CZ297206B6 - Farmaceutická kompozice a samoemulgující formulace pro lipofilní slouceniny - Google Patents
Farmaceutická kompozice a samoemulgující formulace pro lipofilní slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297206B6 CZ297206B6 CZ20000157A CZ2000157A CZ297206B6 CZ 297206 B6 CZ297206 B6 CZ 297206B6 CZ 20000157 A CZ20000157 A CZ 20000157A CZ 2000157 A CZ2000157 A CZ 2000157A CZ 297206 B6 CZ297206 B6 CZ 297206B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- diglyceride
- monoglyceride
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice zalozená na vyuzití olejové fáze, která obsahuje lipofilní, farmaceuticky aktivní látku, smes diglyceridu a monoglyceridu v pomeru priblizne 9:1 az 6:4 (diglycerid:monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu o sestnácti az dvaceti dvou uhlíkových atomech v retezci, jedno nebo více farmaceuticky prijatelné rozpoustedlo a jednu nebo více farmaceuticky prijatelnou povrchove aktivní látku. Kompozice je ve forme samoemulgující formulace, která zajistuje vysokou koncentraci a vysokou orální biologickou dostupnost pro lipofilní slouceniny. Samoemulgující formulace pro tuto kompozici bez obsahu farmaceuticky aktivní látky.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických kompozicí ve formě samoemulgující formulace, která zajišťuje vysokou koncentraci a vysokou orální biologickou dostupnost pro lipofilní, farmaceuticky aktivní látky.
Dosavadní stav techniky
Nedávno bylo objeveno, že určité pyranonové sloučeniny inhibují retrovirové proteázy, a proto jsou využitelné při léčbě pacientů infikovaných virem lidské imunodefícience (HIV), který způsobuje syndrom získané imunodefícience (AIDS). Přesněji, u pyranonové sloučeniny vzorce I byl zjištěn zvláštní inhibiční účinek pro retrovirové proteázy.
CH
CD
Avšak pro tyto sloučeniny, jako mnohé jiné proteázové inhibitory HIV, je charakteristická lipofilita, a proto špatná rozpustnost ve vodě. Například sloučenina vzorce I má rozpustnost ve vodě přibližně 1 pg/ml v pufru o pH 6,5 (pH blízké pH střeva), která je považována za extrémně nízko rozpustnou ve vodě a předpokládala by se u ní velmi nízká biologická dostupnost ve formě volné kyseliny. Je známo, že aktivní léková substance nebo terapeutická skupina aplikovaná jakoukoli cestou musí splňovat určitou rozpustnost ve vodě pro celkovou absorpci a terapeutický účinek. Sloučeniny špatně rozpustné ve vodě často vykazují neúplnou nebo proměnlivou absorpci a jejich účinek je při požadované dávce minimální.
Úsilí bylo zaměřeno na identifikaci soli pyranonových sloučenin v pevných formách, které mohou zvýšit rozpustnost ve vodě. Trvajícím nežádoucím účinkem však zůstalo to, že formulace ve formě soli precipitují s původními volnými kyselinami v zažívacím traktu, nejsou tak schopné zajistit dávku v požadované vysoké koncentraci pro účinné použití a splnit tak požadovaná kritéria pro biologickou dostupnost.
Tento problém vedl k zaměření vynálezu na farmaceutické kompozice ve formě samoemulgujících formulací, které zajišťují vysokou koncentraci a vysokou biologickou dostupnost pro pyranonové sloučeniny. Přesněji, bylo zjištěno, že kompozice podle vynálezu umožňují přípravu samoemulgujících formulací obsahujících pyranonový inhibitor retrovirové proteázy v mimořádně vysoké koncentraci více než 400 mg/g pro vhodnou orální aplikaci při současném dosažení vyšší biologické dostupnost, která je nejméně dvakrát vyšší než vodná suspenze volné kyseliny.
Bylo také zjištěno, že kompozice podle vynálezu jsou využitelné pro lipofilní sloučeniny, jak je uvedeno ve vynálezu.
Mezinárodní publikace číslo WO 95/30670 uvádí pyranonové sloučeniny využitelné při léčbě retrovirových infekcí.
Mezinárodní publikace číslo WO 96/39142 uvádí sloučeniny, které zvyšují biologickou dostupnost proteázových inhibitorů.
UK patentová přihláška GB 2 222 770A uvádí farmaceutické kompozice obsahující cyklosporin v mikroemulzní pre-koncentrované a mikroemulzní formě.
UK patentová přihláška GB 2 228 198A uvádí farmaceutické kompozice obsahující cyklosporin jako aktivní složku, triglycerid mastné kyseliny, částečný ester mastné kyseliny a glycerolu nebo propylenglykolu nebo úplný nebo částečný ester sorbitolu nebo tenzid o HLB nejméně 10.
UK patent GB 2 257 359B uvádí farmaceutické kompozice vhodné pro orální aplikaci obsahující cyklosporin, 1,2-propylenglykol, smíšený mono-, di- a tri-glycerid a hydrofilní povrchově aktivní látku.
U.S. patent číslo 4 230 702 uvádí vnitřně snadno absorbovatelnou farmaceutickou kompozici farmaceuticky aktivních složek, které jsou samy špatně vnitřně absorbovatelné.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující lipofilní, farmaceuticky aktivní látku, která zajišťuje vysokou orální biologickou dostupnost.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující vysoké množství léčiva lipofilní, farmaceuticky aktivní látky pro běžnou aplikaci.
Jiným předmětem podle vynálezu jsou farmaceutické kompozice, které vykazují odpovídající fyzikální a chemickou stabilitu v samoemulgujících formulacích.
Dalším předmětem vynálezu je kapalná kompozice pro měkké elastické kapsle.
Předměty podle vynálezu byly uskutečněny tím způsobem, že vynález uvádí farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace s vysokým obsahem pyranonových sloučenin (více než 400 mg/g), kdy je současně dosaženo dobré orální biologické dostupnost.
Vynález přesněji uvádí farmaceutickou kompozici na základě použití určité olejové fáze, která obsahuje:
(a) lipofilní, farmaceuticky aktivní látku, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 hmotnostního poměru (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu obsahující šestnáct až dvacet dva atomů uhlíkového řetězce, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelných rozpouštědel a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek.
Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující pyranonovou sloučeninu jako farmaceuticky aktivní látku v podobě samoemulgující přísady.
Pro použití podle vynálezu pojem „pyranonové sloučeniny“ představuje sloučeniny obecného vzorce II
- 2 CZ 297206 B6 kde R| je H-; R2 je C3-C5 alkyl, fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; nebo Ri a R2 tvoří vzájemně dvojnou vazbu; R3 je R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2^CH2-, C3-C5 alkyl, fenyl-(CH2)2-, het5 SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(Ó)-NH(CH2)3- piperazin- l-yl-C(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH(CH2)3_, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; n je 0,1 nebo 2; R4 je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-; R5 je -CH2-CH3, nebo -CH2-cyklopropyl; Re 10 je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl; R7 je -NR8SO2-het, -NRgSO2-fenyl, volitelně substituován R9, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován R9, nebo -CH2-SO2-het; R8 je -H nebo -CH3; R9 je -CN, -F, -OH nebo -NO2; kde het je 5-, 6- nebo 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý z výše uvedených heterocyklic15 kých kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklem; volitelně substituovaným -CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, CF3, -NH2 nebo -C(O)-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce lije sloučenina vzorce I.
