CN104706591B - 一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途，属于药物学和制药学领域。本发明克服了传统脂质微球制剂制备工艺复杂、稳定性差的缺点。本发明制备工艺简单，仅需普通物理搅拌过程，无需均质工艺，本发明制备的产品，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，平均粒径0.2μm左右，粒径分布狭小，对PGE1包封率保持95%以上，充分体现脂质微球特性；本发明产品的组成及制备工艺，不含水或水溶液，能够在室温下长久地保持稳定性，没有发生PGE1降解的现象。本发明的产品用于治疗脑血管疾病、重症肝炎、糖尿病并发症或勃起功能障碍等疾病。
Description
技术领域
本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术
前列地尔（Alprostadil）通用名为前列腺素E1（Prostaglandin El，PGE1），具有扩张血管、抑制血小板凝集的作用，能够改善心脑血管微循环障碍，在临床中用于慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡，微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，以及脏器移植术后抗栓治疗等。我国目前有60个前列地尔制剂生产批文，其中58个生产批文为注射剂。在前列地尔注射剂中，作为第三代产品的前列地尔脂质微球（Lipo-PGE1）占据了整个前列地尔制剂95%以上的市场份额，其中北京泰德前列地尔脂质微球（商品名“凯时”）市场份额占60%以上，2012年销售额达13.69亿元。
脂质微球具有良好的被动靶向作用，包封于脂微球中的前列地尔，其血管刺激性大大降低，在机体内又可以靶向聚集于病变血管，克服了前列地尔副作用大、易被肺部灭活等传统制剂的缺陷，同等疗效下，第三代产品中前列地尔给药剂量仅为传统剂的十分之一。
脂质微球（lipid microsphere）是建立在脂肪乳制剂上的一种新型给药体系，以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封，其平均粒径0.2μm左右，药物被包裹在脂质微球内部，可以显著降低药物的刺激性，并提高药物被动靶向作用。
脂质微球在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂质微球制剂含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides，MCT）或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过超声波法或两步乳化法等，获得粒径适中的脂质微粒体系，其中：超声波乳匀法是利用超声波的空穴作用，将油相分散在水相中，但该方法中，超声探头与介质接触，瞬间能量较大，温度较高，可能导致药物的降解，一般该方法不用于大批量工业化生产；两步乳化法指在一定温度下将药物和乳化剂等辅料均匀溶解或分散于水相或油相中，然后在一定温度下将油水两相混合，首先经过高速剪切制备粗乳，然后经高压均质机或微
射流机进行二次乳化，得到终乳，其中高压均质技术和微射流技术是此种方法的关键，该方法适用于大批量生产（赵明明，苏敏，唐星，（2010）沈阳药科大学学报，12：1014-1022；刘志宏，宋洪涛，（2009）解放军药学学报，25：527-530），其中尤以高压均质法最为普及。如专利CN201310021382.1、CN1857272 A、CN102048687 A所公开的脂质微球技术方案，均是通过将初乳均质后，获得含有大量水的脂质微球分散体系。
脂质微球在成就前列地尔低副作用、高效的同时，严重影响了前列地尔的稳定性，这是因为前列地尔脂质微球的制备及其组成中，需要大量的水，而前列地尔在水溶液中的稳定性极差，极易脱去一分子水而形成PGA1，因此，为了增加前列地尔的稳定性，“凯时”等Lipo-PGE1类产品，需严格控制储藏、运输温度，产品一般置于0～4℃或2~8℃的低温条件下，这给运输及储藏带来不便。但即使在这样的条件下，前列地尔也有着明显的降解，如“凯时”质控标准中，规定降解产物PGA1含量不超过60%，这远远超过注射剂产品杂质不超过10%的要求。另一方面，Lipo-PGE1在低温条件下长期放置，制剂会出现分层，对粒径大小及分布、包封率、稳定性等造成影响。
为了增加脂质微球中PGE1稳定性，专利CN200710166436.8、CN201010034248.1分别加入非离子表面活性剂和稳定剂，在一定程度上能够增加PGE1的稳定性，但在40℃放置后，均出现显著的降解，如CN200710166436.8实施例中最好一个产品在40℃放置一周后，PGE1的含量仅保留88.6%。并且，这两个专利中的产品，从制剂形态上看，是乳剂，含有大量的水分，如CN200710166436.8实施例中样品的含水量在61.4%～91.3%之间，这依然难以从根本上解决PGE1的降解问题；从制备工艺看，必须借助均质的手段，才能形成稳定的乳剂。另外，本领域技术人员所了解的，脂肪乳、脂质微球等乳剂，在外观呈现为不透明的乳白色状液体，这类制剂对温度敏感，如果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄明度检测，而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。
为了避免水分带来的PGE1的降解，而又保留脂质微球特性及优势，专利CN200410021253.3，CN201110114324.4，CN201010171208.1，CN201010168597.2，CN201110195802.9公开了前列地尔脂质微球冻干制剂，其制备方法是先按上述常规脂质微球工艺制备出Lipo-PGE1，在这基础上加入干燥工艺，如通过冷冻干燥等手段，将PGE1脂质微球体系中的水分去除，获得PGE1冻干制剂，由此PGE1的稳定性大大增强。
但这样的冻干制剂，加入水中不能直接复溶，这是因为脂质微球体系经冷冻后会破坏脂质微球结构，为了保护脂质微球结构不被冻干过程所破坏，并实现加入水中后能复溶，需要在冷冻干燥前，加入冷冻保护剂、复溶促进剂等物质，如优帝尔（注射用前列地尔脂微球干乳剂）即加入乳糖促进复溶，专利CN200410021253.3，CN201110114324.4，CN201010171208.1，CN201010168597.2，CN201110195802.9技术方案中也必需加入糖类物质或环糊精，以实现冻干乳剂的复溶。经冷冻干燥后的产品，在复溶后，粒径大小、分布，PGE1的包封率都有不同程度的影响。注射制剂对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径的控制要求极严，如国家标准规定平均粒径不得过0.4μm，90%粒径累计值不得大于0.6μm（1μm等于1000纳米）。因此整个工艺中需要严格的参数控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。
