MXPA00000995A - Composicion farmaceutica para compuestos lipofilicos acidos en forma de una formulacion auto-emulsionante - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa con base en el uso de una cantidad particular de amina básica que comprende un compuesto de piranona como un agente farmacéuticamente activo, una amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1%a aproximadamente 10%en peso de la composición total, uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables. Además, la composición puede comprender adicionalmente uno o más aceites farmacéuticamente aceptables. La composición estáen una forma de formulación auto-emulsionante que proporciona alta concentración y alta biodisponibiladad oral para compuestos de piranona lipofílicos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA COMPUESTOS LIPOFÍLICOS ÁCIDOS EN FORMA DE UNA FORMULACIÓN AUTO-EMULSIONANTE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas en forma de una formulación auto-emulsionante, que contiene una amina básica, que proporciona alta concentración y alta biodisponibilidad oral para compuestos de piranona que son inhibidores de la proteasa retroviral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Recientemente se ha descubierto que ciertos compuestos de piranona inhiben la proteasa retroviral y, de esta forma, son útiles para tratar a pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) lo cual resulta en el sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . En particular, se ha encontrado que el compuesto de piranona de la fórmula I es especialmente eficaz como un inhibidor de la proteasa retroviral.

Sin embargo, al igual que muchos otros inhibidores de la proteasa del VIH, estos compuestos son característicamente lipofilicos y de esta manera escasamente solubles en agua. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula I tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 1 µg/ml en el amortiguador de pH 6.5 (cercano al pH del intestino) , lo cual se r considera como una solubilidad en agua extremadamente escasa y se podria esperar que proporcione muy baja biodisponibilidad oral en la forma de ácido libre. Es bien sabido que una sustancia de fármaco activo o_ porción terapéutica administrada por cualquier via debe poseer algo de solubilidad en agua para la absorción sistémica y respuesta terapéutica. Los compuestos que son escasamente solubles en agua con frecuencia exhiben una absorción ya sea incompleta o errática y de esta forma producen una respuesta mínima a la dosis deseada.

Se han hecho intentos para identificar sales de los compuestos de piranona en formas sólidas que podrían mejorar la solubilidad en agua. Un defecto dominante que sin embargo ha permanecido es que las formulaciones en la forma de sal son propensas a la precipitación del ácido libre precursor en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, no son capaces de proporcionar una dosis a la concentración alta deseada para permitir un uso conveniente e incluso cumplir con los criterios requeridos en los términos de biodisponibilidad. Al reconocer los problemas, la presente invención se dirige hacia composiciones farmacéuticas en una forma de formulaciones auto-emulsionantes que proporcionen alta concentración y alta biodisponibilidad oral para los compuestos de piranona. En particular, se ha descubierto que las composiciones de la presente invención permiten la preparación de formulaciones auto-emulsionantes que contienen un inhibidor de piranona de la proteasa retroviral en una concentración extremadamente alta de hasta 500 mg/g para permitir una administración oral conveniente mientras que al mismo tiempo lograr una biodisponibilidad mejorada, lo cual es al menos tres veces mayor que la suspensión acuosa del ácido libre .

