NL7906835A

NL7906835A - Etomidaat-bevattende infusievloeistof, alsmede werkwijze voor het intraveneus toedienen en bereiden daarvan.

Info

Publication number: NL7906835A
Application number: NL7906835A
Authority: NL
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1978-09-14
Filing date: 1979-09-13
Publication date: 1980-03-18
Also published as: IE48689B1; JPS5547858A; ES484160A1; US4289783A; JPH0214058B2; SE7907621L; SE447961B; DE2937290A1; HU179989B; IT1120537B; IT7950093A0; FR2435945A1; DK154926B; GB2029700B; GR64915B; HK80984A; CH651752A5; GB2029700A; CA1140048A; BE878709A

Description

- 3 * ·# JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., te Beerse, België

Etomidaat-bevattende infusievloeistof, alsmede werkwijze voor het intraveneus toedienen en bereiden daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op verbeterde etomidaat—bevattende preparaten, die geschikt zijn voor intraveneuze toediening, alsmede op een werkwijze voor de bereiding daarvan en op een werkwijze voor het intraveneus toedienen van etomidaat aan een patient, 5 die daaraan behoefte heeft en wel onder toepassing van dergelijke preparaten.

Etomidaat, dat chemisch wordt aangeduid als R-(+)ethyl l-(l-fenylethyl)-lH-imidazol-5-carboxylaat, is een kort-werkend hypnotisch middel, dat behoort tot de klasse van alkyl 1-(1-10 fenylalkyl)-lH-imidazol-5-carboxylaten, die zijn beschreven in het

Amerikaanse octrooischrift 3.354.173. Meer gedetailleerde gegevens met betrekking tot de hypnotische eigenschappen van etomidaat zijn aangegeven in Arzneimittel-Forschung (Drug Research), 21, 1234 (1971).

In de laatste tijd is etomidaat bruikbaar gebleken 15 als onderhouds-anaestheticum, dat kan worden gebruikt als vervangingsmiddel voor de klassieke inhaleringsanaesthetica, zoals stikstofoxyde, halothan en dergelijke. Mededelingen met betrekking tot dergelijke toepassingen kunnen worden gevonden in Acta anaesth. belg. 28, 107 (1977) en idem 28, 115 (1977). Het is duidelijk dat, gezien de korte wer-20 kingstijd, etomidaat bij gebruik als onderhouds-anaestheticum, herhaaldelijk of continu gedurende een bepaald tijdsverloop moet worden toegediend om een effectieve spiegel van het geneesmiddel in het bloed van de patiënt te handhaven. Dit doel kan worden bereikt door het etomidaat toe te dienen in de vorm van een intraveneuze infusie met een vooraf 25 bepaalde snelheid.

Een van de belangrijkste problemen, die werden ont- 7906835 è.

2 moet tijdens deze ontwikkeling, was gelegen in het vinden van een geschikt farmaceutisch preparaat, dat voor dit doel kon worden gebruikt. Het is duidelijk dat een dergelijk preparaat volledig aanvaardbaar moet zijn voor de bijzondere, dat wil zeggen intraveneuze wijze van toediening.

5 Kovendien moet'het preparaat stabiel zijn of het moet mogelijk zijn het preparaat op een doelmatige en snelle wijze te bereiden uit stabiele bestanddelen. Bij voorkeur moet een dergelijk preparaat in wezen bestaan uit een oplossing van het geneesmiddel in een normale waterige infusie-vloeistof, zoals zoutoplossing, glucose-oplossing of een mengsel van 10 zout- en glucose-oplossing.

Geen van de tot dusver bekende preparaten voldoet volledig aan de hierboven genoemde criteria.

Van etomidaat is het bekend dat het slechts weinig oplosbaar is in een neutraal waterig medium. De oplosbaarheid is 15 veel beter in een zuur medium of in organische oplosmiddelen, zoals alkohol en chloroform (zie Arzneimittel-Forschung (Drug Research), 21, 1234 (1971). Twee typen etomidaat-hevattende preparaten, waarbij met voordeel van de laatstgenoemde eigenschappen gebruik wordt gemaakt, zijn in de literatuur beschreven.