本领域技术人员所熟知的，现有脂质微球制剂组成和制备过程，需要大量水的参与，脂质微球体系的形成，必须借助于均质手段。脂质微球含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides，MCT）或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过均质方法获得粒径适中的脂质微球。其中均质工艺是形成脂质微球的必要条件，均质压力和循环次数直接影响着脂质微球粒径大小、分布、制剂稳定性以及药物包封率。这是由于直接将适当组成条件下（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm.378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164）磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。
一种理想的PGE1注射制剂，是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，所用辅料不会带来安全隐患等优点，更为重要的是制剂中PGE1能在常温下运输、储藏，并保持较长时间的稳定性。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种含有PGE1的药物组合物，本发明人惊奇地发现，本发明的药物组合物（油相体系），与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明的产品能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的前列地尔药物组合物，特别是一种注射用前列地尔脂质微球浓缩液。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种前列地尔药物组合物，其包含作为主药的前列地尔，以及油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
根据本发明任一项所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：
（1）所述油选自植物油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述植物油为大豆油；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；
（2）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇和/或1, 3-丙二醇，优选地，为1, 2-丙二醇；
（3）所述低HLB值表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；
（4）所述高HLB值表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80。
本发明还涉及一种前列地尔药物组合物，其包含：
主药：前列地尔，
油：中链脂肪酸甘油酯，
助溶剂：1, 2-丙二醇，
低HLB值表面活性剂：磷脂，和
高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；
可选地，所述油还包含大豆油；
可选地，所述助溶剂还包含PEG400；
可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯和/或司盘80；
可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
根据本发明任一项所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：
（1）所述前列地尔的含量为0.0001－0.5%（w/w），优选为0.0005－0.1%（w/w）；
（2）所述油的含量为45－85（w/w），优选为50－75％（w/w）；
（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w），优选为7－21%（w/w）；
（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为4.5%－15％（w/w）；
（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为8%－20％（w/w）。
根据本发明任一项所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（11）项中的任意一项或者多项：
（1）所述前列地尔的含量为0.0005-0.1%（w/w），优选为0.002-0.015%（w/w）；
（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20％－80%，优选为25％－70%；
（3）所述大豆油的含量为0－50％，优选为0－30％；
（4）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为8－14％；
（5）所述PEG400的含量为0－10％，优选为0－9％；
（6）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为7－13％；
（7）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－5％；
（8）所述司盘80的含为0－5％，优选为0－4％；
（9）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％，优选为0－11％；
（10）所述吐温80的含量为0－10％，优选为0－7％；
（11）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－15％，优选为0－12％。
根据本发明任一项所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（10）项中的任意一项或者多项：
（1）所述油为注射用油；
（2）所述药物组合物不含水或含水量低于1％；
（3）所述药物组合物不含糖类；
（4）所述药物组合物不含糊精；
（5）所述药物组合物其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；
（6）可选地，所述药物组合物还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自油酸、油酸钠、维生素E和维生素A的任意一种或多种；