DESCRIPCIÓN DE LA INFORMACIÓN La Publicación Internacional No. WO 95/30670 describe compuestos de piranona útiles para tratar infecciones retrovirales. La Publicación Internacional No. WO 96/39142 describe composiciones que aumentan la biodisponibilidad de los inhibidores de la proteasa. La Solicitud de Patente del Reino Unido, GB 2,222,770A describe composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclosporina en forma de microemulsión y microemulsión pre-concent rada . La Solicitud de Patente del Reino Unido, GB 2,228,198A describe composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclosporina como ingrediente activo, triglicérido de ácido graso, un éster parcial de glicerol y ácido graso o éster parcial o completo de propilenglicol o sorbitol y un tensoactivo que tiene un HLB de al menos 10. La Patente del Reino Unido, GB 2,257,359B describe composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral que comprenden una ciclosporina, 1 , 2-propilenglicol , un mono-, di-, y t ri-glicérido mezclado y un tensoactivo hidrófilo. La Patente de los Estados Unidos No. 4,230,702 describe una composición _ farmacéutica fácilmente absorbible enteralmente de agentes farmacológicamente activos, los cuales por sí mismos son poco absorbibles enteralmente. Las Patentes de los Estados Unidos Nos . 5,071,643, 5,360,615 y 5,376,688 describen soluciones altamente concentradas de un agente farmacéutico ácido adecuado para cargar geles suaves que comprenden el agente farmacéutico ácido y un sistema disolvente, el sistema disolvente comprende polietilenglicol, agua y una especie iónica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de piranona de las fórmulas I, II, III ó IV que proporciona alta biodisponibilidad oral . Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga una alta carga de fármaco de un compuesto de piranona de las fórmulas I, II, III ó IV para la administración conveniente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que presenten estabilidad física y, química adecuada en una formulación auto-emulsionante. Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición líquida para cápsulas elásticas blandas. Los objetos de la presente invención se han llevado a cabo ya que la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en la forma de una formulación auto-emulsionante que permite u-na carga alta de compuestos de piranona (de hasta aproximadamente 500 mg/g) mientras que al mismo tiempo logran buena biodisponibilidad oral. La presente invención específicamente proporciona una composición farmacéutica -con base en el uso de una fase cantidad particular de una amina básica que comprende: (a) un compuesto de piranona de la fórmula I, II, III o IV, (b) una amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables , (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables . Además, la composición puede comprender además uno o más aceites farmacéuticamente aceptables .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, existen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de piranona como un agente farmacéuticamente activo en un vehículo para la formulación auto-emulsionante. Para los fines de la presente invención, el término "compuestos de píranona" se refiere a compuestos de la fórmula II.

II en donde Ri es H-; R2 es alquilo de C-3-C5, fenil-(CH2)2-, het-S02NH- (CH2) 2-, ci clopropi 1 - ( CH2 ) 2- , F-fenil- (CH2) 2-, het-S02NH-fenil- o F3C- (CH2 ) 2- ; o Ri y R2 tomados juntos son un doble enlace; R3 es R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C- [0 (CH2) 2] 2-CH2-, alquilo de C3-C5/ fenil-(CH2)2-, het-S02NH- (CH2) 2-, ( H0CH2 ) 3C-NH-C ( O ) -NH-(CH2)3-, (H02C) (H2N) CH- (CH2) 2-C (O) -NH (CH2) 3-, piperazin-1- il-C (0) -NH- (CH2)3, H03S (CH2)2-N ( CH3 ) -C ( 0 ) - ( CH2) 6"C ( 0 ) -NH-(CH2)3-, ciclopropil- (CH2) 2-, F- fenil- ( CH2 ) 2- , het-S02NH-fenilo o F3C-(CH2)2-; n es 0, 1 ó 2; R4 es fenilo, het, ciclopropilo, H3C- [0 ( CH2) 2] 2~ , het-S02NH-, Br-, N3-, o H03S (CH2) 2-N (CH3) -C (0) - (CH2) 6-C (O) NH-; R5 es -CH2-CH3 o -CH2-ciclopropilo ; R6 es ciclopropilo, CH3-CH2- o t-butilo; R7 es -NR8S02-het, -NR8S02-fenilo , opcionalmente sustituido con Rg, -CH2-S02-fenilo , opcionalmente sustituido con Rg o -CH2-S02-het ; Rs es -H o -CH3; Rg es -CN, -F, -OH o N02; en donde het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno u otro heterociclo, sustituido opcionalmente con -CH3, -CN, -OH, -C(0)OC2H5, -CF3, -NH2 o -C(0)-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . El compuesto preferido de la fórmula II es un compuesto de la fórmula I. El término "compuestos de piranona" también se refiere a compuestos de la fórmula III y la fórmula IV. en donde R1Q es H-, CH30- o CH30- [ ( CH2) 20] 3- ; Ru es ciclopropilo o -CH2-CH ( CH3 ) 2 ; R12 es -NR1 S02-fenilo , opcionalmente sustituido con R15, -NR?4S02-het , -CH2-S02-fenilo, opcionalmente sustituido con R15 o -CH2-S02-het; Ri3 es -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-ciclopropilo o -CH2-fenilo; R14 es -H o -CH3; R15 es -CN, -F, -CH3, -COOH u -OH; het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 6 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno u otro heterociclo; sustituido opcionalmente con uno o dos -CH3, -CN, -C(0)OC2H5, u -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Estos compuestos inhiben la proteasa retrsviral y de esta manera inhiben la replicación del virus. Son útiles para el tratamiento de los pacientes infectados con retrovirus humano, tal como por ejemplo, el virus de inmunodeficiencia humana (cepas de HIV-1 o HIV-2) o virus de leucemia de células T humanas (HTLV-I o HTLV-II) lo cual resulta en el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. Los compuestos de las fórmulas I, II, IIT y IV se describen y se reivindican en la Solicitud Internacional No. c PCT/US95 /O 5219 , incorporada en la presente como refer-encia, y se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación Internacional No. WO 95/30670. En particular, el compuesto de piranona de la fórmula I se ha encontrado que es especialmente eficaz como un inhibidor de la proteasa retroviral. El término "formulación auto-emulsionante", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una composición concentrada capaz de generar emulsiones o microemulsiones al mezclarse con suficiente medio acuoso.