(I)
Tyto sloučeniny inhibují retrovirové proteázy, a proto inhibují replikaci viru. Jsou využitelné pro 20 léčbu pacientů infikovaných lidským retrovirem, jako například virem lidské imunodeficience (druh HIV-1 nebo HIV-2) nebo lidských T-buněčných virů leukémie (HTLV-I nebo HTLV-1I), které způsobují syndrom získané imunodeficience (AIDS) a/nebo podobná onemocnění. Sloučeniny vzorce I a II jsou uvedeny a popsány v Mezinárodní přihlášce číslo PCT/US95/05219, uvedené v odkazu, a mohou být připraveny podle postupů popsaných v Mezi25 národní publikaci číslo WO 95/30670. Přesněji, pyranonová sloučenina vzorce I je účinná zejména jako inhibitor retrovirové proteázy.
Pojem „lipofílní sloučeniny“, jak se zde užívá, se vztahuje na sloučeniny s LOG P > 2, (hodnota LOG P se měří podle distribučního chování v dvoufázovém systému, jako parciální koeficient 30 mezi oktanolovou a vodní fází; stanoví se experimentálně nebo výpočtem pomocí komerčně dostupného softwaru), s nízkou skutečnou rozpustností ve vodě (< 0,1 mg/ml) v rozmezí pH od 1 do 8 a s rozpustností v přísadě samoemulgující formulace podle vynálezu větší než 1 mg/ml.
Typické příklady lipofilních sloučenin, které jsou vhodné pro použití podle vynálezu, zahrnují, 35 ale neomezují se na pyranonové sloučeniny vzorce I, jako například tipranavir, nebo II; cyklosporiny, jako například přirozeně se vyskytující cyklosporin A až Z, stejně jako různé nepřirozené cyklosporinové deriváty nebo syntetické cyklosporiny, lipofílní steroidy, jako například medroxyprogesteron acetát, progesteron nebo testosteron, thiazolidinediny, jako například troglitazon nebo pioglitazon; sulfonylmočoviny, jako například glyburid; azoly, jako například 40 ketokonazol nebo itrakonazol; kamptotheciny jako například kamptothecin, SN-38 nebo irinotekan hydrochlorid (známý též pod názvem CPT-11); taxany, jako například paklitaxel, docetaxel nebo PNU-1; prostaglandiny, jako například PGE2a, PGEi nebo PGE2; delavirdin mesylát, vitamin E (α-tokoferol), tirilazad, mesylát, griseofulvin, fenytoin, ibuprofen, flurbiprofen, PNU-2, PNU-3 nebo PNU-4.
- 3 CZ 297206 B6
Pojem „SN-38“ odpovídá chemické sloučenině pod názvem (4S)—4,1 l-diethyl-4,9,-dihydroxylH-pyrano[3',4':6.7]indolizino[l,2-b]chinolin-3,4(4H,12H)-dion.
Pojem „PNU-1“ odpovídá chemické sloučenině pod názvem [2aR-[2aa,4ap,63,7p,9(aR*, 3S*), 11 α, 12α, 12aa, 12ba]]-6,12b-bis(acety loxy)-l 2-(benzy loxy)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a, 12bdekahydro-1 l-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-l H-cyklodeka[3,4]benz[1,2-b]oxet-9yip[[[( 1 ,l-dimethylethyl)amino]karbonyl]amino]-a-hydroxy benzenpropanoát nebo (1 S,2S,3S,4S,7R, 10R, 12R)-4,12-bis(acetyloxy)-l 5-[((2R,3 S)-3-{[(terc-butylamino)karbonyl]amino}-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl)oxy]-l -hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-l 1 oxo-6-oxatetracyklo[l 1,3,1,03l°04’7]heptadeka-8,l4-dien-2-yl benzoát.
Pojem „PNU-2“ odpovídá chemické sloučenině pod názvem l-[(2,4-di-l-pyrrolidinyl-9Hpyrimido[4,5-b]indol-9-yl)acetyl]pyrrolidin nebo 2-[2,4-di(l-pyrrolidinyl-9H-pyrimido[4,5-
b] indol—9—y 1]—1 —(1 -pyrrolidinyl)-1 -ethanon.
Pojem „PNU-3“ odpovídá chemické sloučenině pod názvem (S)-l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl]ethyl]-3,4-dihydro-N-methyl-lH-2-benzopyran-6-karboxamid nebo 1 H-2-benzopyran-6-karboxamid, l-[2-[4-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l -piperazinylj-ethyl]3,4-dihydro-N-methyl-, (S)- nebo (lS)-l(2-{4—[4-(aminokarbonyl)fenyl]-l-piperazinyl}ethyl)-N-methyl-3,4-dihydro-lH-izochromen-6-karboxamid.
Pojem „PNU-4“ odpovídá chemické sloučenině pod názvem (-)-6-chloro-2-[(l-furo[2,6-
c] pyridin-5-ylethyl)thio-4~pyrimidinamin nebo 6-chlor-2-{[(lS)-l-furo[2,3-c]pyridin-5- ylethyl]-sulfbnyl}-4-pyrimidinylamin.
Všechny tyto farmaceuticky aktivní látky jsou známy v tomto oboru a lze je snadno získat nebo připravit pomocí známých metod.
Například, přirozeně se vyskytující cyklosporiny se mohou získat pomocí známého postupu popsaného vTraber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 číslo 162, 1655-1667 (1982); Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); a von Wartburg et al., Progress in Allergy, No. 38, 28-45 (1986)].
Nepřirozené cyklosporinové deriváty nebo syntetické cyklosporiny se mohou připravit podle postupu popsaného v U.S. Patentu 4 108 985, 4 210 581 a 4 220 641; Evropské patentové publikaci 0 034 567 a 0 056 782; Mezinárodní patentové publikaci WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proč. 15, dodatek 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); a Wenger 3, Progress in the Chemistry ofOrganic Natural Products 50, 123 (1986).
Progesteron a testosteron jsou obecně známy a byly diskutovány v mnoha publikacích.
Kamptothecin se může získat ze dřeva kmene čínského stromu podle postupu popsaného v Μ. E. Wall et al., J. Am. Chem. Soc., ročník 88, strana 3888 (1966). Kamptothecin se může také připravit podle postupu popsaného v E. J. Corey, et al., ibid. 40, strana 2140 (1975); Stork, Schultz, J. Am. Chem. Soc., ročník 93, strana 4074 (1971); J. C. Bradley, G. Buchi, J. Org. Chem., ročník 41, strana 699 (1976); T. Kametani et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, strana 1563 (1981).
Troglitazon se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 4 572 912.
Pioglitazon se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 4 687 777.
Ketokonazol se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 4 144 346 a 4 223 036. Glyburid se může připravit podle postupu popsaného v U.S. patentu 3 454 635.
- 4 CZ 297206 B6
Griseofulvin se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 3 069 328, U.S. patentu
069 329 a Grove et al., Chem. & Ind. (Londýn), strana 219 (1951); a J. Chem. Soc., strana 3977 (1952).
Intrakonazol se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 4 267 179.
Paklitaxel se může připravit podle postupu uvedeného v R. A. Holton et al., J. Am. Chem. Soc., ročník 110, strana 6558 (1988); K. C. Nicolaou et al., Nátuře, ročník 367, strana 630 (1994); D. G. 1. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, ročník 26, pod názvem „New Trends in Natural Products Chemistry 1986“, Attaur-Rahman, P. W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986), pp. 219-235.
Medroxyprogesteron acetát se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 3,359,287.
Tirilazad mesylát se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 5 175 281.
Delavirdin se může připravit podle postupu uvedeného v PCT mezinárodní patentové přihlášce 91/09,849.
