CN102046607B - 具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明针对如式(I)的化合物：其中，R1是L1C(O)OT或L1C(O)OL2C(O)OT；R2是取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或R1；n是0-5的整数；每个R3独立地为卤素或R2；L1和L2各自独立地为键，取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；T是H，取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，硝基苯酚，或环丙基。本发明还针对包含如式(I)的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物，以及通过给予这种药物组合物在哺乳动物体内提供麻醉作用的方法。

Description

具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2008年3月31日提交的美国临时申请No.61/040,911的优先权，该申请的内容整体并入本文作为参考。
政府支持
本申请的主题是在来自美国国立卫生研究院GM058448的支持下做出的。美国政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本发明涉及具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途。
背景技术
仅在美国，每年给予近三千万支全身麻醉剂。所有全身麻醉剂在需要产生麻醉作用的浓度都产生潜在的严重副作用，有时产生致命性的副作用。特别值得关注的是对于心血管功能和呼吸功能的抑制作用(depression)，该抑制作用可能危及生命，尤其是对于老年患者、病患和外伤患者。几乎所有的全身麻醉剂都引起这些有害的副作用，从而解释了为什么在任何类别的治疗药物中，麻醉剂具有最低的治疗指数(LD50/ED50)。因此，开发更安全、具有更少副作用的麻醉剂具有很高的价值。
依托咪酯(3-(1-苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)是一种基于咪唑的速效静脉注射镇静催眠药，这种药可用以诱导并保持全身麻醉或清醒性镇静(conscious sedation)。它以两种对映异构体形式存在；然而，所述的(R)-对映异构体是比(S)-对映异构体强效约十倍的麻醉剂。所述(R)-对映异构体是临床使用的对映异构体(参见结构1，如下)。在水溶液的游离浓度(free-aqueous concentration)为约2μM时，(R)-对应异构体诱导了蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S.S.等，J Med Chem，46：1257-1265(2003))以及人反应性的消失(Arden，J.R.等，Anesthesiology，65：19-27(1986))。
Figure BPA00001260302400021
结构1：(R)-依托咪酯(3-(1-苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)
在分子水平存在令人信服的证据：通过增强含有β2亚基或β3亚基的GABAA受体的功能，依托咪酯产生麻醉作用。依托咪酯使低浓度激动剂引发的GABA受体介导的电流增大，但却使高浓度激动剂引发的电流最低限度地增大。这使得激动剂的浓度-响应曲线左移(降低激动剂的EC50)。在不存在激动剂时，依托咪酯还直接活化GABAA受体。
与其他全身麻醉剂相比，依托咪酯具有异乎寻常高的治疗指数；在动物体内，(R)-依托咪酯的治疗指数是26.4，相比之下，硫喷妥(thiopental)和丙泊酚(propofol)的治疗指数分别为4.6和3.1(Janssen，P.A.，Arzneimittelforschung，21：1234-1243(1971)；Glen，J.B.，Br J Anaesth，52：731-742(1980)；Zhou，Anesth Analg，102：129-134(2006))。依托咪酯提供了相对大的安全限度(safety margin)，这可能反映出其对心血管功能和呼吸功能的影响较小。依托咪酯提供了血流动力学稳定性，至少部分是由于其对交感传出(sympathetic outflow)和自主反射(autonomicreflex)缺乏抑制作用(Ebert，T.J.等，Anesthesiology 76：725-733(1992))。相反，丙泊酚和硫喷妥降低交感传出，使自主反射迟钝并直接损坏心肌收缩性(Mazerolles，M.，Fundam Clin Pharmacol，10：298-303(1996))。这些作用甚至在健康患者(healthy patient)的体内产生心血管抑制。由于(R)-依托咪酯对心血管功能和呼吸功能影响较小，它已成为麻醉师、重症监护医师和急诊室医师用于病患、老年患者或外伤患者的首选麻醉剂。然而，由于其对肾上腺皮质类固醇合成的抑制作用非常强效且时间长，这种热情得以缓和，其临床应用受到限制。
