CN102627654B - 含异山梨醇结构单元的hiv-1蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂、制备方法及应用，属于化学药物领域。化合物具有如通式1的结构。制备方法是以氨基手性醇化合物为原料，将其与羟基被氯甲酸对硝基苯酚酯活化的异山梨醇反应，直接合成、或再经官能团转化，合成一系列含异山梨醇结构的HIV-1蛋白酶抑制剂。本发明的化合物具有HIV-1蛋白酶抑制活性，可用于制备抗艾滋病药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途，属于化学技术领域。
背景技术
获得性免疫缺陷综合症即艾滋病(AIDS)，是由人免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病。自1982年被确定以来，艾滋病在全球迅速蔓延，至今已有上千万人死于该类疾病。
HIV-1蛋白酶是抗艾滋病药物的有效作用靶点，对它的抑制能有效的阻止HIV-1病毒的复制，从而起到抗艾滋病的作用。根据这一思路人们合成了多种HIV-1蛋白酶抑制剂，已有10个HIV-1蛋白酶抑制剂成功应用于临床，如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦等。但由于HIV-1病毒易变异的特点，耐药性的问题也随之出现，因此，寻找新型高效低毒、特别是对HIV-1变异株有效的蛋白酶抑制剂，仍是急需解决的问题。
异山梨醇是天然产物，原料廉价、易得。异山梨醇结构中既含氢键供体，又有氢键受体。因此，在HIV-1蛋白酶抑制剂结构中引入异山梨醇结构单元，有可能增加抑制剂分子与HIV-1蛋白酶背景骨架蛋白的结合，不容易产生耐药性，而且对HIV-1变异株有效。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法；本发明还提供该类化合物的抑制HIV-1蛋白酶的活性实验结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一、本发明含异山梨醇结构的HIV-1蛋白酶抑制剂，是具有如下式1通式所示的化合物：
式1
其中，R1是甲氧基或氨基；R2是硝基、氢或甲基。
优选的，上述式1化合物是下列之一：
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q1）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q2）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q3）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q4）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q5）或
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q6）。
二、本发明含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂的制备方法，合成路线如下：
术语解释：
TEA：三乙胺；DCM:二氯甲烷；10%钯/碳：催化剂钯/碳中钯的质量百分比。
上述反应式中R代表甲基或硝基；R1代表甲氧基或氨基；R2代表甲基、硝基或氢。
本发明HIV-1蛋白酶抑制剂的制备方法，以氨基手性醇化合物为原料，将其与羟基被氯甲酸对硝基苯酚酯试剂活化的异山梨醇反应，直接制备式1所代表的化合物Q1，Q2，Q4，Q5；再分别将化合物Q2或Q5经催化氢化还原，制备式1所代表的化合物Q3、Q6，从而合成一系列含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂。
具体操作步骤如下：
（1）将异山梨醇衍生物1a或1b 1个当量溶于无水二氯甲烷中，在冰浴下，加入2个当量的氯甲酸对硝基苯酚酯试剂，3个当量的吡啶和0.2个当量的4-二甲氨基吡啶，搅拌反应6小时，经分离纯化得化合物2a或2b；
（2）将1个当量的化合物3a或3b溶于无水二氯甲烷中，然后加入1.2个当量的步骤（1）制得的2a或2b，加入10个当量的三乙胺，室温搅拌反应24h，分离纯化得到式1化合物Q1，Q2，Q4，Q5；将化合物Q2或Q5分别溶于无水甲醇中，加入10%钯碳，室温下氢化反应3小时，经分离纯化得式1化合物Q3或Q6。
三、含有本发明化合物的药物组合物
一种药物组合物，包含本发明所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
四、应用
本发明所述的化合物作为抗HIV药物的应用。具体地，作为HIV-1蛋白酶抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
抗HIV-1蛋白酶活性筛选实验情况如下：
体外抗HIV-1蛋白酶活性筛选试验：
由中国科学院上海药物所按标准方法实施。
（1）实验原理：
HIV-1蛋白酶在最佳反应条件和反应体系中可将荧光标记底物切开，在反应体系中加入稀释的样品以及有荧光标记的底物，检测酶反应产物中荧光强度就可以反映酶的活性，筛选该酶的抑制剂。
（2）实验材料：
HIV-1PR:中国医学科学院医药生物技术研究所病毒药物实验室提取，-85℃保存。