PNU-1 se může připravit podle postupu uvedeného v R. A. Johnson et al., J. Med. Chem. ročník 40, strana 2810-2812 (1997).
PNU-2 se může připravit podle postupu uvedeného v Mezinárodní publikaci číslo WO 93/20078.
PNU-3 se může připravit podle postupu uvedeného v Mezinárodní publikaci číslo WO 97/02259.
PNU-4 se může připravit podle postupu uvedeného v Mezinárodní publikaci číslo WO 96/135678.
Ibuprofen se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 3 228 831 a 3 385 886.
Flurbiprofen se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 3 755 427.
Fenytoin se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 2 409 754.
Irinotekan hydrochlorid (CPT-11) se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu
604 463.
PGE! se může připravit podle postupu uvedeného v E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 3245-3247 (1968).
PGE2 se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 3 598 858.
PGF2a se může připravit podle postupu uvedeného v U.S. patentu 3 657 327.
Pojem „samoemulgující formulace“, jak se zde užívá, odpovídá koncentrované kompozici schopné tvorby emulzí nebo mikroemulzí po smíchání s odpovídajícím vodným médiem.
Emulze nebo mikroemulze vytvořené podle vynálezu jsou běžné roztoky obsahující hydrofilní fázi a lipofilní fázi. Mikroemulze též charakterizuje termodynamická stabilita, optická průhlednost a malá průměrná velikost kapének, obecně menší než přibližně 0,15 mikronů.
Pojem „přísada samoemulgující formulace“ představuje kompozici obsahující směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid : monogly
- 5 CZ 297206 B6 cerid), kdy diglycerid a monoglycerid jsou -mono nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny o šestnácti až dvaceti dvou členném uhlíkovém řetězci a glycerolu, jedno nebo více farmaceuticky přijatelných rozpouštědel a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek. Volitelně, přísada samoemulgující formulace může dále obsahovat bazický amin.
Diglycerid podle vynálezu představuje ester mastné kyseliny a glycerolu o strukturním vzorci HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR) nebo (RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR), kde R je mononenasycená nebo di-nenasycená alkylová skupina o patnácti až dvaceti jednom uhlíkovému atomu. Výhodným diglyceridem je diolein (R je mono-nenasycená alkylová skupina obsahující sedmnáct uhlíkových atomů), dilinoleát (R je di-nenasycená alkylová skupina obsahující sedmnáct uhlíkových atomů), nebo směs dioleinu a dilinoleátu. Nejvýhodnějším diglyceridem je diolein.
Monoglycerid podle vynálezu představuje ester mastné kyseliny a glycerolu o strukturním vzorci HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR) nebo HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH, kde R je mono-nenasycená nebo di-nenasycená alkylová skupina o patnácti až dvaceti jednom uhlíkovém atomu. Výhodným monoglyceridem je monoolein (R je mono-nenasycená alkylová skupina o sedmnácti uhlíkových atomech), monolinoleát (R je di-nenasycená alkylová skupina o sedmnácti uhlíkových atomech) nebo směs monooleinu a monolinoleátu. Nej výhodnějším monoglyceridem je monoolein.
Směs diglyceridu a monoglyceridu se může připravit smícháním samotného diglyceridu a monoglyceridu v odpovídajícím relativním poměru nebo částečnou hydrolýzou triglyceridu nebo transesterifikační reakcí triglyceridů a diglyceridů s glycerolem.
Všechny glyceridy podle vynálezu jsou známy a mohou se připravit běžnými metodami.
Množství aktivní složky v kompozici se může lišit a nebo se může jakkoli upravit v závislosti na způsobu aplikace, síle použité aktivní složky, míře onemocnění a požadované koncentraci. Lipofilní farmaceuticky aktivní látka však může být přítomna v přísadě samoemulgující formulace podle vynálezu v množství až přibližně 400 mg/g s vynikající rozpustností a vysokou orální biologickou dostupností in vivo, běžně dosahující 70 až 84 % u krys.
Kompozice podle vynálezu s vysokou orální biologickou dostupností (84 % u krys) tvoří po rozpuštění ve vodě téměř průhledné nebo průsvitné roztoky, čímž dokazují tvorbu mikroemulze.
Kompozice podle vynálezu s mírně vyšší biologickou dostupností (60 až 70 % u krys) jsou většinou ve formě výrazně bílé emulze, kdy léčivo neprecipituje po zředění vodou, což indikuje tvorbu emulze.
Přesněji, vynález uvádí farmaceutickou kompozici založenou na použití určité olejové fáze, která obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu vzorce I nebo II jako farmaceuticky aktivní látku, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 hmotnostního poměru (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny obsahující šestnáct až dvacet dva atomů uhlíkového řetězce a glycerolu, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
Vynález dále uvádí farmaceutickou kompozici založenou na použití určité olejové fáze, která obsahuje:
- 6 CZ 297206 B6 (a) lipofilní, farmaceuticky aktivní látku, vybranou ze skupiny zahrnující tipranavirové cyklosporiny, medroxyprogesteron acetát, progesteron, testosteron, troglitazon, pioglitazon, glyburid, ketokonazol, itrakonazol, kamptothecin, SN-38, irinotekan hydrochlorid, paklitaxel, docetaxel, PNU-1, PGE2a, PGE|, PGE2, delavirdin mesylát, vitamin E, tirilazad mesylát, griseofulvin, fenotoin, ibuprofen, flurbiprofen, PNU-2, PNU-3 a PNU—4, (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny obsahující šestnáct až dvacet dva atomů uhlíkového řetězce a glycerolu, (c) jednu nebo více farmaceuticky přijatelných rozpouštědel a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek.
Kompozice může dále obsahovat farmaceuticky přijatelný bazický amin.
Pojem „farmaceuticky přijatelný“, který se zde užívá, se vztahuje k vlastnostem, které jsou biologicky odpovídající léčeným subjektům z farmakologického a toxikologického hlediska.
Rozpouštědlem podle vynálezu může být propylenglykol, polypropylenglykol, polyethylenglykol (jako například PEG300, 400, 600 atd.), glycerol, ethanol, triacetin, dimethylizosorbid, glykofurol, propylenkarbonát, voda, dimethylacetamid nebo jejich směs.
Výhodným rozpouštědlem je propylenglykol nebo směs obsahující propylenglykol a 95% (objemová procenta) ethanolu (ethanol dále uváděný). Ve směsi propylenglykolu a ethanolu je propylenglykol zastoupen v množství přibližně od 50 % do 95 %.
Povrchově aktivní látky podle vynálezu se vztahují na neiontové povrchově aktivní látky zahrnující hydrogenovaný ricinový olej Polyoxyl 40, na trhu pod obchodním názvem, Cremophor RH40 (glycerolpolyethylenglykoloxystearát), Cremophor EL nebo Cremophor EL-P (glycerolpolyethylenglykolricinoleát), ricinový olej Polyoxyl 35 na trhu pod obchodním názvem; polysorbáty; Solutol HS-15 (polyethylenglykol-12-hydroxystearát); Tagat TO (polyethylenglyceryltrioleát), Peglicol-6-oleát; polyoxyethylenstearáty; nasycené polyglykolyzované glyceridy; nebo poloxamery; z nichž všechny jsou komerčně dostupné. Výhodnou povrchově aktivní látkou je Cremophor RH40 nebo Cremophor EL.
Nasycené polyglykolyzované glyceridy, které se zde užívají, zahrnují Gelucire 44/14 nebo Gelucire 50/13.
Polyglykolyzované stearáty, které se zde užívají, zahrnují Poloxyl 6 stearát, Poloxyl 8 stearát, Poloxyl 12 stearát a Poloxyl 20 stearát.