Las emulsiones o microemulsiones generadas a partir de la presente invención son soluciones convencionales que comprenden una fase hidrófila y una fase lipofílica. Las microemulsiones también se caracterizan por su estabilidad termodinámica, transparencia óptica y tamaño de partícula promedio pequeño, en general menor de aproximadamente 0.15 mieras . El término "vehículo para la formulación auto-emulsionante" se refiere a una composición que comprende una 'amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total, uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables y uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, el vehículo para la formulación auto-emulsionante puede comprender además uno o más aceites farmacéuticamente aceptables . La cantidad del ingrediente activo en la composición puede variar o se puede ajustar ampliamente dependiendo de la vía de administración destinada, la potencia del ingrediente activo particular que se va utilizar, la gravedad de la infección retroviral y la concentración requerida. Sin embargo, si se desea, puede estar presente un compuesto de piranona como un inhibidor - de la prote-asa retroviral en el vehículo para la formulación auto-emulsionante de la presente invención en una cantidad de hasta aproximadamente 500 mg/g con excelente capacidad de dispersión y alta biodisponibilidad oral in vivo alcanzando normalmente del 60 al 96% en ratas. Las composiciones de la presente invención con alta biodisponibilidad oral (80-96% eh ratas) muestran una solución casi transparente o translúcida al diluirse con agua, lo cual indica que se ha form do una microemulsión. Las composiciones de la presente invención con biodisponibilidad moderadamente alta (60-70% en ratas) muestran usualmente una emulsión blanca fina, visible, sin precipitación del fármaco al diluirse con agua, lo cual indica que se ha formado una emulsión . En un aspecto, la presente invención específicamente proporciona una composición farmacéutica con base en el uso de la fase oleosa particular que comprende: (a) un compuesto de piranona de las fórmulas I, II, III o IV como un agente farmacéuticamente activo, (b) una amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables . Además, la composición puede comprender adicionalmente uno o más aceites farmacéuticamente aceptables . El término "farmacéuticamente aceptable", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a aquellas propiedades que son biológicamente compatibles con los sujetos tratados desde un punto de vista farmacológico y toxicológico . Los disolventes de la presente invención se refieren a propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol (tal como por ejemplo, PEG300, 400, 600, etc.), glicerol, etanol, triacetina, isosórbido de dimetilo, glicofurol, carbonato de propileno, agua, dimetil acetamida o una mezcla de los mismos. El disolvente preferido es propilenglicol o una mezcla que comprende propilenglicol y 95% (v/v) de etanol (en lo sucesivo etanol) . En la mezcla de propilenglicol y etanol, el propilenglicol está en una cantidad desde aproximadamente 50% a aproximadamente 95%. Los tensoactivos de la presente invención se refieren a tensoactivos no-iónicos entre los que se incluyen aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40 vendido con el nombre comercial, entre otros, Cremophor RH40; aceite de ricino Polyoxyl 35 vendido con el nombre comercial entre otros, Cremophor EL o Cremophor EL; Polisorbatos; Solutol HS-15; Tagat TO; Peglicol 6-oleato; estearatos de Polioxietileno; Glicéridos Poliglicolizados Saturados; o Poloxámeros; todos están disponibles comercialmente. El tensoactivo preferido es Cremophor RH40, Cremophor EL o Polysorbate 80. Los Glicéridos Poliglicolizados Saturados utilizados en la presente incluyen Gelucire 44/14 o Gelucire 50/13. Los estearatos de Polioxietileno utilizados en la presente incluyen estearato de Poloxyl 6, estearato de Poloxyl 8, estearato de Poloxyl 12 y estearato de Poloxyl 20. Los Poloxámeros utilizados en la presente incluyen Poloxamer 124 y Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 y Poloxamer 407.

