MXPA00000997A - Formulacion auto-emulsionante para compuestos lipofilicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Una composición farmacéutica novedosa con base en el uso de una fase oleosa particular que comprende un agente farmacéuticamente activo, lipofílico, una mezcla de diglicérido y monoglicérico en una porción desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido:monoglicérid), en donde el diglecérido y el monoglicérido sonésteres deácido graso mono o di-insaturado de glicerol que tiene una longitud de cadena de dieciséis a veintidósátomos de carbono, uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables. La composición estáen una forma de formulación autoemolusinante biodisponibilidad oral para compuestos lipofílicos.

Description

FORMULACIÓN AUTO-EMULSIONANTE PARA COMPUESTOS LIPOFÍLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas en forma de una formulación auto-emulsionante que proporciona alta concentración y alta biodisponibilidad oral para agentes farmacéuticamente activos, lipofílicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Recientemente se ha descubierto que ciertos compuestos de piranona inhiben la proteasa retroviral y, de esta forma, son útiles para tratar a pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) lo cual resulta en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida r(SIDA) . En particular, se ha encontrado que el compuesto de piranona de la fórmula I es especialmente eficaz como un inhibidor de la proteasa retroviral.

Sin embargo, al igual que muchos otros inhibidores de la proteasa del VIH, estos compuestos son característicamente lipofílicos y de esta manera escasamente solubles en agua. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula I tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 1 µg/ml en el amortiguador de pH 6.5 (cercano al pH del intestino), lo cual se considera como una solubilidad en agua extremadamente escasa y se podría esperar que proporcione muy baja biodisponibilidad oral en la forma de ácido libre. Es bien sabido que una sustancia de fármaco activo o porción terapéutica administrada por cualquier vía debe poseer algo de solubilidad en agua para la absorción sistémica y respuesta terapéutica. Los compuestos que son escasamente solubles en agua con frecuencia exhiben una absorción ya sea incompleta o errática y de esta forma producen una respuesta mínima a la dosis deseada.

Se han hecho intentos para identificar sales de los compuestos de piranona en formas sólidas que podrían mejorar la solubilidad en agua. Un defecto dominante que sin embargo ha permanecido es que las formulaciones en la forma de sal son propensas a la precipitación del ácido libre precursor en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, no son capaces de proporcionar una dosis a la concentración alta deseada para permitir un uso conveniente e incluso cumplir con los criterios requeridos en los términos de biodisponibilidad. Al reconocer el problema, la presente invención se dirige hacia composiciones farmacéuticas en una forma de formulaciones auto-emulsionantes que proporcionen alta concentración y alta biodisponibilidad oral para los compuestos de piranona. En particular, se ha descubierto que las composiciones de la presente invención permiten la preparación de formulaciones auto-emulsionantes que contienen un inhibidor de piranona de la proteasa retroviral en una concentración extremadamente alta de hasta 400 mg/g para permitir una administración oral conveniente mientras que al mismo tiempo lograr una biodisponibilidad mejorada, lo cual es al menos dos veces mayor que la suspensión acuosa del ácido libre . También se ha descubierto que las composiciones de la presente invención son aplicables a los compuestos lipofílicos según se define en esta invención .

DESCRIPCIÓN DE LA INFORMACIÓN La Publicación Internacional No. WO 95/30670 describe compuestos de piranona útiles para tratar infecciones retrovirales. La Publicación Internacional No. WO 96/39142 describe composiciones que aumentan la biodisponibilidad de los inhibidores de la proteasa. La Solicitud de Patente del Reino Unido, GB 2,222,770A describe composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclosporina en forma de microemuls ion y microemuls ion pre-concent rada . La Solicitud de Patente del Reino Unido, GB 2,228, 198A describe composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclosporina como ingrediente activo, triglicérido de ácido graso, un éster parcial de glicerol y ácido graso o éster parcial o completo de propilenglicol o sorbitol y un tensoactivo que tiene un HLB de al menos 10.

La Patente del Reino Unido, GB 2,257,359B describe composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral que comprenden una ciclosporina, 1 , 2-propilenglicol , un mono-, di-, y tri-glicérido mezclado y un tensoactivo hidrófilo. La Patente de los Estados Unidos No. 4,230,702 describe una composición farmacéutica fácilmente absorbible enteralmente de agentes farmacológicamente activos, los cuales por sí mismos son poco absorbibles enteralmente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéuticamente activo, lipofílico que posee biodisponibilidad oral. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga una alta carga de fármaco de un agente farmacéuticamente activo, lipofílico, para la administración conveniente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que presenten estabilidad física y química adecuada en una formulación auto-emulsionante.

Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición líquida para cápsulas elásticas blandas. Los objetos de la presente invención se han llevado a cabo ya que la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en una formulación auto-emulsionante que permite una carga alta de compuestos lipofílicos (de hasta aproximadamente 400 mg/g) mientras que al mismo tiempo logran buena biodisponibilidad oral. La presente invención específicamente proporciona una composición farmacéutica con base en el uso de una fase oleosa particular que comprende: (a) un agente farmacéuticamente activo, lipof í lico , (b) una mezcla de triglicérido y monoglicér ido en una proporción desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido : monoglicérido ) en donde el diglicérido y monoglicérido son esteres de ácido graso mono- o di-insaturado de glicerol que tienen longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables , (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, existen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de piranona como un agente farmacéuticamente activo en un vehículo de formulación auto-emulsionante. Para' los fines de la presente invención, el término "compuestos de piranona" se refiere a compuestos de la fórmula II.

II en donde Ri es H-; R2 es alquilo de C3-C5, fenil-(CH2)2-, het-S02NH- (CH2) 2-, ciclopropi 1- ( CH2 ) 2- , F-fenil- (CH2) 2-, het-S02NH-f enil- o F3C- (CH2)2-; o Ri y R2 tomados juntos son un doble enlace; R3 es R - (CH2)n-CH(R5) -, H3C- [O (CH2) 2] 2-CH2-, alquilo de C3-C5, fenil-(CH2)2-, het-S02NH- (CH2)2-, (HOCH2) 3C-NH-C (O) -NH- (CH2)3-, (H02C) (H2N) CH- (CH2) 2-C (O) -NH (CH2) 3-, piperazin-l-il-C(0) -NH- (CH2)3, H03S (CH2)2-N(CH3) -C(0) - (CH2) 6-C(0) -NH- (CH2)3-, ciclopropil- (CH2) 2-, F-fenil- ( CH2 ) 2- , het-S02NH-fenilo o F3C-(CH2)2-; n es 0, 1 ó 2; R4 es fenilo, het, ciclopropilo, H3C- [O ( CH2 ) 2 ] 2- , het-S02NH-, Br-, N3-, o HO3S (CH2) 2-N (CH3) -C (O) - (CH2) 6-C (O) NH-; R5 es -CH2-CH3 o -CH2-ciclopropilo; R6 es ciclopropilo, CH3-CH2- o t-butilo; R7 es -NR8S02-het, -NR8S02-feni lo , opcionalmente sustituido con R9, -CH2-S02-fenilo , opcionalmente sustituido con R9 o -CH2-S02-het ; Rs es -H o -CH3; R9 es -CN, -F, -OH o N02; en donde het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno u otro heterociclo, sustituido opcionalmente con -CH3, -CN, -OH, -C(0)OC2H5, -CF3, -NH2 o -C(0)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El compuesto preferido de la fórmula II es un compuesto de la fórmula I . El término "compuestos de piranona" también se refiere a compuestos de la fórmula III y la fórmula IV.

III IV en donde Rio es H-, CH30- o CH30- [ ( CH2 ) 20] 3- ; Rn es ciclopropilo o -CH2-CH (CH3 ) 2 ; Ri2 es -NR?4S02-feni lo , opcionalmente sustituido con R15, -NR?4S02-he t , -CH2-S0 -fenilo, opcionalmente sustituido con R15 o -CH2-S02-het; Ri3 es -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-ciclopropilo o -CH2-fenilo; Ri4 es -H o -CH3; R15 es -CN, -F, -CH3, -COOH u -OH; het es un anillo saturado o insaturado de 5 , 6 ó 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno u otro heterociclo; sustituido opcionalmente con uno o dos -CH , -CN, -C(0)OC2H5, u -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smos . Estos compuestos inhiben la proteasa retroviral y de esta manera inhiben la replicación del virus. Son útiles para el tratamiento de los pacientes infectados con retrovirus humano, tal como por ejemplo, el virus de inmunodeficiencia humana (cepas de HIV-1 o HIV-2) o virus de leucemia de células T humanas (HTLV-I o HTLV-II) lo cual resulta en el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. Los compuestos de las fórmulas I, II, III y IV se describen y se reivindican en la Solicitud Internacional No. PCT/US95/05219, incorporada en la presente como referencia, y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación Internacional No. WO 95/30670. En particular, el compuesto de piranona de la fórmula I se ha encontrado que es especialmente eficaz como un inhibidor de la proteasa retroviral. El término "compuestos lipofílicos" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a compuestos con un LOG P = 2 , (el valor LOG P según se mide por su comportamiento de distribución en un sistema de dos fases tal como por ejemplo, el coeficiente de partición entre las fases de octanol y agua; éste se determina ya sea en forma experimental o se calcula mediante un software disponible comercialmente), una solubilidad en agua intrínseca baja (= 0.1 mg/ml) en el intervalo de pH de 1 a 8, y tiene una solubilidad en el vehículo de formulación auto-emulsionante de la presente invención mayor de 1 mg/ml . Ejemplos típicos de compuestos lipofílicos que son adecuados y que se utilizan en la presente invención incluyen de manera enunciativa, compuestos de piranona de las fórmulas I, II, III o IV; Ciclosporinas , tales como por ejemplo, las ciclosporinas de la A hasta la Z que se encuentran en la naturaleza, así como diversos derivados de ciclosporina no naturales o ciclosporinas sintéticas; esteroides lipofílicos tales como Acetato de Medroxiprogesterona, Progesterona o Testosterona, Tiazol idindionas tales como Troglitazona o Pioglitazona; sui fonilureas tales como Glibúrido; azoies tales como Ketoconazol o Itraconazol; camptotecinas tales como Camptothecin SN-38 o clorhidrato de Irinotecan (también con el nombre CPT-11); taxanos tales como Paclitaxel, Docetaxel o PNU-1; prostaglandinas tales como PGE2a, GEj o PGE2; mesilato de Delavirdina, Vitamina E (a-tocoferol ) , Mesilato de Tirilazad, Griseofulvina , Fenitoína, Ibuprofeno, Flurbiprofeno, PNU-2, PNU-3, o PNU-4. El término "SN-38" se refiere a un compuesto químico con el nombre ( 4 S ) -4 , 1 l-dietil-4 , 9-dihidroxi - 1H-pirano[3',4':6,7] indol i z ino [l,2-b]quinolina-3,14 (4H, 12H) -di ona .