（7）所述药物组合物为注射用前列地尔脂质微球浓缩液；
（8）所述药物组合物为透明、单相溶液；
（9）所述药物组合物采用0.22μm微孔滤膜方式除菌；
（10）所述药物组合物中不含粒径大于0.22μm的物质。
根据本发明任一项所述的前列地尔药物组合物，其组分和含量如下面1）－3）组中的任意一组所示：
1）
PGE1 2－15毫克
中链脂肪酸甘油酯 65－70克
1, 2-丙二醇 8－10克
大豆卵磷脂 7－12克
聚甘油油酸酯 0－5克
司盘80 0－3克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 6－11克
吐温80 3－7克
油酸 0~0.3克
油酸钠 0~0.3克
维生素E 0~0.3克；
2）
PGE1 2－15毫克
中链脂肪酸甘油酯 25－45克
大豆油 10－30克
1, 2-丙二醇 8－14克
大豆卵磷脂 7－13克
聚甘油油酸酯 2－5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 6－11克
吐温80 3－7克
油酸 0~0.3克
油酸钠 0~0.3克
维生素E 0~0.3克；
3）
PGE1 2－15毫克
中链脂肪酸甘油酯 60－70克
1, 2-丙二醇 8－10克
PEG400 0－9克
大豆卵磷脂 8－13克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油 0－12克
油酸 0~0.3克
油酸钠 0~0.3克
维生素E 0~0.3克。
根据本发明任一项所述的前列地尔药物组合物，其组分和含量如下面的（1）－（6）组中的任意一组所示：
（1）
PGE1 2毫克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 65.7克
1, 2-丙二醇 9.1克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7.6克
聚甘油油酸酯 3克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 8.1克
吐温80 6.1克
油酸 0.1克
维生素E 0.3克；
（2）
PGE1 5毫克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 68克
1, 2-丙二醇 9.7克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 11.6克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 6.8克
吐温80 3.4克
油酸钠 0.2克
维生素E 0.3克；
（3）
PGE1 5毫克
辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349 ） 65克
1, 2-丙二醇 9.9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7.5克
司盘80 1.5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 9.9克
吐温80 6克
维生素E 0.2克；
（4）
PGE1 10毫克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 29.7克
大豆油 29.7克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 9.9克
聚甘油油酸酯 3.5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 10.9克
吐温80 6.9克
油酸钠 0.1克
维生素E 0.3克；
（5）
PGE1 10毫克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 61.2克
1, 2-丙二醇 9.7克
PEG400 8.2克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 10.2克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF） 10克
油酸钠 0.3克
维生素E 0.2克；
（6）
PGE1 15毫克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 68.5克
1, 2-丙二醇 9.7克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 11.7克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor ELP，BASF） 9.7克
油酸 0.3克
维生素E 0.1克。
需要说明的是，上述的1）－3）组或者（1）－（6）组中的单位克和毫克均表示各组分之间的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克和克等，也均在本发明的保护范围之内。
本发明的再一方面涉及一种前列地尔脂质微球注射剂，其由本发明中任一项所述的前列地尔药物组合物加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述前列地尔脂质微球注射剂中的脂质微球的平均粒径为0.05－0.7μm；优选为0.1－0.4μm；更优选地，为0.1－0.25μm；特别优选地，为0.18－0.23μm。
本发明的前列地尔药物组合物遇水稀释后，可自发乳化为符合注射要求的脂质微球。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的前列地尔药物组合物的制备方法，包括下述步骤：
1）在20－45℃，将低HLB值表面活性剂加入油，在2000－20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在4－30℃条件下，将PGE1加入步骤1）产物，在200－800rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂；
3）在20－45℃条件下，将助溶剂、高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂加入步骤2）产物，并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
关于步骤1）、步骤2）和步骤3）中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值表面活性剂和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。
步骤3）中的产品，在不经过干燥处理的情况下，含水量低于1％（按重量百分比计）。