Poloxamery, které se zde užívají, zahrnují Poloxamer 124 a Poloxamer 188.
Polysorbáty, které se zde užívají, zahrnují Polysorbát 20, Polysorbát 40, Polysorbát 60 a Polysorbát 80.
Pojem „bazický amin“, který se zde užívá, se vztahuje na nižší alkylaminy, jako například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, dimethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo ethylendiamin; kvartémí amonia, jako například cholinhydroxid; bazické aminokyseliny, jako například arginin, lysin nebo guanidin. Výhodným nižším alkylem je dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Typická kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) lipofilní, farmaceuticky přijatelnou aktivní látku v množství od přibližně 1 do přibližně 40 % celkové hmotnosti kompozice,
- 7 CZ 297206 B6 (b) směs diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru od přibližně 9:1 do přibližně 6:4 (diglycerid : monoglycerid), kde diglycerid a monoglycerid jsou mono- nebo di- estery nenasycené mastné kyseliny a glycerolu o šestnácti až dvaceti dvou uhlíkových atomech v řetězci v množství přibližně od 5 do 40 % celkové hmotnosti kompozice, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo v množství přibližně od 10 do 30 % celkové hmotnosti kompozice a (d) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství přibližně od 10 do 50 % celkové hmotnosti kompozice.
Výše uvedená kompozice dále volitelně obsahuje bazický amin v množství od přibližně 0,1 do 10 % celkové hmotnosti kompozice.
Výhodnými lipofilními kompozicemi jsou pyranonové sloučeniny vzorce 1, II nebo cyklosporin A.
Výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu obecného vzorce I v množství přibližně od 5 do 30 % celkové hmotnosti kompozice, (b) směs dioleinu a monooleinu v hmotnostním poměru přibližně 9:1 (diolein : monoolein) v množství přibližně od 5 do 35 % celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu a 95 obj. % ethanolu v poměru 1:1 a v množství přibližně od 15 do 25 % celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku obsahující Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství přibližně od 30 do 45 % celkové hmotnosti kompozice.
Jiná výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje:
(a) pyranonovou sloučeninu obecného vzorce I v množství od přibližně 5 do přibližně 30 % celkové hmotnosti kompozice, (b) směs dioleinu a monooleinu v hmotnostním poměru přibližně 8:2 (diolein : monoolein) v množství přibližně od 5 do 50 % celkové hmotnosti kompozice, (c) rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs propylenglykolu nebo směs propylenglykolu a 95 obj. % ethanolu v poměru 1:1 a v množství přibližně od 15 do 25 % celkové hmotnosti kompozice a (d) povrchově aktivní látku Cremophor RH40 nebo Cremophor EL v množství od přibližně 30 do přibližně 45 % celkové hmotnosti kompozice.
Výhodné kompozice mohou dále volitelně obsahovat bazický amin v množství od přibližně 0,1 do 7 % celkové hmotnosti kompozice.
Výhodná kompozice podle vynálezu a ještě výhodnější kompozice obsahuje pyranonovou sloučeninu vzorce I v množství přibližně od 20 do 30 % celkové hmotnosti kompozice.
Výhodná kompozice podle vynálezu a ještě výhodnější kompozice obsahuje cyklosporin A v množství přibližně od 5 do 15 % celkové hmotnosti kompozice.
Ve výhodných kompozicích podle vynálezu je poměr ve směsi propylenglykol a ethanol přibližně 1:1.
Výhodné kompozice podle vynálezu a ještě výhodnější kompozice obsahují dimethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethan v množství přibližně od 0,1 do 7 % celkové hmotnosti kompozice.
- 8 CZ 297206 B6
Výhodná kompozice podle vynálezu obsahuje směs dioleinu a monooleinu v poměru přibližně 8:2.
Nejvýhodnější kompozice podle vynálezu obsahuje pyranonovou sloučeninu vzorce 1.
Kompozice podle vynálezu může existovat v podobě kapaliny pro měkké elastické kapsle nebo tvrdé želatinové kapsle pro orální aplikaci. Kompozice může být také ve formě kapalného roztoku pro orální, parenterální, rektální nebo lokální aplikaci. Výhodná dávková forma je ve formě kapaliny pro měkké elastické kapsle.
Kompozice podle vynálezu může dále obsahovat běžná farmaceutická aditiva, jako například spolupůsobící povrchově aktivní látky (například laurysulfát sodný), barviva, ochucovadla, aromatické látky, konzervační látky, stabilizátory, antioxidanty a/nebo zahušťovadla.
Kompozice podle vynálezu se mohou připravit běžným způsobem, například rozpuštěním aktivní látky v rozpouštědle, pak přídavkem olejové fáze, povrchově aktivní látky a volitelně bazického aminu. Výsledný roztok se pak upraví do požadované podoby, jako například měkkých elastických kapslí nebo tvrdých želatinových kapslí známým výrobním postupem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné lépe pochopit v souvislosti s následujícími příklady, které jsou míněny jako ilustrativní a ne omezující v rozsahu vynálezu. Předpokládá se, že odborníci v tomto oboru mohou bez dalšího vysvětlení použít popisu a informací v příkladech níže uvedených pro plné uplatnění vynálezu v praxi.
Příklady provedení vynálezu
A. Obecný postup pro přípravu kompozicí podle vynálezu.
Léčivo se umístí do nádoby. Přidá se rozpouštědlo obsahující propylenglykol nebo směs rozpouštědel ze skupiny zahrnující ethanol (95%) a propylenglykol (hmotnostní poměr 1:1) a nádoba se pevně uzavře víkem. Nádoba se ponoří do vodní lázně o teplotě přibližně 60 °C a mírně míchá až do úplného rozpuštění léčivé látky. Po zchlazení nádoby na laboratorní teplotu se do nádoby přidá odpovídající množství směsi diglyceridu (například dioleinu) a monoglyceridu (například monooleinu), povrchově aktivní látky (například Cremophor RH40 nebo Glycerolpolyethylenglykolricinoleát) a volitelně bazický amin (například ethanolamin nebo diethanolamin). Nádoba se uzavře a umístí do vodní lázně o teplotě přibližně 60 °C za mírného míchání, až se vytvoří čirý roztok. Nádoba se většinou nechá za okolních podmínek pro další použití.