20 Een eerste preparaat, dat is beschreven in

Arzneimittel-Forschung (Drug Research)'21_, 1234 (1971) omvat een oplossing van etomidaat-base in 60 %’s waterig propyleenglycol. Dit preparaat is duidelijk als zodanig niet aanvaardbaar voor intraveneuze infusie gezien het zeer hoge gehalte aan propyleenglycol. Bij verdunning van de 25 oplossing met normale infusievloeistof kan enige precipitatie optreden en dit kan slechts worden vermeden door gedurende een tamelijk lange tijd krachtig te roeren en vooropgesteld dat de uiteindelijke concentratie van etomidaat in de oplossing beneden ongeveer 0,5 mg/ml ligt. Bovendien werd gevonden dat etomidaat bij bewaren in propyleenglycol in 3Q zekere mate onderhevig is aan overestering.

Een ander preparaat, dat is beschreven in Anaesthesiology and Resuscitation, 106, I, Berlijn-Heidelberg-New York (1977) omvat etomidaatsulfaat in een fosfaathuffer, waaraan 4,2 % glucose is toegevoegd. Het preparaat is fysiologisch aanvaardbaar maar niet 35 zeer stabiel, daar etomidaat in een zuur waterig medium snel wordt ge- 7906835 3 hydrolyseerd. Het zonder meer bereiden van dit preparaat is niet zeer gemakkelijk, daar een zeer kleine hoeveelheid etomidaatsulfaat moet worden opgelost in een groot volume buffer. Onder deze omstandigheden is het tamelijk moeilijk vast te stellen of de vaste stof reeds volledig 5 in het medium is opgelost. Bovendien is het moeilijk gebleken een volledig stofvrij etomidaatsulfaat te verkrijgen, dat duidelijk voor dit type preparaat is vereist. Geconcentreerde oplossingen van etomidaatsulfaat in waterig medium, die verder met buffer moeten worden verdund, zijn niet praktisch omdat zij om de hierboven genoemde redenen niet sta-10 biel zijn.

De uitvinding verschaft een etomidaat-bevattend preparaat, dat goed geschikt is voor een intraveneuze toediening en dat slechts een minimale hoeveelheid organische oplosmiddelen bevat en kan worden bereid op zeer eenvoudige en snelle wijze door twee stabiele en 15 eenvoudige oplossingen zonder meer te mengen.

Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding een etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, omvattende een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof, waaraan een geconcentreerde oplossing van etomidaat-hydrochloride of -hydrobromide, 20 in een medium, dat tenminste 80 gew.% ethanol, bevat, is toegevoegd.

Fysiologisch aanvaardbare infusievloeistoffen, die met voordeel voor dit doel kunnen worden gebruikt, zijn bij voorkeur isotonisch met bloed, zoals bijvoorbeeld de fysiologisch aanvaardbare standaard zout- en glucose-oplossingen en mengsels van dergelijke 25 zout- en glucose-oplossingen. Hoewel het hydrobromidezout van etomidaat volledig aanvaardbaar is, verdient het gebruik van het hydrochloride-zout de voorkeur. Naast etomidaat-hydrochloride of -hydrobromide kan het medium andere oplosmiddelen en/of stoffen bevatten die de stabiliteit en de werkzaamheid van het preparaat en evenmin het vermogen om dit te 30 verdunnen met fysiologische vloeistof niet in ongunstige zin beïnvloeden.

Hoewel de aanwezigheid van water de hydrolysesnel-heid van ethomidaat in de oplossing verhoogt en derhalve de stabiliteit van het produkt in ongunstige zin beïnvloedt, is het gebleken dat het medium tot ongeveer 20 gew.% water mag bevatten. Lagere concentraties 35 aan water in het medium, in het bijzonder beneden 5 gew.%, verdienen 7906835 4 * echter de voorkeur en bij een bijzonder de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm is het watergehalte van het medium minder dan 0,5 gew.%. Bij een zeer bijzonder de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm bestaat het medium uit absolute ethanol.

5 De concentratie aan etomidaat in het preparaat voor intraveneuze (i.v.) toediening kan variëren binnen tamelijk ruime grenzen, afhankelijk van de infusiesnelheid en de door de specifieke omstandigheden vereiste dosering. Concentraties, variërende van ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 mg etomidaat per ml, berekend op het etomidaat-base-10 gehalte, zijn geschikt gebleken. De concentratie van het geneesmiddel in de ethanolische oplossing is in het algemeen tenminste 10 maal hoger dan dat in het i.v. preparaat, teneinde de concentratie aan alko-hol in de i.v. preparaten beneden fysiologisch aanvaardbare grenzen te houden.

15 De uitvinding verschaft tevens een werkwijze voor het toedienen van etomidaat aan een patiënt, die daaraan behoefte heeft, en wel door toedienen van een etomidaat-bevattende infusievloeistof, zoals hierboven beschreven.