在制备前列地尔药物组合物时，应选择含水量低的辅料，必要情况下需对所用辅料进行干燥脱水处理，以保证辅料中没有游离的水，以及所生产的注射用前列地尔脂质微球浓缩液，在不经过除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）。本发明的前列地尔药物组合物的含水量低于1％（按重量百分比计）；优选地，水的含量低于0.5％；更优选地，水的含量低于0.1％。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的前列地尔药物组合物或者本发明的前列前列地尔脂质微球注射剂在制备治疗和/预防和/或辅助治疗脑血管疾病、重症肝炎、糖尿病并发症或勃起功能障碍的药物，或者在制备扩张血管、改善末稍循环、控制血小板聚集、抑制血栓素A2(TXA2)生成、改善体内微循环、保护血小板细胞延长其寿命、抑制动脉粥样斑块形成或保护缺血性心肌的药物中的用途。
本发明的再一方面涉及治疗和/预防和/或辅助治疗脑血管疾病、重症肝炎、糖尿病并发症或勃起功能障碍的方法，或者一种扩张血管、改善末稍循环、控制血小板聚集、抑制血栓素A2(TXA2)生成、改善体内微循环、保护血小板细胞延长其寿命、抑制动脉粥样斑块形成或保护缺血性心肌的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的前列地尔药物组合物或者本发明的前列地尔脂质微球注射剂的步骤。
本发明涉及的部分术语的解释：
在本发明中，前列地尔、前列腺素E1，及PGE1均指同一种物质。
在本发明中，“均质”特指通过专用的均质设备，如高压均质机，打散或细化液体中的不溶相颗粒，形成稳定均一的溶液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，才能取得均质目的。
脂质微球是指，乳液或脂质微球浓缩液乳化后，形成的一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒分散体系，脂质微球的平均粒径优选在0.2μm左右。
本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物总重量的重量百分比（w/w）。
发明的有益效果
本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成脂质微球体系过程中，无需均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的脂质微球，在优选条件下，乳化后平均粒径在0.2μm左右，粒径分布狭小，对PGE1包封率保持95%以上，充分体现脂质微球特性；本发明产品的组成及制备工艺，不含水或水溶液，在室温下能够保持长久地稳定性，没有发生PGE1降解的现象。
本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工艺，本发明制备的注射用脂质微球浓缩液，可以通过0.22μm微孔滤膜除菌，具有制备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：前列地尔药物组合物样品1的制备
其组成成分如下：
PGE1 2毫克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 65.7克
1, 2-丙二醇 9.1克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7.6克
聚甘油油酸酯 3克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 8.1克
吐温80 6.1克
油酸 0.1克
维生素E 0.3克
该前列地尔药物组合物制备方法如下：
1） 35℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入辛酸癸酸甘油酯中，在20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2） 25℃条件下，将上述重量的PGE1加入步骤1）产物，并在800rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，最终获得前列地尔药物组合物；
3）45℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80、油酸、维生素E加入步骤2）产物中，并在2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
实施例2：前列地尔药物组合物样品2的制备
其组成成分如下：
PGE1 5毫克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 68克
1, 2-丙二醇 9.7克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 11.6克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 6.8克
吐温80 3.4克
油酸钠 0.2克
维生素E 0.3克
该前列地尔药物组合物制备方法如下：
1） 45℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂与中链脂肪酸甘油三酯混合后，在4000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2） 25℃条件下，将上述重量的PGE1加入步骤1）产物，并在200rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，最终获得前列地尔药物组合物；
3）40℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80、油酸钠、维生素E加入步骤2）产物中，并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
实施例3：前列地尔药物组合物样品3的制备
其组成成分如下：
PGE1 5毫克
辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349 ） 65克
1, 2-丙二醇 9.9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7.5克
司盘80 1.5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 9.9克
吐温80 6克
维生素E 0.2克
该前列地尔药物组合物制备方法如下：