Příklad 1
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 302 | 26,4 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 197 | |
| Diolein/monoolein (8:2) | 259 | 22,7 |
| Cremophor RH40 | 307 | 26,9 |
| Ethanolamin | 61 | 5,3 |
| Laurylsulfat sodný | 16 |
- 9 CZ 297206 B6
Příklad 2
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 302 | 27,9 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 280 | 19,2 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 250 | 23,1 |
| Cremophor RH40 | 304 | 28,0 |
| Laurylsulfát sodný | 18 | 1,6 |
Příklad 3
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 202 | 20,4 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 198 | 20,0 |
| Diolein/monoolein (9:1) | 90 | %0 |
| Olycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 502 | 50,6 |
Příklad 4
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 302 | 29,0 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 210 | 20,2 |
| Diolein/monoolein (9:1) | 60 | 5,8 |
| Cremophor RH40 | 450 | 43,4 |
| Diethanolamin | 16 | 1,5 |
Příklad 5
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 200 | 16,6 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 212 | 17,6 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 380 | 31,5 |
| Cremophor RH40 | 365 | 30,2 |
| a-tokoferol | 48 | 4,0 |
-10CZ 297206 B6
Příklad 6
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 298 | 25,8 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 198 | 17,2 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 287 | 24,8 |
| Cremophor RH40 | 325 | 28,2 |
| Dimethylaminethanol | 45 |
Příklad 7
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 299 | 27,9 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 152 | 14,2 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 249 | 23,2 |
| Cremophor RH40 | 304 | 28,4 |
| Cholinhydroxid | 66 | 6,2 |
Příklad S
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 298 | 27,6 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 150 | 13,9 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 257 | 23,8 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 309 | 28,7 |
| Ethanolamin | 62 | M |
Příklad 9
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 197 | 19,7 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 208 | 20,8 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 271 | 27,1 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 329 | 32,9 |
- ii CZ 297206 B6
Příklad 10
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 202 | 20,0 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 208 | 20,6 |
| Diolein/monoolein (9:1) | 279 | 27,6 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cínoleát | 321 | 31,8 |
Příklad 11
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 202 | 19,8 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 201 | 19,7 |
| Diolein/monoolein (9:1) | 96 | 9,4 |
| Polysorbát 80 | 522 | 51,1 |
Příklad 12
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 213 | 21,0 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 19,8 |
| Diolein/monoolein (9:1) | 86 | 8,5 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 514 | 50,7 |
- 12CZ 297206 B6
Příklad 13
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 301 | 29,3 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 19,5 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 204 | 19,9 |
| Glycerolpolyethylenglykol-ricinoleát | 261 | 25,4 |
| Diethanolamin | 61 | ......... W |
Příklad 14
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 400 | 40 |
| EtOH | 100 | 10 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 70 | 7 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 330 | 33 |
| Diethanolamin | 80 | 8 |
| H2O | 20 | 2 |
Příklad 15
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 300 | 30 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 190 | 19 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 180 | 18 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 250 | 25 |
| Voda | 28 | 2,86 |
| Propylgalát | 2 | 0,2 |
| Diethanolamin | 50 | 5 |
- 13CZ 297206 B6
Příklad 16
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 200 | 20 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 120 | 12 |
| Gelucire 44/14 | 480 | 48 |
Přiklad 17
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 200 | 20 |
| EtOH/propylenglykol (1.1) | 200 | 20 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 120 | 12 |
| Polysorbát 80 | 480 | 48 |
Přiklad 18
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 200 | 20 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Diolein/monoolein (7:3) | 120 | 12 |
| Glycerolpolyethylenglykolň cinoleát | 480 | 48 |
Přiklad 19
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 200 | 20 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Diolein/monoolein (6:4) | 120 | 12 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 480 | 48 |
- 14CZ 297206 B6
Příklad 20
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Sloučenina vzorce I | 300 | 30 |
| 95% EtOH | 95 | 9,5 |
| Propylenglykol | 80 | 8 |
| Diolein/monoolein (8.2) | 70 | 7 |
| Glycerolpolyethylenglykolri jcinoleát | 455 | 45,5 |
Příklad 21
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/Propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
Příklad 22
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (9:1) | 300 | 30 |
Příklad 23
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Cremofor EL | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (7:3) | 300 | 30 |
- 15CZ 297206 B6
Přiklad 24
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpoiyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Dioiein/monoolein (6:4) | 300 | 30 |
Příklad 25
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpoiyethylenglykolri cinoleát-P | 400 | 40 |
| Dioiein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
Přiklad 26
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Cremophor RH40 | 400 | 40 |
| Dioiein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
Přiklad 27
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1.1) | 200 | 20 |
| Polyethylenglykol-12hydroxystearát | 400 | 40 |
| Dioiein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
- 16CZ 297206 B6
Příklad 28
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Polysorbat 80 | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
Příklad 29
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monolinoleát (8:2) | 300 | 30 |
Příklad 30
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monolinoleát (9:1) | 300 | 30 |
Příklad 31
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monolinoleát (7:3) | 300 | 30 |
- 17CZ 297206 B6
Příklad 32
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Cyklosporin A | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethyienglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Dioleín/monolinoleát (6:4) | 300 | 30 |
Příklad 33
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| a-tokoferol | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethyienglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
Příklad 34
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| a-tokoferol | 200 | 20 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 100 | 10 |
| Glycerolpolyethyienglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
Přiklad 35
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| a-tokoferol | 300 | 30 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 100 | 10 |
| Glycerolpolyethyienglykolri cinoleát | 340 | 34 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 260 | 26 |
- 18CZ 297206 B6
Příklad 36
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| a-tokoferol | 400 | 40 |
| EtOH/propylenglykol (1.1) | 100 | 10 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 100 | 10 |
Příklad 37
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| a-tokoferol | 500 | 50 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 100 | 10 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 300 | 30 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 100 | 10 |
Příklad 38
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Tirilazad mesylát | 100 | 10 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 200 | 20 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
Příklad 39
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Testosteron | 60 | 6 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 240 | 24 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 400 | 40 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 300 | 30 |
-19CZ 297206 B6
Přiklad 40
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Pioglitazon hydrochlorid | 50 | 5 |
| Dimethylacetamid | 125 | 12,5 |
| Glycerid | 125 | 12,5 |
| GíycerolpolyethylengJykoln cinoleát | 500 | 50 |
| í Diotein/monoolein (8.2) | 200 | 20 |
Phklad41
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| CPT-11 | 50 | 5 |
| Dimethylizosorbid | 250 | 25 |
| Diethanolamin | 100 | 10 |
| Glycerolpolyethylenglykoln cinoleát | 450 | 45 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 150 | 15 |
Přiklad 42
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| CPT-11 | 60 | 6 |
| Dimethylacetamid | 250 | 25 |
| Diethanolamin | 50 | 5 |
| Glycerolpoiyethylenglykolri cinoleát | 450 | 45 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 190 | 19 |
Příklad 43
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| CPT-11 | 50 | 5 |
| Propylenglykol | 250 | 25 |
| Dimethylaminethanol | 50 | 5 |
| Glycerolpolyethylenglykolnanoleát | 370 | 37 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 280 | 28 |
-20CZ 297206 B6
Přiklad 44
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Paclitaxel | 60 | 6 |
| EtOH/PEG400 (1:1) | 300 | 30 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 440 | 44 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 200 | 20 |
Příklad 45
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Ketokonazole | 100 | 8,7 |
| Diolein/monoolein (8.2) | 343 | 29,8 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 457 | 39,7 |
| Nikotinamid | 50 | 4,3 |
| Voda | 20 | 1,7 |
| EtOH/propylenglykol (1.1) | 182 | 15,8 |
Přiklad 46
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Flurbiprofen | 100 | 9,2 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 343 | 31,7 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 457 | 42,2 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 182 | 16,8 |
-21 CZ 297206 B6
Přiklad 47
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Phenytoin | 25 | 2,3 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 343 | 31,8 |
| Glycerolpolyethylenglykolricinoleát | 457 | 42,4 |
| Nikotinamid | 50 | 4,6 |
| Voda | 20 | 1,9 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 182 | 16,9 |
Přiklad 48
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Progesteron | 20 | 2,0 |
| Capmul MCM | 343 | 34,2 |
| Glycerolpolyethylenglykolr: cinoleát | 457 | 45,6 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 182 | 18,2 |
Přiklad 49
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Progesteron | 20 | 2,0 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 343 | 34,2 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 457 | 45,6 |
| EtOH/propylenglykol (1:1) | 182 | 18,2 |
Přiklad 50
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| Ibuprofcn | 400 | 28,9 |
| Diolein/monoolein (8 2) | 343 | 24,8 |
| Glycerolpofyethylenglvkolri cinoleát | 457 | 33,1 |
| EtOH/propylenglykol | 182 | 13.2 |
-22CZ 297206 B6
Příklad 51
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| PGF2. | 50 | 4,8 |
| Diolein/monoolein (8;2) | 343 | 33,2 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 457 | 44,3 |
| EtOH/propylenglykol | 182 | 17,6 |
Příklad 52
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| PGEt | 10 | 1,0 |
| Diolein/monoolein (8:2) | 343 | 34,6 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 457 | 46,1 |