De uitvinding wordt nader toegelicht door de vol-20 gende voorbeelden, die op geen enkele wijze als beperking zijn bedoeld. Voorbeeld I

A. Bereiding van ampullen, die een ethanolische oplossing van etomidaat-hydrochloride bevatten in een concentratie van 250 mg etomidaafbase per 2 ml (oplossing A) 25 143 g etomidaat-hydrochloride (overeenkomende met 125 g base) wordt opgelost in absolute ethanol (99,8 %) onder roeren. De oplossing wordt stofvrij gefiltreerd over een membraanfilter met een poriënafmeting van 1,2yU. De oplossing wordt verder gesteriliseerd door filtreren over een membraanfilter (poriënafmeting 0,2^u) en afge-30 vuld in ampullen van 2 ml. Deze worden af gedicht en 20 minuten bij 120°C in een autoclaaf behandeld.

B. Bereiding van een etomidaat-bevattende infusievloeistof.

Een etomidaat-bevattende infusievloeistof, die 1 mg etomidaat-base per ml bevat, wordt bereid door 2 ml van oplossing 35 A te voegen bij 250 ml van een fysiologische zout-of glucose-oplossing.

7906835 5

Het preparaat is geschikt voor intraveneuze toediening aan een patiënt, die daaraan behoefte heeft.

7906835

Claims

1. Etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, gekenmerkt door een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof, waaraan is toegevoegd een oplossing van etomidaat- 5 hydrochloride of -hydrobromide in een medium, dat tenminste 80 gew.% ethanol bevat.

2. Etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat deze omvat een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof, waaraan is toegevoegd een oplossing van 10 etomidaat-hydrochloride in een medium, dat tenminste 80 gew.% ethanol bevat.

3. Etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat deze een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof bevat, waaraan een oplossing van etomidaat- 15 hydrochloride in absolute ethanol is toegevoegd.

4. Etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat deze een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof omvat, waaraan is toegevoegd een oplossing van etomidaat-hydrochloride of -hydrobromide in een medium, dat 20 tenminste 80 gew.% ethanol.bevat, teneinde een concentratie aan etomi daatbase in de infusievloeistof van ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 mg per ml te verschaffen.

5. Etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat deze een fysiologisch aan- 25 vaardbare infusievloeistof omvat, waaraan is toegevoegd een oplossing van etomidaat-hydrochloride in .een medium, dat tenminste 80 gew.% ethanol bevat, teneinde een concentratie aan etomidaatbase in de infusievloeistof van ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 mg per ml te verschaffen.

6. Etomidaat-bevattende infusievloeistof voor in- . 30 traveneuze toediening, met het kenmerk, dat deze een fysiologisch aan vaardbare infusievloeistof omvat, waaraan is toegevoegd een oplossing van etomidaat-hydrochlo-ride in absolute ethanol, teneinde een concentratie aan etomidaatbase in de infusievloeistof van ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 mg per ml te verschaffen.

7. Werkwijze voor het intraveneus toedienen van 7906835 ‘aC etomidaat aan een patiënt, die daaraan behoefte heeft, met het kenmerk, dat men aan de patiënt een etomidaat-bevattende infusievloeistof toedient als omschreven in conclusie 1.

8. Werkwijze voor het intraveneus toedienen van 5 etomidaat aan een patiënt, die daaraan behoefte heeft, met het kenmerk, dat men aan de patiënt intraveneus een etomidaat-bevattende infusievloeistof toedient als omschreven in conclusie 2.

9. Werkwijze voor het intraveneus toedienen van etomidaat aan een patiënt, die daaraan behoefte heeft, met het kenmerk, 10 dat men aan de patiënt een etomidaat-bevattende infusievloeistof toedient, zoals omschreven in conclusie 3.

10. Werkwijze ter bereiding van een etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat men aan een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof een oplos- 15 sing van etomidaat-hydrochloride- of hydrobromide, in een medium dat tenminste 80 gew.% ethanol bevat, toevoegt.

11. Werkwijze ter bereiding van een etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening met het kenmerk, dat men aan een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof een oplos- 20 sing van etomidaat-hydrochloride in een medium, dat tenminste 80 gew.% ethanol bevat, toevoegt.

12. Werkwijze ter bereiding van een etomidaat-bevattende infusievloeistof voor intraveneuze toediening, met het kenmerk, dat men aan een fysiologisch aanvaardbare infusievloeistof een oplos- 25 sing van etomidaat-hydrochloride in absolute ethanol toevoegt. * ✓ / / 7 7906835