样品处理：样品临用前溶于DMSO或者双氧水配成适当浓度，5倍稀释各5个稀释度。
阳性对照药：印地那韦(indinavir)，葛兰素公司提供。
底物：荧光标记底物，Invitrogen公司提供。
（3）实验方法：
样品稀释后加入含有荧光标记底物的反应缓冲液中，并加入基因工程靶酶，在最佳反应条件下孵育，用FLUO star Galaxy荧光仪测定荧光值。
（4）实验结果：
表1异山梨醇衍生物的HIV-1蛋白酶抑制活性数据
上述化合物均对HIV-1蛋白酶表现出非常强的抑制活性，IC50值在0.05~0.43nM之间，特别是化合物Q1，IC50为50皮摩尔，优于或与对照药印地那韦相当。该类化合物具有进一步的制药研发价值，可作为抗HIV病毒的先导化合物或药物加以利用。
综上，本发明的异山梨醇衍生物是一类结构新颖的HIV-1蛋白酶抑制剂，可以作为HIV-1蛋白酶抑制剂应用，具体地说，作为HIV-1蛋白酶抑制剂用于制备抗艾滋病药物；或者，同其他HIV-1蛋白酶抑制剂一样，在艾滋病“鸡尾酒”疗法中作为组方药物应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但不限于此。
实施例1.中间体化合物2a和2b的制备
将260mg（1.6mmol）异山梨醇单硝酸酯（1a）溶于4mL无水二氯甲烷，冰浴条件下加入氯甲酸对硝基苯酚酯643mg（3.2mmol），吡啶0.39mL（4.8mmol），39mg（0.32mmol）4-二甲氨基吡啶，搅拌反应6小时。用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得320mg无色油状物2a[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇氧基甲酸对硝基酚酯]，收率为61.5%。
将382mg（2.0mmol）异山梨醇单硝酸酯（1b）溶于4mL无水二氯甲烷中，冰浴条件下加入804mg（4.0mmol）氯甲酸对硝基苯酚酯，0.49mL(6mmol)无水吡啶和49mg（0.4mmol）4-二甲氨基吡啶，搅拌反应约6h。用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得淡黄色固体2b[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇氧基甲酸对硝基酚酯]472mg，收率为66.2%，熔点为57—60℃。
实施例2.目标化合物Q1-Q6的制备：
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q1）：将122mg（0.3mmol）3a[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁胺]溶于5mL无水二氯甲烷中，加入活性酯2a（117mg，0.36mmol）和0.43mL三乙胺（3.0mmol），室温下反应24h。用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得白色固体118mg（Q1），收率66.2%，熔点87—89℃；ESI-MS:m/z 593.6[M+H]+。
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q2）：将化合物3a（461mg，1.13mmol）溶于5mL无水二氯甲烷中，加入活性酯2b（485mg，1.36mmol）和1.63mL三乙胺（11.3mmol），室温下反应24h。用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得白色固体620mg（Q2），收率87.9%，熔点91—93℃；ESI-MS:m/z 624.2[M+H]+。
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q3）：将化合物Q2(188mg，0.3mmol)溶于4mL无水甲醇中，加入50mg 10%钯碳，室温下氢化反应3h。用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得150mg淡黄色固体（Q3），收率85.3%，熔点：120-126℃；ESI-MS:m/z 579.3[M+H]+。
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q4）：将122mg（0.31mmol）3b[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁胺]溶于5mL无水二氯甲烷中，加入活性酯2a（121mg，0.37mmol）和0.44mL三乙胺（3.1mmol），室温下反应24h。用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得白色固体147mg（Q4），收率82.1%，熔点13-123℃；ESI-MS:m/z 578.5[M+H]+。
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q5）：将化合物3b（133.5mg，0.34mmol）溶于6mL无水二氯甲烷中，加入活性酯2b（146mg，0.41mmol）和0.49mL三乙胺（3.4mmol），室温下反应24h。用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得165mg黄色固体（Q5），收率为79.5%；熔点为83—87℃；ESI-MS:m/z 609.7[M+H]+。