Los Polisorbatos utilizados en la presente incluyen Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60 y Polysorbate 80. El término "amina básica", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a alquilaminas inferiores, tales como por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol , tris ( hidroximetil ) aminometaño o etilendiamina; amonios cuaternarios, tales como por ejemplo, colina; aminoácidos básicos, tales como por ejemplo, arginina, lisina o guanidina. La amina básica preferida es alquilamina inferior o amonio cuaternario. La alquilamina inferior preferida es dimet ilaminoetanol o tris ( hidroximet il ) aminomet ano . El aceite útil en la formación de la composición de la presente invención incluye una amplia gama de materiales inmiscibles en agua, tales como por ejemplo, aceite de soya, aceite de aguacate, aceite de escualeno, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite cañóla, aceite de maíz, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceites de pescado, aceites condimentados, vitaminas insolubles en agua y mezclas de los mismos. Los aceites preferidos son glicérido de ácido graso de cadena media, tales como por ejemplo, los que están disponibles comercialmente con las marcas, entre otros, Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee, Mazol o monooleína, dioleína y trioleína disponibles comercialmente. Los aceites más preferidos de la presente invención son "Capmul MCM, monooleína, dioleína, trioleína, monolinoleato , dilínoleato, trilinoleato o Maisine. La composición típica de acuerdo con la presente invención comprende: (a) un compuesto de piranona de las fórmulas I, II, III o IV en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la composición total , (b) una amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total. (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la composición total , y (d) un tensoactivo farmacéuticamente aceptable en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición total.

Opcionalmente, la composición comprende además uno o más aceites en una cantidad desde aproximadamente 5% a 35% en peso de la composición total . Una composición preferida de la presente invención comprende: (a) un compuesto de piranona de las fórmulas I, II, III o IV en una cantidad desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de la composición total. (b) un dimet ilaminoetanol o tris (hidroximetil ) aminometano en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 7% en peso de la composición total. (c) un disolvente que comprende propilenglicol o una mezcla de propilenglicol y etanol en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, y (d) un tensoactivo que comprende Polysorbate 80 en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total. Otra composición preferida de la presente invención comprende: (a) un compuesto de piranona de las fórmulas I, II, III o IV en una cantidad desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de la composición total. (b) un dimetilaminoetanol o tris (hidroximet il ) aminometano en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 7% en peso de la composición total. (c) un disolvente que comprende propilenglicol o una mezcla de propilenglicol y etanol en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, (d) un tensoactivo que comprende Cremophor RH40 o Cremophor EL en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total, y (e) uno o más aceites seleccionados del grupo que consiste de monooleína, dioleína, Campul MCM o Maisine en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición total . Opcionalmente, las composiciones preferidas comprenden además uno o más aceites en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición total.