El término "PNU-1" se refiere a un compuesto químico con el nombre [ 2aR- [ 2aa, 4 aß, 6ß, 7ß , 9 (aR* , ßS * ) , lla,12a,12aa,12ba]]- 6,12b-bis(acetiloxi)-12- (benzoiloxi)-2a,4a,5,6,7,10,ll,12, 12a,12b-decahidro-ll-hidroxi- 4a, 8, 13, 13-tetrametil-5-oxo-7, 11-metano-lH-ciclodeca[3,4]benz[l,2-b]oxet-9-il ß- [ [ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] amino] -a-hidroxi bencenpropanoato, o ( ÍS , 2S , 3R, 4S , 7R, 1 OR, 12R) -4 , 12-bis (acetiloxi) -15- [ ( (2R, 3S) -3- { [ (ter-butilamino) carbonil] -amino ) -2-hidroxi-3-fenilpropanoil) oxi] -1-hidroxi-10,14,17,17 -tetrameti 1-1 l-oxo-6-oxatetraciclo- [11.3.1.03'10.04'7]heptadeca-8, 14-dien-2-il benzoato. El término "PNU-2" se refiere a un compuesto químico con el nombre 1- [ ( 2 , 4 -di- 1 -pir rol idinil- 9H-pirimido [ 4 , 5-b] indol-9-il ) acetil ] pirrolidina , o 2- [2, 4-di (1-pirrolidinil) -9H-pirimido [ ,5-b] indol-9-il] -1- (1-pirrolidinil) -1-etanona. El término "PNU-3" se refiere a un compuesto químico con el nombre ( S )- 1 -[ 2 -[ 4 [ 4 -( aminocarbonil ) -fenil] - 1 -pipera zinil ] etil] - 3 , 4 -dihidro-N-met il- 1H-2 -benzopiran- 6-carboxamida , o lH-2-Benzopiran- 6-carboxamida, 1- [2- [4- [4- (aminocarbonil) fenil] -1-piperazinil ] etil] -3 , - dihidro-N-met il- , (S)- o (1S)-1- (2{4- [4- (aminocarbonil) fenil] -l-piperazinil}etil) -N-metil-3, 4 -dihidro- lH-i socromeno- 6-carboxamida .