1） 20℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂、司盘80加入辛酸癸酸甘油酯中， 在2000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）4℃条件下，将上述重量的PGE1加入步骤1）产物，并在600rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，最终获得前列地尔药物组合物；
3）45℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80、维生素E加入步骤2）产物中，并在600rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
实施例4：前列地尔药物组合物样品4的制备
其组成成分如下：
PGE1 10毫克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 29.7克
大豆油 29.7克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 9.9克
聚甘油油酸酯 3.5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF） 10.9克
吐温80 6.9克
油酸钠 0.1克
维生素E 0.3克
该前列地尔药物组合物制备方法如下：
1） 25℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯与中链脂肪酸甘油三酯和大豆油混合后，在8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2） 25℃条件下，将上述重量的PGE1加入步骤1）产物，并在500rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，最终获得前列地尔药物组合物；
3）30℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80、油酸钠、维生素E加入步骤2）产物中，并在800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
实施例5：前列地尔药物组合物样品5的制备
其组成成分如下：
PGE1 10毫克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 61.2克
1, 2-丙二醇 9.7克
PEG400 8.2克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 10.2克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF） 10克
油酸钠 0.3克
维生素E 0.2克
该前列地尔药物组合物制备方法如下：
1）在25℃，将上述重量的大豆卵磷脂加入中链脂肪酸甘油三酯中，在12000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在30℃条件下，将上述重量的PGE1加入步骤1）产物，在800rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，最终获得前列地尔药物组合物；
3）在20℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、PEG400、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、油酸钠、维生素E加入步骤2）产物，在300rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
实施例6：前列地尔药物组合物样品6的制备
其组成成分如下：
PGE1 15毫克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 68.5克
1, 2-丙二醇 9.7克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 11.7克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor ELP，BASF） 9.7克
油酸 0.3克
维生素E 0.1克
该前列地尔药物组合物制备方法如下：
1）在45℃，将上述重量的大豆卵磷脂和辛酸癸酸甘油酯相混合，在16000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在30℃条件下，将上述重量的PGE1加入步骤1）产物，在800rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，最终获得前列地尔药物组合物；
3）在30℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、油酸和维生素E加入步骤2）产物，并在600rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
实施例7：光密度测定试验
用日立U-2001紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处测定光密度。其中注射用前列地尔脂质微球浓缩液为按照实施例1－6制备步骤所得的样品1－6，选用市售产品“凯时”作为对照，结果如表1所示。
表1：不同样品溶液的光密度值
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 凯时 |
| 光密度 | -0.002 | 0.006 | 0.005 | 0.000 | -0.001 | 0.002 | 2.319 |
光密度表示光的透过性，数值越低，表明样品越澄清均一，由结果可知，本发明产品外观均一、清亮、透明；而“凯时”产品，分光光度计光路不能透过。。
实施例8：稳定性试验（1）
按照实施例1－6制备步骤所得的样品1－6，及对照品置于60±2℃和40℃±2℃两个温度条件下，湿度为75％±5％，避光、密封条件下进行加速试验，并在放置后第1周、第1月、第3月通过高效液相色谱法测定PGE1含量，对照品为市售产品凯时，结果如表2所示。
表2：样品PGE1成分含量的变化
注：“--”表示没有进行检测
由结果可知，相对于凯时，本发明产品稳定性有着极大提高，通过40℃加速试验可推断出，样品1－6室温下保存18月后，降解产物应少于10%。
实施例9：稳定性试验（2）
实施例1－6制备的样品1－6，对照品为市售产品凯时。
实验方法：将不同样品在-20℃和20℃条件下反复冻融6次，观察样品外观，试验结果见表3。
表3：不同样品经冻融后，样品外观变化
| 样品 | 外观变化 |