类固醇合成的抑制是(R)-依托咪酯长时间给药的潜在致命性副作用，尤其是对于危重症患者，所述危重症患者本应从(R)-依托咪酯有利的心血管性能和呼吸性能受益最大。这种抑制作用极其强效，发生在远低于用来产生镇静作用或麻醉作用的(R)-依托咪酯浓度。在产生全身麻醉所必要的剂量，(R)-依托咪酯导致肾上腺机能不全，在停止长时间输注后该肾上腺机能不全可持续超过4天(Wagner，R.L.和White，P.F.，Anesthesiology，61：647-651(1984))，导致危重症患者死亡率显著增高(Watt，I.和Ledingham，I.M.，Anesthesiology，39：973-981(1984)以及Ledingham，I.M.和Watt，I.，Lancet，1：1270(1983))。显然，通过凭经验给予外源类固醇能降低死亡率；然而，这种方法是次优的，因为在任何给定的患者体内，类固醇治疗的剂量、时机和持续时间将是推测的。另外，给予外源类固醇本身可产生严重的并发症(包括葡萄糖稳态受损及伤口愈合受损)、免疫抑制和水肿。由于(R)-依托咪酯对肾上腺皮质功能的深远影响，已将对于长时间输注给予(R)-依托咪酯的具体警告加入到其包装说明书内，且已经摒弃了(R)-依托咪酯在长时间镇静或麻醉中的应用。
单次静脉推注后，肾上腺皮质抑制作用的临床意义是有争议的。参见：Morris，C.和McAllister，C.，Anaesthesia，60：737-740(2005)；Jackson，W.L.，Jr.，Chest，127：1031-1038(2005)；Murray，H.和Marik，P.E.，Chest，127：707-709(2005)；Zed，P.J.等，Chem.，8：347-350(2006)；以及Bloomfield，R.和Noble，D.W.，Crit Care，10：161(2006)。历史上一直认为单次推注后的肾上腺抑制作用是短暂的(＜8小时)，并且在临床上不重要。然而，这种假设主要是基于对接受选择性外科手术的非危重症患者进行的小规模研究。参见Wagner，R.L.和White，P.F.，Anesthesiology，61：647-651(1984)；Wagner，R.L.等，N Engl J Med，310：1415-1421(1984)；Fragen，R.J.等，Anesthesiology 61：652-656(1984)；以及Duthie，D.J.等，Br JAnaesth，57：156-159(1985)。危重症患者的许多近期研究和报告表明，即使在(R)-依托咪酯的单次静脉推注诱导剂量后，肾上腺的抑制作用可持续24小时以上，一些研究和报告表明这增加了死亡的风险，尤其是在败血症的情况下。参见Absalom A.等，Anaesthesia，54：861-867(1999)；Malerba，G.等，Intensive Care Med，31：388-392(2005)；den Brinker，M.等，Intensive Care Med(2007)；den Brinker，M.等，J Clin Endocrinol Metab，90：5110-5117(2005)；Lundy，J.B.等，J Intensive Care Med，22：111-117(2007)；Lipiner-Friedman，D.等，Crit Care Med，35：1012-1018(2007)；Vinclair，M.等，Intensive Care Med.，(2007)；以及Cotton，B.A.等，ArchSurg，143：62-67(2008)。
(R)-依托咪酯主要通过抑制11β-羟化酶来抑制肾上腺皮质类固醇的合成，这种酶是实现产生皮质醇、皮质酮和醛甾酮的合成途径中的关键酶(参见de Jong，F.H.等，J Clin Endocrinol Metab，59：1143-1147(1984))。已报道(R)-依托咪酯的半数最大抑制浓度(IC50)为0.5-30nM(参见Lamberts，S.W.等，J Pharmacol Exp Ther，240：259-264(1987))，是比其麻醉浓度低几个数量级的浓度范围。在同时考虑(R)-依托咪酯极高的11β-羟化酶抑制效能与其漫长的(数小时)消除半衰期的情况下(参见VanHamme，M.J.等，Anesthesiology，49：274-277(1978))，我们建议对(R)-依托咪酯给药后肾上腺皮质的抑制作用持续时间长给出合乎逻辑的解释。在给予麻醉剂量后，在(R)-依托咪酯的血清浓度足以通过代谢作用降低前，必须经过许多个消除半衰期，以使11β-羟化酶活性不再被抑制。这实现了下述预测：通过设计迅速代谢的(R)-依托咪酯类似物，可能会减少肾上腺皮质抑制作用的持续时间。还可能预测，这种迅速代谢的类似物具有超短的麻醉作用持续时间。这是另一个十分需要的麻醉性能，因为它使得在外科手术中，麻醉深度的滴定更为精确；并且在外科手术结束时，更快地从麻醉中苏醒。
对更安全的全身麻醉剂有着很高的需求，尤其是在危重症中的应用。(R)-依托咪酯具有很多使其成为理想的全身麻醉剂的性能，但其强效抑制肾上腺皮质类固醇合成的能力严重地限制了其临床应用和安全性。
如上所述，在本领域中需要开发(R)-依托咪酯的类似物，该类似物保留了(R)-依托咪酯许多有利的性能(如起效快、对血压几乎没有影响、治疗指数高)，但不引起潜在危险的肾上腺皮质功能抑制作用。这种类似物将使得麻醉作用更为安全地给予危重症患者。本发明解决了上述需求。
发明内容
本发明针对如式(I)的化合物：
Figure BPA00001260302400051
相比于(R)-依托咪酯，式(I)的化合物具有提高的药物动力学性能和药效学性能，所述化合物使得麻醉性能保持等同或得以提高，同时降低了不希望的副作用。式(I)的化合物是依托咪酯的类似物，它保留了(R)-依托咪酯有利的麻醉性能，但不引起临床上显著的肾上腺皮质功能抑制作用。