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q6）：将化合物Q5(121mg，0.20mmol)溶于4mL无水甲醇中，加入40mg 10%钯碳，室温下氢化反应3h。抽滤|、浓缩后，经硅胶柱层析得106mg淡黄色固体（Q6），收率为94.2%；熔点为75—80℃；ESI-MS:m/z:564.6[M+H]+。
Claims (7)
1.具有式1通式所示的化合物，
式1
其中，R1是甲氧基或氨基；R2是硝基、氢或甲基。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q1）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q2）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q3）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q4）；
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q5）或
[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q6）。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以氨基手性醇化合物为原料，将其与羟基被氯甲酸对硝基苯酚酯试剂活化的异山梨醇反应，直接制备式1所代表的化合物（Q1），（Q2），（Q4），（Q5）；再分别将化合物（Q2）或（Q5）经催化氢化还原，制备式1所代表的化合物（Q3）、（Q6），从而合成一系列含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂；
合成路线如下：
上述反应式中R代表甲基或硝基；R1代表甲氧基或氨基；R2代表甲基、硝基或氢。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下：
（1）将异山梨醇衍生物（1a）或（1b）1个当量溶于无水二氯甲烷中，在冰浴下，加入2个当量的氯甲酸对硝基苯酚酯试剂，3个当量的吡啶和0.2个当量的4-二甲氨基吡啶，搅拌反应6小时，经分离纯化得化合物（2a）或（2b）；
（2）将1个当量的化合物（3a）或（3b）溶于无水二氯甲烷中，然后加入1.2个当量的步骤（1）制得的（2a）或（2b），加入10个当量的三乙胺，室温搅拌反应24h，分离纯化得到式1化合物（Q1），（Q2），（Q4），（Q5）；将化合物（Q2）或（Q5）分别溶于无水甲醇中，加入10%钯碳，室温下氢化反应3小时，经分离纯化得式1化合物（Q3）或（Q6）。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于包括步骤如下：
1）将260mg异山梨醇单甲醚（1a）溶于4mL无水二氯甲烷，冰浴条件下加入氯甲酸对硝基苯酚酯643mg，吡啶0.39mL，4-二甲氨基吡啶39mg，搅拌反应6小时；用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得320mg无色油状物（2a）；
2）将382mg异山梨醇单硝酸酯（1b）溶于4mL无水二氯甲烷中，冰浴条件下加入804mg氯甲酸对硝基苯酚酯，0.49mL无水吡啶和49mg4-二甲氨基吡啶，搅拌反应约6h；用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得淡黄色固体（2b）472mg；
3）将化合物（3a）122mg溶于5mL无水二氯甲烷中，加入活性酯（2a）117mg和0.43mL三乙胺，室温下反应30h；用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析，得白色固体118mg（Q1）；
4）将化合物（3a）461mg溶于5mL无水二氯甲烷中，加入活性酯（2b）485mg和1.63mL三乙胺，室温下反应24h；用二氯甲烷提取，经硅胶柱层析得白色固体620mg（Q2）；
5）将化合物（Q2）188mg溶于4mL无水甲醇中，加入50mg10%钯碳，室温下氢化反应3h；浓缩后，经硅胶柱层析得150mg淡黄色固体（Q3）；
6）将化合物（3b）122mg溶于5mL无水二氯甲烷中，加入活性酯（2a）121mg，加入0.44mL三乙胺，室温下反应24h；反用二氯甲烷提取，经硅胶柱层得白色固体147mg（Q4）；
7）将化合物（3b）133.5mg溶于6mL无水二氯甲烷中，加入活性酯（2b）146mg和0.49mL三乙胺，室温下反应24h；用二氯甲烷提取，经经硅胶柱层得165mg黄色固体（Q5）；
8）将化合物（Q5）121mg溶于4mL无水甲醇中，加入40mg10%钯碳，室温下氢化反应3h；浓缩后，经硅胶柱层析得106mg淡黄色固体（Q6）。
6.权利要求1或2所述的化合物在制备抗HIV药物中的应用。
7.一种抗HIV药物组合物包括权利要求1或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131127 Termination date: 20140508 |