| EtOH/propylenglykol | 182 | 18,3 |
Příklad 53
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotnostní % |
| pge2 | 10 | 1,0 |
| Diolein/monoolein (8.2) | 343 | 34,6 |
| Glycerolpolyethylenglykolri cinoleát | 457 | 46,1 |
| EtOH/propylenglykol | 182 | _ |
B. Orální test na biologickou dostupnost.
(i) Pro studii orální biologické dostupnosti in vivo byli vybráni samci Spraque-Dawley krys. Každá krysa se připravila chirurgickou implantací vnitřní kanyly do superior véna cava. Každá krysa o hmotnosti 300 až 400 g byla před dávkou přes noc znehybněna. Každá formulace byla orálně aplikována skupině krys (n=3) v dávce 20 mg/kg. Formulace s vysokou koncentrací slou10 ceniny vzorce I (běžně 200-300 mg/g) se zředila 100 krát vodou a aplikovala injekčně přímo do žaludku krysy za použití orální sondy. Vzorky krve o objemu 0,25 ml se odebraly pomocí vnitřní kanyly v časových intervalech 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po aplikaci. Tyto vzorky krve se analyzovaly pomocí měření HPLC specificky na testované sloučeniny. Koncentrace léčiva
-23CZ 297206 B6 v krvi testovaných krys se vynesla oproti času po intravenózní (i.v.) nebo orální aplikaci léčiva a AUCs (the Area Under the Plasma Concentration - The Curve) se zintegrovaly za použití lichoběžníkového pravidla pro výpočet absolutní biologické dostupnosti, jak je uvedeno v tabulce I.
(AUC)ora) / Davkal)ral
Absolutní biologická dostupnost (F) = -------------------(AUC)iV / Dávkaiv (ii) Pro studii orální dostupnosti in vivo byli vybráni také samci psů Beagle. Každý pes o hmotio nosti 13,5 - 17,5 kg byl před dávkou přes noc znehybněn. Každá formulace byla orálně aplikována skupině psů (n = 4) v dávce 20 mg/kg. Formulace s vysokou koncentrací sloučeniny vzorce I (300 mg/g) byla vpravena do želatinových kapslí a aplikována. Vzorky krve o objemu 2 ml se odebraly z krční žíly v časových intervalech 20, 40 minut a 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po aplikaci. Tyto vzorky krve se analyzovaly pomocí měření HPLC specificky na sloučeninu vzorce
I. Koncentrace sloučeniny vzorce I se vynesly oproti času a získaly se AUCs pro výpočet absolutní biologické dostupnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
(iii) Deseti zdravým dobrovolníkům se orálně aplikovalo osmkrát 150 mg (1200 mg jedna dávka) disodné soli sloučeniny vzorce I vpravené do tvrdých želatinových kapslí jako kontrola. Za něko- lik týdnů se stejné skupině orálně aplikovalo čtyřikrát 300 mg (1200 mg jedna dávka) sloučeniny vzorce I ve formulaci uvedené v příkladu 15. Vzorky krve dvou skupin dobrovolníků se odebraly v časových intervalech 30 minut a 1, 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po aplikaci. Vzorky krve se analyzovaly pomocí měření HPLC specificky na sloučeninu vzorce I. Koncentrace sloučeniny vzorce I v krvi se vynesly oproti času a získala se AUCs pro výpočet relativní biologické 25 dostupnosti. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Relativní biologická dostupnost = AUCtest / AUCrex x 100%
Vynález dosahuje požadovaných výsledků, což dokazují zvýšené absolutní orální biologické 30 dostupnosti v tabulce 1, 2 a 3. Byla stanovena navíc absolutní orální biologická dostupnost cyklosporinu A ve formulaci příkladu 21, jako 23 % u krys (N=8).
Tabulka 1
Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti u krys
| Příklad číslo | Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti (%) |
| 1 | 84 |
| 2 | 37 |
| 3 | 71 |
| 4 | 71 |
| Vodná suspenze volné kyseliny sloučeniny vzorce I | <20 |
-24CZ 297206 B6
Tabulka 2
Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti u psů
| Příklad číslo | Absolutní průměrné hodnoty orální biologické dostupnosti (%) |
| 12 | 42,7 |
| 13 | 38,6 |
| Volná kyselina sloučeniny vzorce I v tvrdých želatinových kapslích | 1,5 |
Tabulka 3
Relativní biologická dostupnost u člověka (1200 mg jedna dávka)
| Formulace | Relativní biologická dostupnost (%) |
| Příklad 15 | 230 |
| Disodna sůl sloučeniny vzorce I v tvrdých želatinových kapslích | 100 |
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:
Claims (35)
1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) lipofilní, farmaceuticky aktivní látku, která má hodnotu log P>2, nízkou vnitřní vodnou rozpustnost < 0,1 mg/ml při pH 1 až 8 a rozpustnost větší než 1 mg/ml ve směsi se složkami b, c, a d, jak se zde uvádí, (b) směs sestávající z diglyceridu a monoglyceridu v hmotnostním poměru 9:1 až 6:4, kde monoglycerid a diglycerid jsou estery mono- nebo dinenasycené mastné kyseliny a glycerolu, kde mono- nebo dinenasycené mastné kyseliny esteru mají 16 až 22 uhlíkových atomů, (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelných rozpouštědel a (d) jednu nebo více farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipofilní, farmaceuticky aktivní látka je vybrána ze skupiny sestávající z tipranaviru, cyklosporinů, medroxyprogesteron acetátu, progesteronu, testosteronu, troglitazonu, pioglitazonu, glyburidu, ketokonazolu, itrakonazolu, kamptothecinu, SN-38, irinotekan hydrochloridu, paklitaxelu, docetaxelu, PNU-1, PGE2a, PGEb PGE2, delavirdin mesylátu, vitaminu E, tirilazad mesylátu, griseofulvinu, fenytoinu, ibuprofenu, flurbiprofenu, PNU-2, PNU-3 a PNLI-4.
-25CZ 297206 B6
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že lipofilní, farmaceuticky aktivní látkou je cyklosporin A nebo irinotekan hydrochlorid.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipofilní, farmaceuticky aktivní látka je zastoupena v množství 1 až 40 % celkové hmotnosti kompozice.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipofilní, farmaceuticky aktivní látka je zastoupena v množství 5 až 30 % celkové hmotnosti kompozice.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že diglyceridem je diolein, dilinoleát nebo jejich směs.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že diglyceridem je diolein.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že mono- glyceridem je monoolein, monolinoleát nebo jejich směs.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že mono- glyceridem je monoolein.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs diglyceridu a monoglyceridu je zastoupena v množství od 5 do 40 % celkové hmotnosti kompozice.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že směs diglyceridu a monoglyceridu je zastoupena v množství od 5 do 35 % celkové hmotnosti kompozice.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs diglyceridu k monoglyceridu je v hmotnostním poměru 8:2.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs diglyceridu k monoglyceridu je v hmotnostním poměru 9:1.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je propylenglykol, polypropylenglykol, polyethylenglykol, glycerol, ethanol, triacetin, dimethyiizosorbid, glykofurol, propylenkarbonát, voda, dimethylacetamid nebo jejich směs.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je propylenglykol.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem je směs obsahující propylenglykol a 95% obj. ethanolu v poměru 1:1.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je zastoupeno v množství 10 až 30 % celkové hmotnosti kompozice.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo je zastoupeno v množství 15 až 25 % celkové hmotnosti kompozice.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je glycerolpolyethylenglykolstearát, glycerolpolyethylenglykolricinoleát, polyethylenglykol-12-hydroxystearát, polyoxyethylenglyceiyltrioleát, peglicol-6-oleát, polyoxylethylenstearáty, poloxamery, polysorbáty nebo nasycené polyglykolyzované glyceridy.
