CH651752A5 - Zwei-komponenten injektionspraeparat. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Zwei-Komponenten Injektionspräparat zur intravenösen Verabreichung. Die erste Komponente des erfindungsgemässen Präparates ist eine physiologisch verträgliche Infusionsflüssigkeit und die zweite Komponente stellt eine Lösung dar, die Etomidat-hydrochlorid oder Etomidat-hydrobromid in einem mindestens 30 Gew.-% Äthanol aufweisenden Medium enthält.
Etomidat, d.h. R-(+)-1 -( 1 -Phenyläthyl)-1 H-imidazol-5-carbonsäureäthylester, ist ein kurz wirkendes Hypnotikum, das zu der in der US-PS 3 354 173 beschriebenen Klasse der l-(l-PhenylalkyI)-lH-imidazol-5-carbonsäurealkylester gehört. Die hypnotischen Eigenschaften von Etomidat sind in der Zeitschrift Arzneimittel-Forschung (Drug Research), Bd. 21, (1971), A. 1234» beschrieben.
Seit kurzem ist die Eignung von Etomidat als Erhal-tungsanästhetikum bekannt, das als Ersatz für die klassischen Inhalationsnarkotika, wie Stickoxydul (Lachgas) oder Halothan, verwendet werden kann; vgl. Acta anaesth. belg., Bd. 28, (1977), S. 107 und S. 115. Aufgrund seiner kurzen Wirkungsdauer muss Etomidat als Erhaltungsanästhetikum wiederholt oder kontinuierlich innerhalb eines bestimmten Zeitraumes gegeben werden, um eine wirksame Blutkonzentration aufrechtzuerhalten. Dies lässt sich durch intravenöse Verabfolgung von Etomidat in Form einer Infusionslösung erreichen.
Eine wesentliche Schwierigkeit bei der Entwicklung von Etomidat enthaltenden Injektionspräparaten zur intravenösen Verabfolgung war das Auffinden einer geeigneten Zubereitungsform. Es ist ersichtlich, dass diese Injektionspräparate sich für die intravenöse Verabfolgung eignen müssen. Ferner müssen die Injektionspräparate stabil oder leicht und rasch aus stabilen Bestandteilen herstellbar sein. Vorzugsweise sollen die Injektionspräparate im wesentlichen aus einer Lösung des Arzneistoffs in einer üblichen wässrigen Infusionsflüssigkeit, wie physiologischer Kochsalzlösung und/ oder Glukoselösung, bestehen. Keines der bisher bekannten Etomidate enthaltenden Injektionspräparate erfüllt jedoch vollständig die vorstehend aufgeführten Kriterien.
Etomidat ist bekanntlich nur wenig löslich in neutralem wässrigem Medium. Seine Löslichkeit ist in saurem Medium oder in organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Chloroform, wesentlich besser; vgl. Arzneimittel-Forschung (Drug Research), Bd. 21 (1971), S. 1234. Es sind zwei Arten von Etomidat enthaltenden Injektionspräparaten beschrieben, welche die in der Literatur beschriebenen Eigenschaften ausnützen.
Eines dieser Injektionspräparate, das in der Zeitschrift Arzneimittel-Forschung (Drug Research), Bd. 21 (1971), S. 1234, beschrieben ist, besteht aus einer Lösung von Etomidat-Base in 60prozentigem wässrigem Propylenglykol. Das Injektionspräparat ist aufgrund seines sehr hohen Gehalts an Propylenglykol zur intravenösen Gabe ungeeignet. Beim Verdünnen der Lösung mit einer üblichen Infusionsflüssigkeit können Ausfallungen auftreten, die nur durch kräftiges Rühren während verhältnismässig langer Zeit wieder eliminiert werden können. Die Endkonzentration an Etomidat in der Lösung liegt unterhalb etwa 0,5 mg/ml. Ausserdem wurde festgestellt, dass beim längeren Lagern der Propylengly-kol-Lösung von Etomidat auch eine Umesterung erfolgt.
Ein weiteres Injektionspräparat, das in Anaesthesiology and Resuscitation, Bd. 106 (1977), S. 1, beschrieben ist, besteht aus einer Lösung von Etomidat-sulfat in Phosphatpuffer unter Zusatz von 4,2% Glucose. Dieses Injektionspräparat ist zwar physiologisch verträglich, jedoch wenig stabil. Das Etomidat wird in saurem wässrigen Medium rasch verseift. Die aus-dem-Stegreif-Herstellung dieses Injektionspräparats ist schwierig, da sehr geringe Mengen Etomidat-sulfat in einem grossen Volumen der Pufferlösung gelöst werden müssen. Unter diesen Umständen ist es ziemlich schwierig, festzustellen, ob sich der Feststoff im flüssigen Medium vollständig aufgelöst hat. Ferner hat es sich als schwierig herausgestellt, ein nicht stäubendes Etomidate-sulfat zu entwickeln, das für diese Art der Herstellung eines Injektionspräparates erforderlich ist. Konzentrierte Lösungen von Etomidat-sulfat in wässrigem Medium, die mit einer Pufferlösung weiter verdünnt werden können, sind nicht praktisch, da sie aus den vorstehend angegebenen Gründen instabil sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Zwei-Komponenten Injektionspräparat zur intravenösen Verabfolgung bereit zu stellen und das erfindungsgemässe Präparat ist dadurch gekennzeichnet, dass die erste Komponente eine physiologisch verträgliche Infusionsflüssigkeit darstellt und die zweite Komponente eine Lösung darstellt, die Etomidat-hydrochlorid oder Etomidat-hydrobromid in einem mindestens 30 Gew.-% Äthanol aufweisenden Medium enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die zweite Komponente Etomidat-hydrochlorid in einem mindestens 99,8 Gew.-% Äthanol aufweisenden Medium.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die zweite Komponente eine wasserfreie äthanolische Etomidat-hydrochlorid-Lösung, die steril ist und sich in Ampullen von 2 ml befindet, dar.