在式(I)中，R1是L1C(O)OT或L1C(O)OL2C(O)OT。R2是取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或R1。R3各自独立地为卤素或R2。n是0-5的整数。L1和L2各自独立地为键，或为取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基。T是H，取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，硝基苯酚，或环丙基。式(I)的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐、该化合物的立体异构体混合物及该化合物的对映异构体。只要当R1是L1C(O)OT，R2是CH3，R3是氟，n是1并且T是CH2CH3时，L1不是键，那么，式(I)的化合物就是本发明的保护主题。
本发明另一方面针对麻醉剂药物组合物，该组合物包含有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的又一方面针对在哺乳动物体内提供麻醉作用的方法，或包括将有效的式(I)的麻醉剂化合物或药物组合物给予所述哺乳动物的方法。
本发明的另一方面是如本文充分描述的式(I)的化合物作为用于在对其有需要的受试者体内提供麻醉作用的制剂的用途，或是式(I)的化合物在制造提供麻醉作用的制剂中的用途。
附图说明
图1为对于蝌蚪体内的麻醉作用(以翻正反射的消失(LORR)进行测定)，显示MOC-(R)-依托咪酯的浓度-响应关系的图。总共使用100只蝌蚪确定这一浓度-响应曲线。所述的麻醉剂的EC50是8±2μM。这说明MOC-(R)-依托咪酯是强效的全身麻醉剂。作为对比，(R)-依托咪酯的EC50为2μM(参见Husain SS等，J Med Chem(2003))。
图2显示表明下述内容的电生理曲线：通过处于其各自麻醉浓度的MOC-(R)-依托咪酯或(R)-依托咪酯，在爪蟾(Xenopus)卵母细胞中表达的人α1β2γ2LGABAA受体所介导的电流升高。第一、第三和第五曲线作为对照。第二和第四曲线分别显示8μM MOC-(R)-依托咪酯和2μM(R)-依托咪酯相似的提高效果。这说明，类似于(R)-依托咪酯，MOC-(R)-依托咪酯提高了次高的GABA-引发的GABAA受体电流。
图3显示在不存在或存在8μM MOC-(R)-依托咪酯或2μM(R)-依托咪酯时，GABA浓度-响应的曲线的图。这说明，类似于(R)-依托咪酯，MOC-(R)-依托咪酯使GABAA受体的GABA浓度-响应曲线左移。每个数据点代表来自三个不同卵母细胞的测量平均值。误差棒表明所述平均值的标准偏差。
图4显示在37℃，用人肝S9组分(+NADPH)培养时，未代谢的(R)-依托咪酯或未代谢的MOC-(R)-依托咪酯的百分比随培养时间变化的图示。经过40分钟，超过99％的MOC-(R)-依托咪酯被代谢，而在这一时间范围内，没有测量到(R)-依托咪酯的代谢。这说明，肝酶代谢MOC-(R)-依托咪酯比代谢(R)-依托咪酯快至少100倍。
图5显示表明下述内容的电生理学曲线：通过MOC-(R)-依托咪酯的羧酸代谢物，在爪蟾卵母细胞中表达的人α1β2γ2LGABAA受体所介导的电流没有升高。第一曲线和最末曲线作为对照(即无代谢物)。第二、第三和第四曲线表明10、30和100μM的代谢物没有效果。
图6显示的图说明，即使在纳摩尔浓度(IC50＝1.3±0.22nM)，(R)-依托咪酯也抑制了通过H295R肾上腺皮质细胞进行的皮质醇合成；而即使在微摩尔浓度，MOC-(R)-依托咪酯的代谢物相对而言几乎不具有抑制活性。每个点代表3个孔中的平均皮质醇浓度。误差棒为标准偏差。
图7A显示对于大鼠体内的麻醉作用(以LORR进行测定)，丙泊酚、(R)-依托咪酯和MOC-(R)-依托咪酯的剂量-响应关系。图7B显示麻醉持续时间随麻醉剂量的对数近似线性地增加；并且相比于(R)-依托咪酯或丙泊酚，MOC-(R)-依托咪酯的这一持续时间明显更短。
图8显示给予同等麻醉剂量的丙泊酚、(R)-依托咪酯和MOC-(R)-依托咪酯后，大鼠的平均血压随时间变化的曲线图，说明MOC-(R)-依托咪酯对于血压的抑制作用(depress)明显小于丙泊酚和(R)-依托咪酯的。每个点代表30秒时间内的平均血压。误差棒为标准偏差。插图显示给予麻醉剂前典型的动脉血压曲线。
图9显示在给予MOC-(R)-依托咪酯30分钟后，皮质酮(肾上腺皮质类固醇)的血浆浓度与对照物(丙二醇辅料)相比没有改变，而该血浆浓度却被同等麻醉剂量的(R)-依托咪酯显著降低。这些大鼠体内，在给予麻醉剂或辅料15分钟后，用ACTH1-24刺激皮质酮产生，然后在15分钟后测量血浆皮质酮浓度。误差棒为标准偏差。
具体实施方式
本发明涉及更安全的(R)-依托咪酯类似物，该类似物保留了(R)-依托咪酯有利的特征(如，强效的麻醉作用、麻醉起效快、对血压几乎没有影响)，但该类似物对肾上腺皮质类固醇合成和/或麻醉作用持续时间的影响显著减小。某些实施方式包括下述依托咪酯类似物(R-对映异构体或S-对映异构体)，所述类似物被迅速地代谢为弱活性(poorly active)的代谢物(即，在抑制11β-羟化酶、增强GABAA受体的功能和/或产生麻醉作用方面不显著的代谢物)，从而在停止给予麻醉剂后，麻醉作用和/或对肾上腺皮质功能的抑制作用很快终止。
本发明所述的化合物可理解为用一个或多个额外的易代谢的酯基团增大的依托咪酯类似物(R-对映异构体或S-对映异构体)，所述酯基团直接或通过各种连接基团(如，-CH2CH2-)连接到核心分子的各种位置。在酯基团的末端，可具有“尾部”基团(如，-CH3)。下面讨论本发明的各个实施方式。
本发明针对如式(I)的化合物：