El término "PNU-4" se refiere a un compuesto químico con el nombre ( - ) - 6-Cloro-2- [ ( 1-furo [ 2 , 3-c ] piridin-5-ilet il ) t iol-4 -pirimidinamina , o 6-cloro-2-{ [ ( ÍS) -1- furo [2, 3-c]piridin-5-iletil] sulfonil} -4-pirimidinilamina . Todos estos agentes farmacéuticamente activos se conocen en la técnica y se pueden obtener o preparar fácilmente de conformidad con métodos conocidos . Por ejemplo, las ciclosporinas que se encuentran en la naturaleza se pueden obtener de conformidad con el procedimiento descrito en Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 6_0, 1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 No. 162, 1655-1667 (1982); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); y von Wartburg et al., Progress in Allergy, No. 38, 28-45 (1986) ] . Los derivados de ciclosporina no natural o ciclosporinas sintéticas se pueden preparar de conformidad con el procedimiento descrito en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,108,985, 4,210,581 y 4,220,641; Publicaciones de Patentes Europeas Nos. 0 034 567 y 0 056 782; Publicación de Patente Internacional No. WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15_, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24_. 77 (1985); y Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50. 123 (1986) . La Progesterona y la Testosterona son bien conocidas y se han analizado en muchas publicaciones. La Camptotecina se puede obtener de la madera del tronco del Árbol chino siguiendo el procedimiento descrito en M. E. Wall et al., J. Am . Chem. Soc., vol. 88, p. 3888 (1966) . La Camptotecina también se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en E. J. Corey, et al., ibid. 40. p. 2140 (1975); Stork, Schultz, J. Am . Chem. Soc., vol. 93, p. 4074 (1971); J. C. Bradley, G. Buchi, J. Org. Chem., vol. 41, p. 699 (1976); T. Kametani et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, p. 1563 (1981) . La Troglitazona se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 4,572,912. La Pioglitazona se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en La Patente de los Estados Unidos 4,687,777. El Ketoconazol se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en las Patentes de los Estados Unidos 4,144,346 y 4,223,036.

El Glibúrido se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 3,454,635. La Griseofulvina se puede preparar de conformidad con los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos 3,069,328, la Patente de los Estados Unidos 3,069,329 y Grove et al., Chem. & Ind. (Londres), p. 219 (1951); y J. Chem. Soc. , p. 3977 (1952) . El Itraconazol se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 4,267,179. El Paclitaxel se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en R. A. Holton et al., J. Am . Chem. Soc., vol. 110, p. 6558 (1988); K. C. Nicolaou et al., Nature, vol. 367, p. 630 (1994); D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26, titulado "New Trends in Natural Products Chemistry 1986", At t aur-Rahman , P. W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986), pp . 219-235. El Acetato de Medroxiproges terona se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 3,359,287.

El Mesilato de Tirilazad se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 5,175,281. La Delavirdina se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Internacional del PCT 91/09,849. El PNU-1 se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en R. A. Johson et.al., J . Med . Ch em . vol. 40, pp 2810-2812 (1997) . La PNU-2 se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional No. WO 93/20078. La PNU-3 se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional No. WO 97/02259. La PNU-4 se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional No. WO 96/135678. El Ibuprofeno se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en las Patentes de los Estados Unidos 3,228,831 y 3,385,886. El Flurbiprofeno se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 3,755,427.