| 1 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 2 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 3 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 4 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 5 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 6 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 凯时 | 油-水分层，挂壁严重 |
由表3可见，样品1－6均具有极好的稳定性，经过反复冻融，外观仍能保持透明均一相，不挂壁、不分层，具有良好的流动性。
实施例10：包封率测定
本发明实施例1－6制备的样品1－6，采用超滤法测定不同产品对PGE1包封率，样品经4倍体积的生理盐水乳化后，置于超滤管（Nanosep®，MWCO 10K）在15000g×10min条件下离心，测下层滤液中PGE1含量，由此计算不同产品乳化后形成的脂质微球对PGE1的包封率，结果见表4。
表4：不同样品形成的脂质微球对PGE1的包封率（%）
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 包封率 | 96.4 | 97.0 | 95.5 | 96.2 | 95.3 | 95.1 |
由表4可知，样品乳化后形成的脂质微球，对PGE1的包封率均在95%以上。
实施例11：粒径测定
本发明实施例1－6制备的样品1－6，采用Mastersizer 2000粒度分析仪检测粒径，样品加入10倍体积的生理盐水，经轻微振荡自发乳化后测定，数值由该分析仪自带的计算机软件给出，结果见表5。
注：d(0.1)表示粒度累积分布(0到100%)中10%所对应的直径，下同。
由粒径分布结果（表5）可知，实施例1－6制备的样品1－6粒径分布在0.1-0.7μm之间，平均粒径约为0.2μm，乳化后形成典型的脂质微球。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (41)
1.一种前列地尔药物组合物，其包含作为主药的前列地尔，以及油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂；
其中：
所述前列地尔的含量为0.0001－0.5%w/w，
所述油的含量为50－75％w/w，
所述助溶剂的含量为7－21% w/w，
所述低HLB值表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂，并且所述低HLB值表面活性剂的含量为4.5%－15％w/w，
所述高HLB值表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂，并且所述高HLB值表面活性剂的含量为8%－20％w/w；
所述药物组合物为注射用前列地尔脂质微球浓缩液。
2.根据权利要求1所述的前列地尔药物组合物，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：
（1）所述油选自植物油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；
（2）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；
（3）所述低HLB值表面活性剂选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；
（4）所述高HLB值表面活性剂选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种。
3.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（1）项中，所述植物油为大豆油。
4.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（1）项中，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯。
5.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（2）项中，所述助溶剂包含丙二醇。
6.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（2）项中，所述助溶剂包含丙二醇，并且还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种。
7.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（2）项中，所述丙二醇为1, 2-丙二醇和/或1, 3-丙二醇。
8.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（3）项中，所述低HLB值表面活性剂包含磷脂。
9.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（3）项中，所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，并且还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种。
10.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（3）项中，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
11.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（4）项中，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油。
12.根据权利要求2所述的前列地尔药物组合物，其中，第（4）项中，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，并且还包含吐温80。
13.根据权利要求1所述的前列地尔药物组合物，其包含：
主药：前列地尔，
油：中链脂肪酸甘油酯，
助溶剂：1, 2-丙二醇，
低HLB值表面活性剂：磷脂，和
高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油。
14.根据权利要求13所述的前列地尔药物组合物，其中，所述油还包含大豆油。
15.根据权利要求13所述的前列地尔药物组合物，其中，所述助溶剂还包含PEG400。
16.根据权利要求13所述的前列地尔药物组合物，其中，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯和/或司盘80。