En las composiciones preferidas de la presente invención, la mezcla de propilenglicol y etanol está en una proporción de aproximadamente 1:1. En las composiciones preferidas de la presente invención, una composición aún más preferida comprende un dimet ilaminoet anol o tris ( hidroximet il ) aminometano en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a 5% en peso de la composición total . En particular, la composición más preferida de la presente invención comprende el compuesto de piranona de la fórmula I . La composición de la presente invención puede tener la forma de líquido para cápsulas elásticas blandas o cápsulas de gelatina dura para la aplicación oral. La composición también puede tener la forma de una solución líquida para la aplicación oral, parenteral, rectal o tópica. La forma de dosis preferida es en forma de líquido para cápsulas elásticas blandas. Si se desea, las composiciones de la presente invención pueden comprender además aditivos farmacéuticos convencionales, tales como por ejemplo, co-t ensoact ivo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), agentes colorantes, agentes saborizantes, fragancias, agentes conservadores, estabilizantes, agentes anti-oxidantes y/o espesantes. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de una manera convencional, por ejemplo, al disolver un agente activo en el disolvente, luego agregar la amina básica, el tensoactivo y opcionalmente un aceite. La solución resultante se formula entonces en la forma de dosis deseada, tal como por ejemplo, cápsulas elásticas blandas o cápsulas de gelatina dura mediante la tecnología de fabricación conocida. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan como ilustración y no como limitación del alcance de la invención. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior y la información proporcionada en los siguientes ejemplos, practicar la presente invención hasta su máxima expresión.

A. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA PREPARAR LAS COMPOSICIONES DE LA PRESENTE INVENCIÓN El fármaco se coloca en un recipiente. Se agrega un disolvente que comprende propilenglicol o una mezcla de disolventes seleccionados de etanol (95%) y propilenglicol (1:1 en peso) y la tapa se cierra. El recipiente se coloca en un baño con agua a aproximadamente 60°C y se agita suavemente hasta que todo el material farmacéutico se disuelve. Después de que el recipiente se enfría a temperatura ambiente, se agregan dentro del recipiente cantidades adecuadas de una amina básica, un tensoactivo y opcionalmente uno o más aceites. El recipiente se sella y se coloca en un baño con agua a aproximadamente 60°C y se agita suavemente hasta que se forma una solución clara. El recipiente usualmente se deja a condiciones ambiente para uso futuro .

EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 (La misma formulación del EJEMPLO 1 exceptó sin la etanolamina ) EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 EJEMPLO 5 EJEMPLO 6 EJEMPLO 7 EJEMPLO 8 EJEMPLO 9 EJEMPLO 10 EJEMPLO 11 B. PRUEBA DE BIODISPONIBILIDAD ORAL (i) Prueba de Biodisponibilidad Oral en Ratas Se seleccionaron ratas macho Sprague-Dawley para " el estudio de biodisponibilidad oral in vi vo . Cada rata se preparó mediante la implantación quirúrgica de una cánula permanente en la vena cava superior. Cada rata, con un peso que varía de 300 a 400 g, se mantuvo en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Cada formulación se administró oralmente a un grupo de ratas (n=3) a una dosis de 20 mg/kg. Las formulaciones con alta concentración del compuesto de la fórmula I (normalmente 200-300 mg/g) se diluyeron 100 veces con agua y se inyectaron directamente en el estómago de las ratas utilizando sonda oral. Se obtuvieron muestras sanguíneas en serie de 0.25 ml a partir de la cánula permanente a 0.25, -0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas después de la dosificación. Estas muestras sanguíneas se analizaron utilizando un ensayo HPLC específico para el compuesto de la fórmula I . Las concentraciones del fármaco en la sangre de las ratas de prueba se graficaron contra el tiempo después de que el fármaco se administró a través de una vía intravenosa (i.v.) u oral y las AUCs (por sus siglas en inglés Área Under the Plasma Concent rat ion-Time Curve [Área Bajo la Curva de Concentración Plasmát ica-Tiempo ] ) se integran utilizando la regla trapezoidal para calcular la biodisponibilidad absoluta como se muestra en la Tabla I.