La Fenitoína se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 2,409,754. El Clorhidrato de Irinotecan (CPT-11) se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 4, 604, 463. La PGEi se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en E.J.Corey, et al., J. Am . Chem . Soc . . 90, 3245-3247 (1968) . La PGE2 se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 3,598,858. La PGF2a se puede preparar de conformidad con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 3,657,327. El término "formulación auto-emulsionante", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una composición concentrada capaz de generar emulsiones o microemulsiones al mezclarse con suficiente medio acuoso. Las emulsiones o microemulsiones generadas a partir de la presente invención son soluciones convencionales que comprenden una fase hidrófila y una fase lipofílica. Las microemulsiones también se caracterizan por su estabilidad termodinámica, transparencia óptica y tamaño de partícula promedio pequeño, en general menor de aproximadamente 0.15 mieras . El término "vehículo para la formulación auto-emulsionante" se refiere a una composición que comprende una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso ( diglicérido : monoglicérido ) en donde el diglicérido y el monoglicérido son esteres de ácido graso mono- o di-insa turado de glicerol que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el vehículo de formulación auto-emulsionante puede comprender además una amina básica . El diglicérido de la presente invención se refiere a un éster de ácido graso de glicerol que tiene fórmula estructural HOCH2-CH (02CR) -CH2 (02CR) o (RC02)CH2-CH (OH) -CH2 (02CR) , en donde R es un grupo alquilo mono-insaturado o di-insaturado que tiene de quince a veintiún átomos de carbono. El diglicérido preferido es dioleína (R es un grupo alquilo mono-insaturado con diecisiete átomos de carbono), dilinoleato (R es un grupo alquilo di-insaturado con diecisiete átomos de carbono), o una mezcla de dioleína y dilinoleato. El diglicérido más preferido es la dioleína . El monoglicérido de la presente invención se refiere a un éster de ácido graso de glicerol que tiene la fórmula estructural HOCH2-CH ( OH ) -CH2 ( 02CR) o HOCH2-CH (02CR) -CH2OH, en donde R es un grupo alquilo mono-insaturado o di-insaturado que tiene de quince a veintiún átomos de carbono. El monoglicérido preferido es monooleína (R es un grupo alquilo monoinsaturado con diecisiete átomos de carbono) , monolinoleato (R es un grupo alquilo di-insaturado con diecisiete átomos de carbono) , o una mezcla de monooleína y monolinoleato. El monoglicérido más preferido es la monooleína. La mezcla de diglicérido y monoglicérido se puede preparar al mezclar diglicérido y monoglicérido individuales en una proporción relativa adecuada, mediante hidrólisis parcial del triglicérido, o mediante la reacción de transes terificación de triglicéridos, diglicéridos con glicerol. 4 Todos los glicéridos de la presente invención son conocidos y se pueden preparar mediante métodos convencionales . La cantidad del ingrediente activo en la composición puede variar o se puede ajustar ampliamente dependiendo de la vía de administración destinada, la potencia del ingrediente activo particular que se va utilizar, la gravedad de la enfermedad y la concentración requerida. Sin embargo, si se desea, un agente farmacéuticamente activo, lipofílico, puede estar presente en el vehículo de formulación auto-emulsionante de la presente invención en una cantidad de hasta aproximadamente 400 mg/g con excelente capacidad de dispersión y alta biodisponibilidad oral i n vi vo alcanzando normalmente del 70 al 84% en ratas. Las composiciones de la presente invención con alta biodisponibilidad oral (84% en ratas) muestran una solución casi transparente o translúcida al diluirse con agua, lo cual indica que se ha formado una microemulsión . Las composiciones de la presente invención con biodisponibilidad moderadamente alta (60-70% en ratas) muestran usualmente una emulsión blanca fina, visible, sin precipitación del fármaco al diluirse con agua, lo cual indica que se ha formado una emul sión . En un aspecto, la presente invención específicamente proporciona una composición farmacéutica con base en el uso de la fase oleosa particular que comprende: (a) un compuesto de piranona de las fórmulas I, II, III o IV como un agente farmacéuticamente activo , (b) una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una proporción desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso ( diglicérido : monoglicérido ) en donde el diglicérido y el monoglicérido son esteres de ácido graso mono- o di-insaturado de glicerol que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables , (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables . En otro aspecto, la presente invención proporciona u'na composición farmacéutica con base en el uso de una fase oleosa particular que comprende: (a) un agente farmacéuticamente activo, lipofílico, seleccionado del grupo que consiste de Ciclosporinas, Acetato de Medroxiproges t erona , Progesterona, Testosterona, Trogl i t azona , Pioglitazona, Glibúrido, Ketoconazol, Itraconasol, Camptotecina, SN-38, Clorhidrato de Irinot ecan , Paclitaxel, Docetaxel, PNU-1, PGE2a, PGEi, PGE2, Mesilato de Delavirdina, Vitamina E, Mesilato de Tirilazad, Griseofulvina , Fenitoína, Ibuprofeno, Flurbiprofeno, PNU-2, PNU-3 y PNU-4, (b) una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una proporción de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso ( diglicérido : monoglicérido ) en donde el diglicérido y el monoglicérido son esteres de ácido graso mono- o di-insaturado de glicerol que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables . Además, las composiciones pueden comprender adicionalmente una amina básica farmacéuticamente aceptable . El término "farmacéuticamente aceptable", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a aquellas propiedades que son biológicamente compatibles con los sujetos tratados desde un punto de vista farmacológico y toxicológico . Los disolventes de la presente invención se refieren a propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol (tal como por ejemplo, PEG300, 400, 600, etc.), glicerol, etanol, triacetina, isosórbido de dimetilo, glicofurol, carbonato de propileno, agua, dimetil acetamida o una mezcla de los mismos. El disolvente preferido es propilenglicol o una mezcla que comprende propilenglicol y 95% (v/v) de etanol (en lo sucesivo etanol) . En la mezcla de propilenglicol y etanol, el propilenglicol está en una cantidad desde aproximadamente 50% a aproximadamente 95%. Los tensoactivos de la presente invención se refieren a tensoactivos no-iónicos entre los que se incluyen aceite de ricino hidrogenado de Polyoxyl 40 vendido con el nombre comercial, entre otros, Cremophor RH40; aceite de ricino de Polyoxyl 35 vendido con el nombre comercial entre otros, Cremophor EL o Cremophor EL-P; Polisorbatos; Solutol HS-15; Tagat TO; Peglicol 6-oleato; estearatos de Polioxietileno; Glicéridos Poliglicolizados Saturados; o Poloxámeros; todos están disponibles comercialmente. El tensoactivo preferido es Cremophor RH40 o Cremophor EL. Los Glicéridos Poliglicolizados Saturados utilizados en la presente incluyen Gelucire 44/14 o Gelucire 50/13. Los estearatos de Polioxietileno utilizados en la presente incluyen estearato de Poloxyl 6, estearato de Poloxyl 8, estearato de Poloxyl 12 y estearato de Poloxyl 20. Los Poloxámeros utilizados en la presente incluyen Poloxamer 124 y Poloxamer 188. Los Polisorbatos utilizados en la presente incluyen Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60 y Polysorbate 80. El término "amina básica", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a alquilaminas inferiores, tales como por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, tris (hidroximetil ) aminometano o etilendiamina; amonios cuaternarios, tales como por ejemplo, colina; aminoácidos básicos, tales como por ejemplo, arginina, lisina o guanidina. La alquilamina inferior preferida es dimetilaminoetanol o tris ( hidroximetil ) aminometano .