R1是L1C(O)OT或L1C(O)OL2C(O)OT。在优选的实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT。
R2是取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或R1。优选地，R2是烷基(如CH3)，或是酯R1(如CH2CH2C(O)OCH3)。在最优选的实施方式中，R2是CH3。
R3各自独立地为卤素或R2。优选的卤素包括氟和氯。变量n是0-5的整数。在优选的实施方式中，n的范围为0-3，且最优选是0。
连接基团L1和L2各自独立为键；取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基。亚烷基的骨架可包含一个或多个杂原子，如O、N或S。优选地，L1和L2各自独立为键；或直链C1-C4亚烷基。最优选地，L1是键；或CH2CH2，并且L2是CH2CH2、CH2(CH2)4CH2或CH2CH2O(CH2)3。在最优选的实施方式中，L2是CH2CH2。
尾部T可以是H；取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。烷基骨架可包含一个或多个杂原子，如O、N或S。所述尾部还可为环丙基、硝基苯酚或任何其他合适的吸电子基团。优选地，T是C1-C4烷基。最优选地，T是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH2CH3或CH2CH2OCH3。在最优选的实施方式中，T是CH3。在另一个最优选的实施方式中，T是硝基苯酚。
所述式(I)的化合物包括其药学上可接受的盐、其立体异构体混合物及其对映异构体。本发明的所述化合物还包括所述式(I)的化合物的生理上可接受的盐。优选的生理上可接受的盐是本领域技术人员已知的酸加成盐。常见的生理上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、草酸盐和酒石酸盐，但不限于此。
在所述化合物的优选实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，n是0，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
在所述化合物的另一个优选实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，n是0，L1是键，L2是CH2(CH2)4CH2，并且T是CH2CH2CH2CH3。
在所述化合物的又一实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，n是0，L1是键，L2是CH2CH2O(CH2)3，并且T是CH2CH2OCH3。
在所述化合物的某些实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，每个R3独立地为卤素，n是1-5，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
在所述化合物的其他实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，每个R3是氟，n是1-5，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
在所述化合物的又一其他实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，每个R3是氟，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
在所述化合物的其他实施方式中，R1是L1C(O)OT，R2是CH3，至少一个R3是CH2CH2C(O)OCH3，L1是键，并且T是CH2CH3。
在所述化合物进一步的实施方式中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，至少一个R3是CH2CH2C(O)OCH3，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
在所述化合物的优选实施方式中，R1是L1C(O)OT，R2是CH2CH2C(O)OCH3，n是0，L1是键，并且T是CH2CH3。
在所述化合物的另一个优选实施方式中，R1是L1C(O)OT，R2是CH3，n是0，L1是CH2CH2，并且T是CH2CH3。
桥接六元环和五元环的碳原子是手性中心。因此，所述化合物可为纯对映异构体的形式。在优选的实施方式中，所述的对映异构体是R对映异构体。
式(I)的化合物优选与(R)-依托咪酯具有相同的立体化学性质。R2、R3、L1、L2和T可为有支链的烃链，但没有达到干扰所需活性的空间位阻或共轭的程度。
在某些实施方式中，所述化合物包括两个或多个酯基。可将合适的含酯基团(如连接基团-酯-尾部或酯-尾部)添加到桥碳上，或添加到苯环或核心分子的各种位置上。
优选在(R)-依托咪酯上带有新的酯基团的、快速代谢的依托咪酯类似物，所述的依托咪酯类似物没有空间位阻，和/或与咪唑和苯环中的π电子体系(pi electron systems)在电学上分离。这样的酯基团与其他作用时间超短的药物(如瑞芬太尼和艾司洛尔)中的酯基团类似，被认为对酯酶的水解作用高度敏感。参见美国专利No.3,354,173；美国专利No.5,466,700；美国专利No.5,019,583和美国专利公开号US 2003/0055023。