17.根据权利要求13所述的前列地尔药物组合物，其中，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
18.根据权利要求3或4所述的前列地尔药物组合物，其特征在于如下的（1）－（11）项中的任意一项或者多项：
（1）所述前列地尔的含量为0.0005-0.1% w/w；
（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为25％－70% w/w；
（3）所述大豆油的含量为0－50％w/w；
（4）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％w/w；
（5）所述PEG400的含量为0－10％w/w；
（6）所述磷脂的含量为5％－15％w/w；
（7）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％w/w；
（8）所述司盘80的含量为0－5％w/w；
（9）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％w/w；
（10）所述吐温80的含量为0－10％w/w；
（11）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－15％w/w。
19.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（1）项中，所述前列地尔的含量为0.002-0.015% w/w。
20.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（3）项中，所述大豆油的含量为0－30％w/w。
21.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（4）项中，所述1, 2-丙二醇的含量为8－14％w/w。
22.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（5）项中，所述PEG400的含量为0－9％w/w。
23.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（6）项中，所述磷脂的含量为7－13％w/w。
24.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（7）项中，所述聚甘油油酸酯的含量为0－5％w/w。
25.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（8）项中，所述司盘80的含量为0－4％w/w。
26.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（9）项中，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－11％w/w。
27.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（10）项中，所述吐温80的含量为0－7％w/w。
28.根据权利要求18所述的前列地尔药物组合物，其中，第（11）项中，所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－12％w/w。
29.根据权利要求1至17中任一项所述的前列地尔药物组合物，其特征在于如下的（1）－（9）项中的任意一项或者多项：
（1）所述油为注射用油；
（2）所述药物组合物不含水或含水量低于1％w/w；
（3）所述药物组合物不含糖类；
（4）所述药物组合物不含糊精；
（5）所述药物组合物其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤；
（6）所述药物组合物还包含抗氧化剂；
（7）所述药物组合物为透明、单相溶液；
（8）所述药物组合物采用0.22μm微孔滤膜方式除菌；
（9）所述药物组合物中不含粒径大于0.22μm的物质。
30.根据权利要求29所述的前列地尔药物组合物，其中，第（5）项中，所述除去或者降低水分的步骤为旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥。
31.根据权利要求29所述的前列地尔药物组合物，其中，第（6）项中，所述抗氧化剂选自油酸、油酸钠、维生素E和维生素A的任意一种或多种。
32.根据权利要求1所述的前列地尔药物组合物，其组分和含量如下面的1）－3）组中的任意一组所示：
1）
2）
3）
33.一种前列地尔脂质微球注射剂，其由权利要求1至32中任一权利要求所述的前列地尔药物组合物加水或水溶液自乳化制得。
34.根据权利要求33所述的前列地尔脂质微球注射剂，其中，所述前列地尔脂质微球注射剂中的脂质微球的平均粒径为0.05－0.7μm。
35.根据权利要求33所述的前列地尔脂质微球注射剂，其中，所述前列地尔脂质微球注射剂中的脂质微球的平均粒径为0.1－0.4μm。
36.根据权利要求33所述的前列地尔脂质微球注射剂，其中，所述前列地尔脂质微球注射剂中的脂质微球的平均粒径为0.1－0.25μm。
37.根据权利要求33所述的前列地尔脂质微球注射剂，其中，所述前列地尔脂质微球注射剂中的脂质微球的平均粒径为0.18－0.23μm。
38.权利要求1至32中任一权利要求所述的前列地尔药物组合物的制备方法，包括下述步骤：
1）在20－45℃，将低HLB值表面活性剂加入油，在2000－20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在4－30℃条件下，将PGE1加入步骤1）产物，在200－800rpm条件下继续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂；
3）在20－45℃条件下，将助溶剂和高HLB值表面活性剂加入步骤2）产物，并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，步骤3）为，在20－45℃条件下，将助溶剂、高HLB值表面活性剂以及抗氧化剂加入步骤2）产物，并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状。
40.权利要求1至32中任一权利要求所述的前列地尔药物组合物或者权利要求33至37中任一权利要求所述的前列地尔脂质微球注射剂在制备治疗和/或预防脑血管疾病、糖尿病并发症或勃起功能障碍的药物，或者在制备扩张血管、改善末稍循环、控制血小板聚集、抑制血栓素A2(TXA2)生成、改善体内微循环、保护血小板细胞延长其寿命、抑制动脉粥样斑块形成或保护缺血性心肌的药物中的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其中，所述治疗为辅助治疗。
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