-26CZ 297206 B6
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je glycerolpolyethylenglykolstearát nebo glycerolpolyethylenglykolricinoleát.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je glycerolpolyethylenglykolstearát.
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je glycerolpolyethylenglykolricinoleát nebo
23. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je zastoupena v množství 10 až 50 % celkové hmotnosti sloučeniny.
24. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je zastoupena v množství 30 až 45 % celkové hmotnosti sloučeniny.
25. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice dále obsahuje bazický amin.
26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že bazickým aminem je nižší alkylamin, bazická aminokyselina nebo cholinhydroxid.
27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že nižším alky 1aminem je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, ethylendiamin, dimethylaminoethanol nebo tris(hydroxymethyl)aminomethan.
28. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že bazickou aminokyselinou je arginin, lysin nebo guanidin.
29. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že bazický amin je zastoupen v množství 0,1 až 10 % celkové hmotnosti kompozice.
30. Samoemulgující formulace, vyznačující se tím, že sestává ze směsi složené z diglyceridu a monoglyceridu, kde hmotnostní poměr diglyceridu k monoglyceridu je 9:1 až 6:4, kde monoglycerid a diglycerid jsou estery mono- nebo dinenasycené mastné kyseliny a glycerolu, kde mono- nebo dinenasycené mastné kyseliny esteru mají 16 až 22 uhlíkových atomů, jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných rozpouštědel a jedné nebo více farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek.
31. Samoemulgující formulace podle nároku 30, vy z n a č uj í c í se t í m , že dále obsahuje bazický amin.
32. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipofilní sloučenina má obecný vzorec II (Π),
-27CZ 297206 B6 kde Ri je H-; R2 je C3-C5 alkyl, fenyI-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2- cyklopropyl-(CH2)2- Ffenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo F3C-(CH2)2-; nebo Rj a R2 tvoří vzájemně dvojnou vazbu; R3 je R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2- C3-C5 alkyl, fenyl-(CH2)2-, hetSO2NH-(CH2)2-, -(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH(CH2)3-, piperazin-l-yl-C(O)-NH-(CH2)3-, HO3S(CH2)2-N(CH3>-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH(CH2)3-, cyklopropyl-(CH2)2-, F-fenyl-(CH2)2-, het-SO2NH-fenyl- nebo FjCACFFL-; n je 0, 1 nebo 2; R» je fenyl, het, cyklopropyl, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, nebo HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(OHCH2)6-C(O)-NH-; R5 je -CH2<:H3, nebo -CH2-cyklopropyl; R6 je cyklopropyl, CH3-CH2-, nebo t-butyl; R7 je -NR8SO2-het, -NR8SO2-fenyl, volitelně substituován Rg, -CH2-SO2-fenyl, volitelně substituován Rg, nebo -CH2-SO2-het; R« je -H nebo -CH3; Rg je -CN, -F, -OH nebo -NO2; kde het je 5-, 6- nebo 7členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden až tři heteroatomy vybrány ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru; a zahrnující některou bicyklickou skupinu, kde je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů spojen s benzenovým jádrem nebo jiným heterocyklem; volitelně substituovaným —CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, CF3, -NH2 nebo -C(O)-NH2; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
33. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipofilní sloučenina má obecný vzorec I (I)
34. Farmaceutická kompozice podle nároků l, 2, 3 nebo 33, vyznačující se tím, že je samoemulgující formulací schopnou tvorby emulzí nebo mikroemulzí po smíchání s vhodným vodným médiem.
35. Farmaceutická kompozice podle nároků 1, 2, 3 nebo 33, vyznačující se tím, že je ve formě kapalných nebo měkkých elastických kapslí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5401297P | 1997-07-29 | 1997-07-29 | |
| US5407897P | 1997-07-29 | 1997-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000157A3 CZ2000157A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ297206B6 true CZ297206B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=26732506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000157A CZ297206B6 (cs) | 1997-07-29 | 1998-07-27 | Farmaceutická kompozice a samoemulgující formulace pro lipofilní slouceniny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0999826B1 (cs) |
| JP (2) | JP2002511099A (cs) |
| KR (1) | KR100509776B1 (cs) |
| CN (1) | CN1208047C (cs) |
| AT (1) | ATE265847T1 (cs) |
| AU (1) | AU728698B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811058A (cs) |
| CA (1) | CA2294031E (cs) |
| CZ (1) | CZ297206B6 (cs) |
| DE (1) | DE69823663T2 (cs) |
| DK (1) | DK0999826T3 (cs) |
| ES (1) | ES2219895T3 (cs) |
| FI (1) | FI20000170A7 (cs) |
| HU (1) | HU226114B1 (cs) |
| NO (1) | NO328591B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502569A (cs) |
| PL (1) | PL191780B1 (cs) |
| PT (1) | PT999826E (cs) |
| RU (1) | RU2211021C2 (cs) |
| SI (1) | SI0999826T1 (cs) |
| SK (1) | SK284511B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999006024A1 (cs) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6964946B1 (en) * | 1995-10-26 | 2005-11-15 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same |
| ES2174462T3 (es) * | 1997-07-29 | 2002-11-01 | Upjohn Co | Formulacion autoestimulante para compuestos lipofilos. |
| US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
| US6040330A (en) * | 1999-01-08 | 2000-03-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations of taxanes |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| DE19912436A1 (de) * | 1999-03-19 | 2000-09-21 | Merckle Gmbh | Ibuprofen-Lösung |
| US6652880B1 (en) | 1999-04-01 | 2003-11-25 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing long-chain triglycerides and liphophilic surfactants |
| EP1479382A1 (en) * | 1999-06-18 | 2004-11-24 | IVAX Research, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| GB0001928D0 (en) * | 2000-01-27 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20010100194A (ko) | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| US6610272B1 (en) * | 2000-05-01 | 2003-08-26 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
| US7115565B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| KR100425755B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2004-04-03 | 주식회사 원진신약 | 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 |
| US20050232952A1 (en) * | 2002-03-01 | 2005-10-20 | Gregory Lambert | Self emulsifying drug delivery systems for poorly soluble drugs |
| EP1340497A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Novagali Sas | Self emulsifying drug delivery systems for poorly soluble drugs |
| KR100533458B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR100573289B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2006-04-24 | 대화제약 주식회사 | 방광내 투여를 통한 방광암치료용 파클리탁셀 조성물 및그의 제조 방법 |
| US20040185068A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Zhi-Jian Yu | Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation |
| EP2359817B1 (en) * | 2003-03-28 | 2018-01-10 | Sigmoid Pharma Limited | Solid oral dosage form containing seamless microcapsules |
| GT200500310A (es) | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
| ITRM20050418A1 (it) * | 2005-08-04 | 2007-02-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina. |
| EP2061440A2 (en) | 2007-04-04 | 2009-05-27 | Sigmoid Pharma Limited | A pharmaceutical composition of tacrolimus |
| WO2008132707A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
| US8277845B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-10-02 | Remedy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
| US20110034560A1 (en) * | 2008-01-29 | 2011-02-10 | Sven Jacobson | Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors |
| EP2307003A2 (en) * | 2008-05-16 | 2011-04-13 | Pharma Mar S.A. | Combination therapy with pm00104 and another antitumor agent |
| EP2204167A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-07 | Azad Pharma AG | Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules |
| JP5640079B2 (ja) | 2009-05-18 | 2014-12-10 | シグモイド・ファーマ・リミテッドＳｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 油滴含有組成物 |