所述R2、T、L1和L2取代基可各自独立地被一个或多个吸电子基团取代。在某些实施方式中，所述吸电子基团是卤素、硝基苯酚或环丙基。还可使用其他的吸电子基团，例如羟基、氨基、硝基、腈基、磺酸酯/盐基团、羧酸酯/盐基团、卤素基团、硫醇基和不饱和的烷基。吸电子基的存在是用以增加酯羰基原子上的部分正电荷，从而增加酯酶亲核进攻的敏感度(susceptibility)，从而进一步增强由酯酶进行的快速水解作用。
本发明的另一个方面针对药物组合物，所述药物组合物包含如式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的又一方面针对在哺乳动物体内提供麻醉作用的方法，所述方法包括对哺乳动物给予与上述实质上相同的药物组合物。
在某些实施方式中，所述方法包括给予有效剂量的所述化合物。所述的有效剂量包含0.01-100mg/kg的所述化合物。
在优选的实施方式中，所述的方法包括注射给予单次有效剂量的所述化合物，随后可连续输注或不连续输注所述化合物。
在某些实施方式中，所述的方法包括连续输注给予有效剂量的所述式(I)的化合物。
在某些实施方式中，所述的方法还包括对哺乳动物给予有效量的治疗剂，所述治疗剂选自于镇痛剂、麻痹剂(paralytic agent)以及另一种镇静催眠剂。镇静催眠剂的非限制性实例包括苯二氮
Figure BPA00001260302400111
类、巴比妥酸盐类、氯胺酮、丙泊酚、异氟烷和地氟烷。镇痛剂的非限制性实例包括非甾族抗炎药(NSAIDs)、扑热息痛/对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂和阿片类(opioids)。麻痹剂的非限制性实例包括瑞库溴铵、米库氯胺、琥珀酰胆碱、维库溴铵和顺式阿曲库铵。
本发明所述的化合物已经显示出麻醉活性和提高的GABAA受体活性。体外试验中测试的浓度范围是4.34×10-5g/mL到3.39×10-8g/mL，体内分析中为0.01-0.02g/kg。本发明的化合物一致地显示出强效的体外和体内麻醉效果以及增强GABAA受体的效果。这些结果表明，本发明的化合物是具有强效的体外和体内活性的高度活性试剂。重要的是，所述化合物具有降低与体外和体内肾上腺皮质类固醇合成有关的抑制活性和/或短的麻醉作用持续时间。
上述化合物能够以与另外一种上述化合物的混合物的形式单独给药，或与可接受的药物载体结合给药。因此，本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含有效量的至少一种本发明的化合物，并且包含或不包含药学上或生理学上可接受的载体。如果合适，所述化合物可以生理学上可接受的盐(例如酸加成盐)的形式进行给药。
本发明还包括治疗动物或人的方法。所述方法包括对动物或人给予有效量的至少一种本发明的化合物或其生理学上可接受的盐，并且包含或不包含药学上可接受的载体。优选静脉内给药。参见美国专利No.4,289,783，本专利将其整体并入本文作为参考。
本发明是强效的镇静催眠药，该药快速代谢并可用来产生和/或保持麻醉作用、镇静作用，或除此以外的更低的中枢神经系统兴奋性。与可选的试剂相比，它显示出一种或多种以下有利的性能：更高的效能、更短的治疗作用持续时间、更短的副作用持续时间、降低的肾上腺皮质抑制作用、更高的治疗指数、更低的毒性、降低的心血管抑制作用以及滴定达到所需效果更为方便。本发明可以作为单次静脉推注或连续的静脉输注进行给予。其他输送途径可包括口服、直肠、跨粘膜、皮下或吸入。
本发明所述的化合物可通过美国专利No.3,354,173中公开的方法进行制备，将该专利整体并入本文中作为参考。可应用本领域中公知的方法对原材料进行适当的改进。本发明所述的化合物还可以根据下述通用的合成步骤进行制备。首先，将依托咪酯或依托咪酯类似物的酯键水解，以产生咪唑-5-羧酸。然后，使所述羧酸与合适的含酯基团(如连接基团-酯-尾部)连接。可通过碳二亚胺化学或本领域已知的其他方法实现连接。优选地，当以(R)-依托咪酯或其类似物起始时，保持其立体化学性质。
下面的实施例表明了用于如本发明化合物的通用合成过程及具体的制备。下面的实施例表明本发明化合物的制备。所述实施例是示例性的，并非意在以任何方式限定所要求保护的发明。
实施例
实施例1(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(1)的合成
将R-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯·HCl(R-依托咪酯·HCl，281mg，1mmol)在甲醇(5ml)和10％NaOH水溶液(1.7ml)中形成的溶液回流30分钟。冷却后，用12.1M HCl(0.351ml)将所述溶液中和。通过旋转蒸发干燥所述混合物，将残余物悬浮在体积比为1∶4的甲醇-二氯甲烷中，滤出氯化钠。通过柱层析在用体积比为1∶4的甲醇-二氯甲烷平衡过的硅胶柱上得到1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸1。1HNMR谱：(CD3OD)δ9.30(d，1H，咪唑CH)，8.23(d，1H，咪唑CH)，7.37(m，5H，苯基)，6.64(q，1H，次甲基)，1.97(d，3H，甲基)。见流程1。
Figure BPA00001260302400121
(R)-依托咪酯    (R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸    MOC-(R)-依托咪酯
流程1
实施例23-羟基丙酸甲酯(2)的合成