Bi odisponibi l i dad absol u ta (F) = (AUC ) oral / DOS i s oral (AUC) iv / Dosis iv La presente invención logra los resultados deseados según se demuestra en la prueba de biodisponibilidad absoluta en la Tabla I. Al comparar el ejemplo 2 de referencia (sin amina básica) con los ejemplos 1, 5, 6 y 7, las formulaciones de la presente invención presentan una biodisponibilidad oral al menos tres veces mayor.

TABLA 1 Prueba de Biodisponibilidad Oral en Ratas

Claims (32)

REIVIND CACIONE S

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de piranona de la fórmula II como un agente farmacéuticamente activo, II (b) una amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables ; en donde Ri es H-; R2 es alquilo de C3-C5, f enil - ( CH2 ) 2- , het-S02NH-(CH2)2-, ciclopropil- (CH2) 2-, F-f enil- (CH2 ) 2- , het-S02NH-fenil- o F3C-(CH2)2-; o i y R2 tomados juntos son un doble enlace; R3 es R4- (CH2) n-CH (R5) -, H3C- [ O ( CH2 ) 2 ] 2-CH2- , alquilo de C3-C5, fenil- (CH2) 2-, het-S02NH- ( CH2 ) 2- , ( HOCH2 ) 3C-NH- C (O) -NH- (CH2) 3-, (H02C) (H2N) CH- (CH2) 2-C (O) -NH (CH2) 3-, pipera z in- 1 -il-C(O) -NH- (CH2) 3, H03S (CH2) 2-N (CH3) -C (O) - (CH2) 6-C (O) -NH- (CH2)3-, ciclopropil- (CH2) 2-, F-fenil- ( CH2 ) 2- , het- S02NH-f enilo o F3C- (CH2 ) 2- ; n e s 0 , 1 ó 2 ; R4 es fenilo, het, ciclopropilo, H3C- [O ( CH2) 2] z~ i het-S02NH-, Br-, N3-, o H03S ( CH2 ) 2-N ( CH3 ) -C ( O ) - ( CH2 ) 6- C (O) NH-; R5 es -CH2-CH3 o -CH2-ciclopropilo ; R6 es ciclopropí lo, CH3-CH2- o t-butilo; R7 es -NR8S02-het, -NR8S02-fenilo , opcionalmente sustituido con Rg, -CH2-S02-fenilo , opcionalmente sustituido con Rg o -CH2-S02-het ; R8 es -H o -CH3; R9 es -CN, -F, -OH o N02; en donde het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de uno a tres hete-?pátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíc-Lico en el cual cualquiera de los anillos heter--ocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno u otro heterociclo, sustituido opcionalmente con -CH3, -CN, -OH, -C(0)0C2H5, -CF3, -NH2 o -C (O) -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de piranona de la fórmula II es un compuesto de la fórmula I.

3. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de piranona de la fórmula III o IV como un agente farmacéuticamente activo, m (b) una amina básica en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición total, (c) uno o más disolventes farmacéuticamente aceptables, y (d) uno o más tensoactivos farmacéuticamente aceptables ; en donde R10 es H-, CH30- o CH30- [ ( CH2 ) 20] 3- ; Rn es ciclopropilo o -CH2-CH ( CH3 ) 2 ; R?2 es -NRi4S02-fenilo , opcionalmente sustituido con R?5, -NRi4S02-het , -CH2-S02- feni lo , opcionalmente sustituido con R?5 o -CH2-S02-het ; R?3 es -H, -(CH2)2-CH3, -CH2-ciclopropilo o -CH2-fenilo; Ri4 es -H o -CH3; R?5 es -CN, -F, -CH3, -COOH u -OH; het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno u otro heterociclo; sustituido opcionalmente con uno o dos -CH3, -CN, -C(0)OC2H5, u -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

4. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque un compuesto de la fórmula II, III o IV está en una cantidad desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50%.

5. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque un compuesto de la fórmula I está en una cantidad desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30%.

6. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque la amina básica es alquilamina inferior, aminoácido básico, o colina.

7. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la alquilamina inferior es etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tris (hidroximet il ) -aminometano, etilendiamina, o dimetilaminoetanol.

8. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la alquilamina inferior es dimetilaminoetanol o tris ( hidroximet il ) aminometano .

9. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el aminoácido básico es arginina, lisina o guanidina .

10. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque la amina básica está en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 7% erfpeso de la composición total.

11. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque la amina básica está en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total.

12. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable es propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol, glicerol, etanol, triacetina, isosórbido de dimetilo, glicofurol, carbonato de propileno, agua, dimetil acetamida o una mezcla de los mismos .

13. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable es propilenglicol.

14. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable es una solución en mezcla que comprende propilenglicol y 95% (v/v) de etanol en una proporción de aproximadamente 1:1.

15. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable está en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de la composición total .

16. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el disolvente farmacéuticamente aceptable está en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total .

17. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el tensoactivo farmacéuticamente aceptable es aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40, aceite de ricino Polyoxyl 35, Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 80, Solutol HS-15, Tagat TO, Peglicol 6-oleato, estearatos de Polioxietileno, Glicéridos Poliglicolizados Saturados o Poloxámeros.

18. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación _ r ó 3, caracterizada porque el tensoactivo farmacéuticamente aceptable es aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40, aceite de ricino Polyoxyl 35, o Polysorbate 80.

19. El aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 40 de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es Cremophor RH40.

20. El aceite de ricino hidrogenado Polyoxyl 35, de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque es Cremophor EL o C-remophor EL-P.

21. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el tensoactivo está en una cantidad desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición total.

22. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque el tensoactivo está en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamen e 45% en peso de la composición total.

23. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada porque la composición comprende además uno o más aceites.

24. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aceite es aceite de soya, aceite de aguacate, aceite de .escualeno, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite cañóla, aceite de maíz, aceite de semilla de colza, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceites de pescado, aceites condimentados, vitaminas insolubles en agua o una mezcla de los mismos.

25. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aceite es monooleína, dioleína, trioleína, mono linoleato , dilinoleato, tri linoleato , Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee o Mazol .

26. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el aceite es Capmul MCM, monooleína, dioleína, monolinoleato , dilinoleato o Maisine.

27. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el aceite está en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 35% en peso de la composición total.

28. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de piranona de la fórmula I en una cantidad desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de la composición total, (b) un dimetilaminoetanol o tris (hidroximet il ) aminometano en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total, (c) un disolvente que comprende propilenglicol o una de mezcla de propilenglicol y 95% (v/v) de etanol en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, y (d) un tensoactivo que comprende Polysorbate 80 en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total.

29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) un compuesto de piranona de la fórmula I en una cantidad desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de la composición total, (b) un dimetilaminoetanol o tris (hidroximet il ) aminometano en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total, (c) un disolvente que comprende propí lenglicol o una solución en mezcla de propilenglicol y 95% (v/v) de etanol en una cantidad desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25% en peso de la composición total, (d) un tensoactivo que comprende Cremophor RH40 o Cremophor EL en una cantidad desde aproximadamente 30% a aproximadamente 45% en peso de la composición total, y (e) un aceite que comprende monooleina, dioleína, monolinoleato, dilinoleato Campul MCM o Maisine en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición total.

30. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 28 ó 29, caracterizada porque la solución de mezcla de propilenglicol y etanol está en una proporción de aproximadamente 1:1.

31. La composición farmacéutica, de conformidad con la , reivindicación 1, 3, 28 ó 29, caracterizada porque es una formulación auto-emulsionante capaz de generar emulsiones o microemulsiones al mezclarse con suficiente medio acuoso

32. La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1, 3, 28 ó 29, caracterizada porque está en una forma de líquido para cápsulas elásticas blandas.