| MY154683A (en) * | 2009-07-07 | 2015-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor |
| WO2011018504A2 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Sigmoid Pharma Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
| US9504664B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-29 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
| US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
| US10695431B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
| US8895537B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating cardiovascular diseases |
| US9271950B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Infirst Healthcare Limited | Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
| US11730709B2 (en) | 2010-10-29 | 2023-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
| US11224659B2 (en) | 2010-10-29 | 2022-01-18 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
| US9744132B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-29 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
| US11202831B2 (en) | 2010-10-29 | 2021-12-21 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
| US10695432B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| DK2667877T3 (en) * | 2011-01-26 | 2018-06-14 | Allergan Inc | ANDROGEN COMPOSITION FOR TREATMENT OF Ophthalmic condition |
| GB2488788B (en) * | 2011-03-07 | 2013-07-10 | Natco Pharma Ltd | Oral formulation of phenylaminopyrymidine compound with enhanced bioavailability and pharmacological response |
| US9732083B2 (en) | 2011-03-15 | 2017-08-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic gyrase inhibitors |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| ES2969933T3 (es) | 2012-12-31 | 2024-05-23 | Jrx Biotechnology Inc | Formulaciones farmacéuticas tópicas líquidas en nanoemulsión |
| MX2015009045A (es) * | 2013-01-14 | 2015-12-17 | Infirst Healthcare Ltd | Composiciones y metodos para tratar el dolor severo. |
| RU2674982C2 (ru) * | 2013-01-14 | 2018-12-14 | ИнФерст Хэлткэр Лимитед | Композиции твердых растворов и их применение при сердечно-сосудистом заболевании |
| KR20150129664A (ko) * | 2013-02-04 | 2015-11-20 | 인퍼스트 헬스케어 리미티드 | 만성 염증 및 염증성 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| EP3091860B1 (en) * | 2013-08-29 | 2019-03-27 | Abbott Laboratories | Nutritional composition having lipophilic compounds with improved solubility and bioavailability |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| CN104706591B (zh) * | 2013-12-16 | 2018-09-04 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途 |
| ES2680444T3 (es) * | 2014-01-17 | 2018-09-07 | Oncoral Pharma Aps | Forma de dosificación oral sólida de irinotecán para el tratamiento del cáncer |
| WO2015193224A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Stable formulations of testosterone undecanoate |
| CN104274532A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-01-14 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 复方灰黄霉素抗菌药物 |
| US10993987B2 (en) | 2014-11-07 | 2021-05-04 | Sublimity Therapeutics Limited | Compositions comprising Cyclosporin |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| KR101587385B1 (ko) * | 2015-07-29 | 2016-01-21 | 국제약품공업주식회사 | 사이클로스포린 함유 무자극성의 안약조성물 및 편리한 제조방법 |
| HK1256695A1 (zh) | 2015-09-17 | 2019-10-04 | Jrx Biotechnology, Inc. | 改善皮肤的水合作用或润湿作用的方法 |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| JP2019513709A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | ステロイドホルモン薬学的組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338307A (en) * | 1980-11-10 | 1982-07-06 | Abbott Laboratories | 2'-N-Des-β-lysyl antibiotic AX-127B-1 and 4-N-acyl and alkyl derivatives thereof |
| WO1993020833A1 (en) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative |
| WO1996036316A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB981926A (en) * | 1963-01-22 | 1965-01-27 | Wm Stewart & Arnold Ltd | Method of preparing liquid and dried egg |
| DE2556592C2 (de) * | 1975-12-16 | 1986-10-09 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Arzneimittelzubereitungen auf Basis öliger Lösungen von Phospholipiden |
| JPS6030652B2 (ja) * | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| SU1346159A1 (ru) * | 1984-12-03 | 1987-10-23 | Куйбышевский медицинский институт им.Д.И.Ульянова | Способ получени лекарственных масл ных эмульсий внутреннего применени |
| US5371109A (en) * | 1986-07-01 | 1994-12-06 | Drilletten Ab | Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase |
| DE3629386A1 (de) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3779999T2 (de) * | 1986-11-14 | 1992-12-10 | Theratech Inc | Erhoehung des penetrationsvermoegens mittels eines aus die zellhuelle veraendernden substanzen und kurzkettigen alkoholen bestehenden binaeren systems. |
| ES2119748T3 (es) * | 1990-03-23 | 1998-10-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Composicion farmaceutica que contiene un farmaco ligeramente soluble en agua. |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| JPH0734724B2 (ja) * | 1992-02-03 | 1995-04-19 | 日清製油株式会社 | 抱水性クリーム状組成物 |
| PT589843E (pt) * | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
| IL129871A (en) * | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
| DE19537012A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Dietl Hans | Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| ES2174462T3 (es) * | 1997-07-29 | 2002-11-01 | Upjohn Co | Formulacion autoestimulante para compuestos lipofilos. |
-
1998
- 1998-07-27 CZ CZ20000157A patent/CZ297206B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 HU HU0002486A patent/HU226114B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 RU RU2000104856/14A patent/RU2211021C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 DK DK98936889T patent/DK0999826T3/da active
- 1998-07-27 EP EP98936889A patent/EP0999826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 SK SK17-2000A patent/SK284511B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 PL PL338509A patent/PL191780B1/pl unknown
- 1998-07-27 PT PT98936889T patent/PT999826E/pt unknown
- 1998-07-27 AT AT98936889T patent/ATE265847T1/de active
- 1998-07-27 AU AU85739/98A patent/AU728698B2/en not_active Ceased
- 1998-07-27 CA CA2294031A patent/CA2294031E/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 KR KR10-2000-7000944A patent/KR100509776B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 JP JP51097499A patent/JP2002511099A/ja not_active Withdrawn
- 1998-07-27 NZ NZ502569A patent/NZ502569A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 WO PCT/US1998/014818 patent/WO1999006024A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-27 ES ES98936889T patent/ES2219895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 DE DE69823663T patent/DE69823663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 BR BR9811058-6A patent/BR9811058A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-27 CN CNB988067706A patent/CN1208047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-27 SI SI9830666T patent/SI0999826T1/xx unknown
-
2000
- 2000-01-28 NO NO20000467A patent/NO328591B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-28 FI FI20000170A patent/FI20000170A7/fi not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-24 JP JP2009291821A patent/JP5227301B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338307A (en) * | 1980-11-10 | 1982-07-06 | Abbott Laboratories | 2'-N-Des-β-lysyl antibiotic AX-127B-1 and 4-N-acyl and alkyl derivatives thereof |
| WO1993020833A1 (en) * | 1992-04-22 | 1993-10-28 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative |
| WO1996036316A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6531139B1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| CZ297206B6 (cs) | Farmaceutická kompozice a samoemulgující formulace pro lipofilní slouceniny | |
| KR100509131B1 (ko) | 산성 친지성 화합물의, 자가유화 제제 형태의 제약 조성물 | |
| US20030044434A1 (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| MXPA00000997A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| CZ2000158A3 (cs) | Farmaceutické kompozice ve formě samoemulgující formulace pro lipofilní sloučeniny | |
| MXPA00000996A (en) | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds | |
| MXPA00000995A (en) | Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150727 |