基本如Bartlett和Rylander所述的方法制备所述化合物(参见Bartlett，P.D.和Rylander，P.N.，J.Amer.Chem.Soc.，73：4273-4274(1951)，将其整体并入本文作为参考)。在-78℃，将β-丙内酯(4.36g，60.5mmol)滴加到搅拌后的甲醇钠(121mg，2.24mmol)的无水甲醇(15ml)溶液中。通过添加等当量的HCl(2.24ml 1M HCl)中和所述混合物。将所述混合物过滤、旋转蒸发以除去甲醇，再将油性残余物减压蒸馏以获得3-羟丙酸甲酯2(2.7g，43％)。1HNMR谱：(CDCl3)δ3.88(t，2H，亚甲基)，3.73(s，3H，甲基)，2.59(d，2H，亚甲基)。
实施例3(R)-3-甲氧基-3-氧代丙基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯 (MOC-(R)-依托咪酯，3)的合成
将二环己基碳二亚胺(139mg，1.1mmol)和对二甲基氨基吡啶(134mg，1.1mmol)加入到(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸1(1mmol)和3-羟基丙酸甲酯(115mg，1.1mmol)在无水二氯甲烷(3.5ml)中形成的混合物中。将所述溶液在室温下搅拌48小时。过滤掉沉淀物，所得的澄清液加到用二氯甲烷平衡过的硅胶柱上。用含10％乙醚的二氯甲烷洗脱得到产物，通过制备薄层色谱用体积比为1∶1的己烷-乙酸乙酯在1mm厚的硅胶板上将所述产物进一步纯化。将所述油性产物在无水乙酸乙酯中用HCl处理，从而得到白色晶状的3-甲氧基-3-氧代丙基-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸酯·HCl(MOC-(R)-依托咪酯·HCl)(200mg，59％)。
1HNMR谱：(CDCl3)δ8.92(d，1H，咪唑CH)，7.76(d，1H，咪唑CH)，7.36(m，5H，苯基)，6.49(q，1H，次甲基)，4.60(m，2H，亚甲基)，3.73(s，3H，甲基)，2.76(t，2H，亚甲基)，2.01(d，3H，甲基)。
实施例4MOC-(R)-依托咪酯在蝌蚪体内是强效的全身麻醉剂
采用蝌蚪翻正反射消失的分析来测试麻醉活性。将5只处于早期预肢芽阶段(early prelimb-bud stage)的光滑爪蟾(Xenopus laevis)蝌蚪的组置于100ml充氧水(oxygenated water)中，所述水用2.5mM的Tris HCl缓冲液(pH＝7)进行缓冲，且含有浓度范围在0.1-128μM的MOC-(R)-依托咪酯。MOC-(R)-依托咪酯的结构参见上述流程1。每隔五分钟，用经火焰抛光的移液器手动使蝌蚪倾斜。如果蝌蚪不能在5秒内将自己翻正，就将其视为被麻醉。在所有的浓度下，这种翻正反射反应的消失在暴露于MOC-(R)-依托咪酯中30分钟内保持稳定。没有观察到毒性的证据；当回到新鲜的充氧水中时，所有被麻醉的蝌蚪恢复它们的翻正反射。
对于麻醉作用，图1显示出MOC-(R)-依托咪酯浓度-响应曲线。每组被麻醉的蝌蚪的分数随MOC-(R)-依托咪酯浓度而增加，且在MOC-(R)-依托咪酯的浓度最高(48-128μM)时，所有的蝌蚪都被麻醉。从这一数据，确定MOC-(R)-依托咪酯的麻醉EC50(即50％的蝌蚪被麻醉的浓度)为8±2μM。
实施例5MOC-(R)-依托咪酯显著增强GABA A 受体功能
通过与(R)-依托咪酯相同的分子机理(通过增强GABAA受体功能)，设计MOC-(R)-依托咪酯以产生麻醉作用。在光滑爪蟾的卵母细胞中表达由α1β2γ2L亚基组成的人GABAA受体，并用于采用双微电极电压钳技术，比较MOC-(R)-依托咪酯和(R)-依托咪酯对于GABAA受体介导电流的影响。因为它在大脑中形成最普遍的GABAA受体亚型并且已知对依托咪酯敏感，所以选择这一亚基组合。
在每个卵母细胞中，测定引发电流响应的GABA浓度，该电流响应的峰值振幅是由1mM GABA(受体饱和的GABA浓度)所引发电流响应的5-10％。这个次高的浓度被称为EC5-10GABA浓度。为了评价和比较MOC-(R)-依托咪酯和(R)-依托咪酯对GABA能电流(GABAergiccurrents)的影响，测量了由EC5-10GABA独自引发的“对照”电流。5分钟恢复期过后，通过将卵母细胞暴露到麻醉剂中90秒，再同时暴露到麻醉剂和EC5-10GABA中90秒，测量所述的“试验”峰值电流。又过了5分钟恢复期过后，重复对照试验以确定可逆性。图2分别显示出在相同的卵母细胞中，存在麻醉剂和不存在麻醉剂的情况下，代表性的对照曲线和测试曲线。发现在麻醉剂EC50(即8μM)处，MOC-(R)-依托咪酯使得GABA引发电流的振幅提高了450±130％(n＝6个卵母细胞)。这与(R)-依托咪酯在同组卵母细胞中在其麻醉EC50(即2μM)处产生的提高作用(660±240％)相近。因为MOC-(R)-依托咪酯和(R)-依托咪酯甚至在应用GABA之前都引发了小的电流，所以还观察到了直接的激活。
接下来，检测了MOC-(R)-依托咪酯和(R)-依托咪酯使GABA浓度-响应曲线左移的能力(见图3)。在这些实验中，将在每个GABA浓度下得到的峰值电流响应归一化为由1mM GABA引起的最大响应。在它们的麻醉剂EC50浓度处，MOC-(R)-依托咪酯和(R)-依托咪酯提高了由低GABA浓度引发的电流，但是对于由高GABA浓度引发的电流具有相对小的影响。这使GABA浓度-响应曲线左移，并且降低了GABA EC50(即GABA引起50％最大响应的浓度)，从不存在麻醉剂的12.7±0.4μM分别降低到用MOC-(R)-依托咪酯时的3.3±0.1μM以及用(R)-依托咪酯时的1.6±0.1μM。所述的希尔系数范围为1.5-1.8。