Die Konzentration an Etomidat-Base in der zweiten Komponente ist vorzugsweise eine solche, dass sie in dem Injektionspräparat 0,05 bis 5 mg/ml beträgt.
Die Etomidat enthaltende alkoholische Lösung kann entweder Etomidat-hydrochlorid oder Etomidat-hydrobromid in einem mindestens 80 Gew.-% Äthanol aufweisenden Medium enthalten.
Diese erfindungsgemässe Lösung sollte in steriler Form vorliegen.
Die Lösung wird bevorzugt hergestellt, indem man Etomidat-hydrochlorid oder Etomidat-hydrobromid in einem mindestens 80 Gew.-%igen Äthanol auflöst und vorzugsweise löst man in 99,8 Gew.-%igem Äthanol auf.
Die erhaltene Lösung kann durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,2 Mikron sterili5
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Die erfindungsgemässen, Etomidat enthaltenden Injektionspräparate zur intravenösen Verabfolgung enthalten nur eine Mindestmenge an organischen Lösungsmitteln, und direkt vor der Injektion können die beiden Komponenten leicht und rasch vermischt werden.
Die verwendeten physiologisch verträglichen Infusionsflüssigkeiten sind vorzugsweise isotonische Lösungen, beispielsweise physiologische Kochsalzlösung oder Glucoselö-sung oder deren Gemische. Etomidat-hydrochlorid ist gegenüber Hydrobromid bevorzugt. Neben Etomidat-hydrochlorid oder -hydrobromid kann das Medium noch andere Lösungsmittel und/oder Substanzen enthalten, welche die Stabilität und die Wirksamkeit der Injektionspräparate oder ihre Eigenschaft der Verdünnbarkeit mit anderen physiologischen Flüssigkeiten nicht ungünstig beeinflussen.
Die Gegenwart von Wasser beschleunigt die Geschwindigkeit der Hydrolyse von Etomidat in der Lösung, und sie hat somit einen negativen Einfluss auf die Stabilität der Injektionspräparate. Es wurde jedoch festgestellt, dass das Medium bis zu etwa 20 Gewichtsprozent Wasser enthalten kann. Geringere Konzentrationen an Wasser im Medium, insbesondere unterhalb 5 Gewichtsprozent, sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein Wassergehalt von weniger als 0,5 Gewichtsprozent im Medium. Vorzugsweise besteht das Medium aus wasserfreiem (absolutem) Äthanol.
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Die Konzentration an Etomidat in den Injektionspräparaten zur intravenösen Verabfolgung kann innerhalb eines verhältnismässig breiten Bereichs liegen, je nach der Geschwindigkeit der Infusion und der erforderlichen Dosis. Konzentrationen von 0,05 bis 5 mg Etomidat/ml, berechnet als Etomidat-Base, sind ausreichend. Die Konzentration des Arzneistoffs in der Äthanollösung ist im allgemeinen mindestens 20 mal höher als im Injektionspräparat, um die Äthanolkonzentration im Injektionspräparat unterhalb physiologisch annehmbarer Grenzwerte zu halten.
Nachstehend wird die bevorzugte Herstellung eines Injektionspräparats erläutert:
A) 143 g Etomidat-hydrochlorid (entsprechend 125 g Etomidat-Base) werden unter Rühren in 99,8prozentigem (absolutem) Äthanol gelöst. Die Lösung wird durch ein Membranfilter einer Porengrösse von 1,2 Mikron filtriert. Sodann wird die erhaltene Lösung durch ein Membranfilter der Porengrösse 0,2 Mikron filtriert und dadurch sterilisiert. Die erhaltene Lösung wird in 2 ml fassende Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden abgeschmolzen und 20 Minuten bei 120 °C sterilisiert. Es wird die Lösung A erhalten.
B) 2 ml der Lösung A werden mit 250 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung vermischt. Es wird ein Etomidat enthaltendes Injektionspräparat erhalten, das
1 mg Etomidat-Base/ml enthält. Das Injektionspräparat eignet sich zur intravenösen Verabfolgung.
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Claims (4)
1. Zwei-Komponenten Injektionspräparat zur intravenösen Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Komponente eine physiologisch verträgliche Infusionsflüs-sigkeit darstellt und die zweite Komponente eine Lösung darstellt, die Etomidat-hydrochlorid oder Etomidat-hydro-bromid in einem mindestens 30 Gew.-% Äthanol aufweisenden Medium enthält.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Komponente Etomidat-hydrochlorid in einem mindestens 99,8 Gew.-% Äthanol aufweisenden Medium enthält.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Komponente eine wasserfreie äthanolische Etomidat-hydrochlorid-Lösung darstellt, die steril ist und sich in Ampullen von 2 ml befindet.
4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Etomidat-Base in der zweiten Komponente eine solche ist, dass sie in dem Injektionspräparat 0,05 bis 5 mg/ml beträgt.
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