Una composición típica de la presente invención comprende: (a) un agente farmacéuticamente activo, lipofílico, en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso de la composición total , (b) una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una proporción desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido : monoglicérido ) en donde el diglicérido y el monoglicérido son esteres de ácido graso mono- o di-insaturado de glicerol que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la composición total, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la composición total , y (d) un . tensoactivo farmacéuticamente aceptable en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición total. Opcionalmente, la composición anterior puede comprender además una amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a 10% en peso de la composición total. Los compuestos lipofílicos preferidos son compuestos de piranona de las fórmulas I, II, III, IV o ciclosporina A. Una composición preferida de la invención comprende : (a) un agente farmacéuticamente activo, lipofílico, en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición total , (b) una mezcla de dioleína y monooleína en una proporción de aproximadamente 9:1 en peso ( dioleína : monooleína ) en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso de la composición total, (c) un disolvente que comprende propilenglicol o una mezcla de propilenglicol y etanol en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, y (d) un tensoactivo que comprende Cremophor RH40 o Cremophor EL en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total.

Otra composición preferida de la invención comprende : (a) un agente farmacéuticamente activo, lipofílico, en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición total , (b) una mezcla de dioleína y monooleína en una proporción de aproximadamente de 8:2 en peso ( dioleína : monooleína ) en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso de la composición total, (c) un disolvente que comprende propilenglicol o una mezcla de propilenglicol y etanol en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, y (d) un tensoactivo que comprende Cremophor RH40 o Cremophor EL en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total. Opcionalmente, las composiciones preferidas comprenden además una amina básica en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 7% en peso de la composición total.

En las composiciones preferidas de la presente invención, una composición aún más preferida comprende un compuesto de piranona de la fórmula I en una cantidad desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de la composición total. En las composiciones preferidas de la presente invención, una composición aún más preferida comprende ciclosporina A en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso de la composición total. En las composiciones preferidas de la presente invención, la mezcla de propilenglicol y etanol está en una proporción de aproximadamente 1:1. En las composiciones preferidas de la presente invención, una composición aún más preferida comprende un dimetilaminoetanol, tris (hidroximetil ) aminometano en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a 7% en peso de la composición total . En las composiciones preferidas de la presente invención, una composición aún más preferida comprende una mezcla de dioleína y monooleína en una proporción de a aproximadamente 8:2.

En particular, la composición más preferida de la presente invención comprende el compuesto de piranona de la fórmula I. La composición de la presente invención puede tener la forma de líquido para cápsulas elásticas blandas o cápsulas de gelatina dura para la aplicación oral. La composición también puede tener la forma de una solución líquida para la aplicación oral, parenteral, rectal o tópica. La forma de dosis preferida es en forma de líquido para cápsulas elásticas blandas. Si se desea, las composiciones de la presente invención pueden comprender además aditivos farmacéuticos convencionales, tales como por ejemplo, co-t ensoact ivos (por ejemplo lauril sulfato de sodio), agentes colorantes, agentes saborizantes, fragancias, agentes conservadores, estabilizantes, agentes anti-oxidantes y/o espesantes. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de una manera convencional, por ejemplo, al disolver un agente activo en el disolvente, luego agregar la fase oleosa, el tensoactivo y opcionalmente la amina básica. La solución resultante se formula entonces en la forma de dosis deseada, tal como por ejemplo, cápsulas elásticas blandas o cápsulas de gelatina dura mediante la tecnología de fabricación conocida. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan como ilustración y no como limitación del alcance de la invención. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior y la información proporcionada en los siguientes ejemplos, practicar la presente invención hasta su máxima expresión.

A. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA PREPARAR LAS COMPOSICIONES DE LA PRESENTE INVENCIÓN El fármaco se coloca en un recipiente. Se agrega un disolvente que comprende propilenglicol o una mezcla de disolventes seleccionados de etanol (95%) y propilenglicol (1:1 en peso) y la tapa se cierra. El recipiente se coloca en un baño con agua a aproximadamente 60°C y se agita suavemente hasta que todo el material farmacéutico se disuelve. Después de que el recipiente se enfría a temperatura ambiente, se agregan dentro del recipiente cantidades adecuadas de una mezcla de diglicérido (tal como por ejemplo, dioleína) y monoglicérido (tal como por ejemplo, monooleína), un tensoactivo (tal como por ejemplo, Cremophor RH40 o Cremophor EL) y opcionalmente una amina básica (tal como por ejemplo, etanolamina o dietanolamina) . El recipiente se sella y se coloca en un baño con agua a aproximadamente 60°C y se agita suavemente hasta que se forma una solución clara. El recipiente usualmente se deja a condiciones ambiente para uso futuro.

EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 EJEMPLO 5 EJEMPLO 6 EJEMPLO 7 EJEMPLO 8 EJEMPLO 9 EJEMPLO 10 EJEMPLO 11 EJEMPLO 12 EJEMPLO 13 EJEMPLO 14 EJEMPLO 15 EJEMPLO 16 EJEMPLO 17 EJEMPLO 18 EJEMPLO 19 EJEMPLO 23 EJEMPLO 27 EJEMPLO 28 EJEMPLO 29 EJEMPLO 30 EJEMPLO 31 EJEMPLO 32 EJEMPLO 33 EJEMPLO 34 EJEMPLO 35 EJEMPLO 36 EJEMPLO 37 EJEMPLO 39 EJEMPLO 40 EJEMPLO 41 EJEMPLO 42 EJEMPLO 43 EJEMPLO 44 EJEMPLO 45 EJEMPLO 46 EJEMPLO 47 EJEMPLO 48 EJEMPLO 49 EJEMPLO 50 EJEMPLO 52 EJEMPLO 53 B. PRUEBA DE BIODISPONIBILIDAD ORAL (i) Se seleccionaron ratas macho Sprague- Dawley para el estudio de biodisponibilidad oral i n vi vo . Cada rata se preparó mediante la implantación quirúrgica de una cánula a permanencia en la vena cava superior. Cada rata, con un peso que varía de 300 a 400 g, se mantuvo en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Cada formulación se administró oralmente a un grupo de ratas (n=3) a una dosis de 20 mg/kg. Las formulaciones con alta concentración del compuesto de la fórmula I (normalmente 200-300 mg/g) se diluyeron 100 veces con agua y se inyectaron directamente en el estómago de las ratas utilizando sonda oral. Se obtuvieron muestras sanguíneas en serie de 0.25 ml a partir de la cánula permanente a 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas después de la dosificación. Estas muestras sanguíneas se analizaron utilizando un ensayo HPLC específico para los compuestos de prueba. Las concentraciones del fármaco en la sangre de las ratas de prueba se graficaron contra el tiempo después de que el fármaco se administró a través de una vía intravenosa (i.v.) u oral y las AUCs (por sus siglas en inglés Área Under the Plasma Concent rat ion-Time Curve [Área Bajo la Curva de Concentración Plasmát ica-Tiempo ] ) se integran utilizando la regla trapezoidal para calcular la biodisponibilidad absoluta como se muestra en la Tabla I.

Bi odi spon ibi l i da d abs ol u ta (F) = (AUC ) oral / DOS i S oral (AUC) iv / Dosis iv (ii) También se seleccionaron perros machos Beagle para el estudio de biodisponibilidad oral i n vi vo . Cada perro, en el peso que varía de 13.5 a 17.5 kg, se mantuvo en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Cada formulación se administró oralmente a un grupo de perros (n= 4) a una dosis de 20 mg/kg. La formulación de alta concentración del compuesto de la fórmula I (300 mg/g) se encapsuló en cápsulas de gelatina y se administró. Se obtuvieron muestras sanguíneas en serie de 2 ml de la vena yugular a 20, 40 minutos y 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Estas muestras sanguíneas se analizaron utilizando un ensayo HPLC específico del compuesto de la fórmula I. Las concentraciones sanguíneas del compuesto de la fórmula I se graficaron contra el tiempo y se obtuvieron AUCs para calcular la biodisponibilidad absoluta. Los resultados se muestran en la Tabla 2. (iii) A diez voluntarios saludables se les administraron ocho dosis de 150 mg (1200 mg dosis individual) de sal disódica del compuesto de la fórmula I encapsulado en cápsulas de gelatina dura como referencia. Semanas después, al mismo grupo se les administró oralmente cuatro dosis de 300 mg (1200 mg de dosis individual) del compuesto de la fórmula I en una formulación como se muestra en el Ejemplo 15. Se obtuvieron muestras sanguíneas en serie de los dos grupos de voluntarios a 30 minutos y 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Estas muestras sanguíneas se analizaron utilizando un ensayo de HPLC específico para el compuesto de la fórmula I. Las concentraciones sanguíneas del compuesto de la fórmula I se graficaron contra el tiempo y se obtuvieron AUCs para calcular la biodisponibilidad absoluta. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Biodispon±b±l±dad rela tiva = AUC prueba / AUC ref x 100! La presente invención logra los resultados deseados según se demuestra por las biodisponibi lidades orales absolutas, aumentadas, en las Tablas 1, 2 y 3. Además, la biodisponibilidad oral absoluta de ciclosporina A en la formulación del Ejemplo 21 es de 23% determinado en ratas (N=8) .