实施例6MOC-(R)-依托咪酯的体外代谢比(R)-依托咪酯快＞100倍
将MOC-(R)-依托咪酯与(R)-依托咪酯的体外代谢速率(在合并的人肝S9组分中)进行比较。选择肝S9组分是因为其富含各种药物代谢酶(包括酯酶)，并且通常用来分析药物的代谢稳定性。因为肝脏可能是MOC-(R)-依托咪酯体内代谢的有关器官，所以它还代表体外代谢研究的酶的有关来源。
在37℃，将MOC-(R)-依托咪酯或(R)-依托咪酯各10μM用0.3mg/ml含1mM NADPH的、合并的人肝S9组分进行培养。在各个时间点(0、5、10、20和40分钟)，移出100μL等分的反应混合物，并加入200μL乙腈使其停止代谢。将所移出的等分进行离心，再用带有质谱检测的HPLC对上层清液中(未代谢的)麻醉剂的浓度进行定量。
图4以半对数标度绘制出剩余的未代谢的麻醉剂的百分比随肝S9组分的培养时间变化的情况。甚至在40分钟后，没有检测到(R)-依托咪酯的代谢，表明其体外代谢半衰期远长于40分钟。形成强烈反差的是，MOC-(R)-依托咪酯在人肝S9组分中迅速地代谢。作为一级过程，MOC-(R)-依托咪酯的浓度在40分钟时降低至小于原始浓度的1％(即＜0.1μM)。经计算，MOC-(R)-依托咪酯的代谢半衰期为4.2分钟。在这些研究中，用丁螺环酮作为内标物以确定在肝组分中的代谢活性。丁螺环酮的代谢半衰期是15.4分钟。
在培养40分钟后，采用高效液相色谱/串联质谱分析合并的人肝S9组分(+烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯)所形成的代谢物结构。离子色谱仅检测到一种代谢物的存在。该代谢物分子量为228，这与MOC-(R)-依托咪酯的末端酯基水解后形成的羧酸一致。基于上述结果，我们推断出MOC-(R)-依托咪酯的快速代谢仅仅通过如流程2所示的设计途径发生，其中MOC-(R)-依托咪酯的末端酯基发生水解，生成相应的羧酸以及作为离去基团的甲醇。
Figure BPA00001260302400161
MOC-(R)-依托咪酯    MOC-(R)-依托咪酯    甲醇
                        羧酸
流程2
实施例7MOC-(R)-依托咪酯的代谢物几乎没有或没有麻醉作用
在含有约1U/ml来自猪肝的酯酶的磷酸盐缓冲溶液中，通过水解MOC-(R)-依托咪酯，生成MOC-(R)-依托咪酯的代谢物(即MOC-(R)-依托咪酯羧酸)。在水解过程中，加入NaOH使pH保持在8.4。然后，将反应产物在TLC板上纯化。NMR谱证明，＞99％的MOC-(R)-依托咪酯已水解为所预期的羧酸代谢物。
用蝌蚪翻正反射消失的分析测试所述代谢物的麻醉活性。在这个分析中，将5只蝌蚪加入到含有浓度为1000μM的所述代谢物的20ml烧杯中。甚至在60分钟后，没有蝌蚪发生翻正反射的消失，这表明所述代谢物没有明显的麻醉活性。
实施例8MOC-(R)-依托咪酯代谢物对GABA A 受体功能几乎没有或没有 影响
采用双微电极电压钳技术，对MOC-(R)-依托咪酯代谢物增强GABAA受体的活性进行评价。图5显示出即使在浓度高达100μM，MOC-(R)-依托咪酯代谢物对GABAA受体电流没有显著影响。
实施例9MOC-(R)-依托咪酯代谢物对体外类固醇合成几乎没有或没有 影响
采用人肾上腺皮质癌细胞系H295R(NCI-H295R；ATCC#CRL-2128)，评价MOC-(R)-依托咪酯的代谢物抑制体外类固醇合成的能力。H295R细胞表达出类固醇生成所必需的大部分关键酶，包括皮质醇生物合成所需的所有关键酶(如11β-羟化酶)。用毛喉素进行刺激时，这些细胞产生皮质醇，并将其分泌到可容易地对其进行测量的培养基中。11β-羟化酶的抑制作用阻断了皮质醇的合成，降低了分析培养基中的皮质醇浓度。
使H295R细胞在生长培养基中(补充有1％ITS、2.5％NuSerum和青霉素/链霉素(Pen/Strep)的DMEM/F12，所述1％ITS含有胰岛素、输铁蛋白、硒和亚油酸)生长到接近汇合(near confluence)。将所述生长培养基替换为促进皮质醇合成的分析培养基(补充有0.1％ITS和20μM毛喉素的DMEM/F12)以及(R)-依托咪酯、MOC-(R)-依托咪酯或它们的代谢物(或作为对照，没有上述物质)。在毛喉素刺激的皮质醇合成进行48小时后，收集1.2ml的分析培养基并离心(以去除细胞和碎片)，再用ELISA测量上清液中的皮质醇浓度。
图6比较了(R)-依托咪酯和MOC-(R)-依托咪酯的代谢物对于通过H295R细胞进行的皮质醇合成的抑制作用。在分析培养基中，将皮质醇浓度降低50％所需要的(R)-依托咪酯浓度(即IC50)是1.3±0.2nM，而MOC-(R)-依托咪酯代谢物的IC50至少高1000倍，因为在分析培养基中，即使1μM的MOC-(R)-依托咪酯代谢物也无法使皮质醇浓度降低50％。这表明MOC-(R)-依托咪酯代谢物对通过H295R细胞进行的皮质醇合成没有显著的抑制作用。
实施例10MOC-(R)-依托咪酯在大鼠体内是强效且作用时间超短的全身 麻醉剂
将大鼠在短时间内限制在直径3英寸、长9英寸、具有尾部出口的丙烯酸树脂室中。从侧部尾静脉导管注射所希望剂量的麻醉剂，随后用约1ml生理盐水冲洗。注射后，立即将大鼠从限制装置中移出并使其仰卧。如果在给药后5秒内，大鼠无法将其自身翻正(为四爪全部站立)，则判定其发生翻正反射的消失(LORR)。用秒表来测量LORR的持续时间，将该持续时间定义为从药物注射直到动物自发地将其自身翻正的时间。由LORR的麻醉剂量依赖性确定按推注麻醉剂给药的情况下发生LORR的ED50。