TABLA 1 Biodisponibilidad Oral Media Absoluta en Ratas TABLA 2 Biodisponibilidad Oral Media Absoluta en Perros TABLA 3 Biodisponibilidad Relativa en Humanos (1200 mg de Dosis Individual)

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica caracterizada porque que comprende: (a) un agente farmacéuticamente activo, 1 ipofi 1 ico , (b) una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una proporción desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso ( diglicérido : monoglicérido ) en donde el diglicérido y el monoglicérido son esteres de ácido graso mono- o di-insaturado de glicerol que tienen longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables .
2. 2. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo, lipofílico, se selecciona del grupo que consiste de Ciclosporinas, Acetato de Medroxiprogesterona , Progesterona, Testosterona, Trogli t a zona , Pioglitazona, Glibúrido, Ketoconazol, Itraconazol, Camptotecina, SN-38, Clorhidrato de Irinotecan, Paclitaxel, Docetaxel, PNU-1, PGE a, PGEi, PGE2, Mesilato de Delavirdina, Vitamina E, Mesi lato de Tirilazad, Gr iseofulvina , Fenitoína, Ibuprofeno , Flurbiprofeno, PNU-2, PNU-3 y PNU-4.
3. 3. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo, lipofílico es Ciclosporina A o clorhidrato de Irinotecan.
4. 4. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo, lipofílico está en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso de la composición total.
5. 5. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo, lipofílico, está en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición total.
6. 6. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el diglicérido es dioleína, dilinoleato o una mezcla de los mismos.
7. 7. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el diglicérido es dioleína.
8. 8. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el, monoglicérido es monooleína, monolinoleato o una mezcla de los mismos.
9. 9. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el monoglicérido es monooleína.
10. 10. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de diglicérido y monoglicérido está en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la composición total.
11. 11. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de diglicérido y monoglicérido está en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso de la composición total.
12. 12. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de diglicérido y monoglicérido está en una proporción de aproximadamente 8:2 en peso ( diglicérido : monoglicérido) .
13. 13. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla de diglicérido y monoglicérido está en una proporción de aproximadamente 9:1 en peso ( digl icérido : monoglicérido ) .
14. 14. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable es propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol-, glicerol, etanol, triacetina, isosórbido de dimetilo, glicofurol, carbonato de propileno, agua, dimetil acetamida o una mezcla de los mismos.
15. 15. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable es propilenglicol .
16. 16. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable es una mezcla que comprende propilenglicol y 95% (v/v) de etanol en una proporción de aproximadamente 1:1.
17. 17. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable está en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la composición total.
18. 18. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable está en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total.
19. 19. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensoactivo farmacéuticamente aceptable es aceite de ricino hidrogenado de Polyoxyl 40, aceite de ricino de Polyoxyl 35, Solutol HS-15, Taqat TO, Peglicol 6-oleato, estearatos de Polioxietileno, Poloxámeros, Polisorbatos o Glicéridos Poliglicolizados Saturados.
20. 20. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensoactivo farmacéuticamente aceptable es aceite de ricino hidrogenado de Polyoxyl 40 o aceite de ricino de Polyoxyl 35.
21. 21. El aceite de ricino hidrogenado de Polyoxyl 40, de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es Cremophor RH40.
22. 22. El aceite de ricino hidrogenado de Polyoxyl 35 de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es Cremophor EL, o Cremophor EL-P.
23. 23. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensoactivo está en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición total.
24. 24. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tensoactivo está en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total.
25. 25. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición además comprende una amina bás ica .
26. 26. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la amina básica es alquilamina inferior, aminoácido básico o colina.
27. 27. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la alquilamina inferior es etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, dimetilaminoetanol o tris ( hidroximetil ) aminometano .
28. 28. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el aminoácido básico es arginina, lisina o guanidina.
29. 29. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la amina básica está en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total.
30. 30. Un vehículo para la formulación auto-emulsionante para agentes farmacéuticamente activos, lipofílicos, que comprende una mezcla de diglicérido y monoglicérido en una proporción desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 6:4 en peso ( diglicérido : monoglicérido v/v), caracterizada porque el diglicérido y monoglicérido son esteres de ácido graso mono- o di-insaturado de glicerol que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono, uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables.
31. 31. El vehículo para la formulación auto-emulsionante, de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque comprende una amina básica de la reivindicación 25.