图7A示出在大鼠体内，丙泊酚、依托咪酯和MOC-(R)-依托咪酯对于LORR的剂量-响应关系。发生LORR的大鼠的分数随麻醉剂量的增加而增加。在最高剂量时，所有的大鼠都被麻醉，并且没有明显的麻醉毒性。从这些数据确定，在将依托咪酯、丙泊酚和MOC-(R)-依托咪酯推注给药后，发生LORR的ED50分别是1.00±0.03mg/kg(n＝18)、4.1±0.3mg/kg(n＝20)和5.2±1mg/kg(n＝20)。在足以在大鼠体内产生LORR的剂量时，所有三种麻醉剂在静脉推注给药后的几秒内发生LORR。LORR的持续时间(以大鼠重获意识并翻转为四爪站立所需的时间进行测量)与麻醉剂剂量的对数约成线性关系增加(图7B)；然而，这一关系的斜率取决于大脑中麻醉剂的半衰期，MOC-(R)-依托咪酯的斜率(2.8±0.4)，比依托咪酯的斜率(27±7)或丙泊酚的斜率(22±4)低一个数量级。依托咪酯和丙泊酚的斜率彼此没有显著的不同。根据这一数据，显然在同等麻醉剂量时，MOC-(R)-依托咪酯的LORR持续时间比丙泊酚或(R)-依托咪酯的LORR持续时间约短10倍。
实施例13与丙泊酚和(R)-依托咪酯相比，MOC-(R)-依托咪酯具有优异的 血液动力学稳定性
通常选择依托咪酯而非其他试剂用于危重症患者的麻醉诱导，这是因为它更好地保持了血液动力学稳定性。为了确定MOC-(R)-依托咪酯是否类似地保持了血液动力学稳定性，我们在大鼠体内测量并比较了丙泊酚、依托咪酯、MOC-(R)-依托咪酯和辅料(vehicle)(体积分数为35％的丙二醇水溶液)对心率和血压的影响。为了比较同等麻醉剂量的这些药物，将每种药物以发生LORR的ED50的两倍(即，2mg/kg依托咪酯、10mg/kg的MOC-(R)-依托咪酯和8mg/kg丙泊酚)进行静脉给予。对于辅料、依托咪酯和MOC-(R)-依托咪酯组而言，给予的丙二醇的体积相同。在动物顺应(acclimatization)后，在药物/辅料注射前5分钟(基线)和药物/辅料注射后15分钟记录数据(图8)。在第一个5分钟当中，每组中的大鼠在基线处具有相似的平均心率和血压(每分钟心跳次数(BPM)391±49次，118±9mmHg)。相对于基线，辅料未引起平均血压的显著变化(5±11mmHg，n＝3，在90秒处)；为了使图明晰，在图9中没有显示数据。然而，MOC-(R)-依托咪酯、依托咪酯和丙泊酚(每种药物的动物数量n＝3)相对于基线以及相对于彼此(以上述次序)，每种药物同时在下述两方面造成平均血压的显著下降：最大量值(分别为-11±15mmHg、-36±11mmHg和-51±19mmHg)和持续时间的显著影响(分别为30秒，6.5分钟和7分钟)。对于辅料(36±14BPM)、MOC-(R)-依托咪酯(24±33BPM)、依托咪酯(49±67BPM)和丙泊酚(64±56BPM)所有的组，在注射后短时间内，心率发生小的、短暂的和可变的升高。
实施例14与(R)-依托咪酯不同，MOC-(R)-依托咪酯在给药30分钟后没 有抑制肾上腺皮质的功能
根据以前公开的若干报道，修改并优化大鼠肾上腺功能的研究方法。在称重并安置IV导管后，立刻对每只大鼠给予地塞米松(0.2mg/kg IV；American Regent，Shirley，NY)，从而抑制内源促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放，抑制皮质酮产生的基线，并抑制对限制装置和操作的可变应激响应。在每次使用10U/ml肝素后，将用于给药和抽血的IV尾静脉导管进行肝素锁定(heparin-locked)以保持通畅；在给药和抽血之前，将所述肝素锁定溶液从导管中“沥出”，从而使大鼠和样品的肝素化作用最小。所有抽取的血液体积约为0.3ml。所有的药物给药后，用1ml生理盐水冲洗以确保药物完全输送。
在地塞米松治疗两小时后抽取血液(用于血清皮质酮浓度的基线测量)，再给予第二剂量的地塞米松(0.2mg/kg)，同时给予静脉麻醉剂或作为对照的辅料(体积分数为35％的丙二醇水溶液)。15分钟后，静脉给予ACTH1-24(25μg/kg；Sigma-Aldrich Chemical Co，St.Louis，MO)以刺激皮质酮的产生。给予ACTH1-2415分钟后(即给予麻醉剂或辅料30分钟后)，抽取第二份血样以测量ACTH1-24刺激的血清皮质酮浓度。将ACTH1-24溶解在1mg/ml去氧水中作为储备液，分成等分并冷冻(-20℃)；在每次即将使用前解冻新鲜的等分。在所有三组(辅料、依托咪酯和MOC-(R)-依托咪酯)中的大鼠接受相同体积的丙二醇。
使血样在室温凝结(10-60分钟)，然后以3500g离心5分钟。从任何生成的表面纤维蛋白凝块中，用干净的移液管尖端将血清小心地挤出，然后以3500g再次离心5分钟。在第二次离心后，将形成的残渣(straw)染色，将无凝块的血清层转移到干净的小瓶中进行最后的高速离心(16000g，持续5分钟)，从而将任何污染性的血红细胞或颗粒沉淀。将所述的血清转移到干净的小瓶中并立刻冷冻(-20℃)，留待在1-2天内进行皮质酮的测量。将皮质酮结合的球蛋白解冻并进行热失活后(65℃，持续20分钟)，用酶联免疫吸附分析(ELISA)(Diagnostic SystemsLaboratories，Webster，TX)和96孔板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，对血清基线和ACTH1-24刺激的皮质酮浓度进行定量。
注射ACTH1-24刺激了肾上腺皮质类固醇生成，这是因为所有的大鼠在ACTH1-24给药15分钟后具有显著更高的血清皮质酮浓度。然而，图9表明，相比于已接受辅料或同等麻醉剂量的MOC-(R)-依托咪酯的大鼠，在ACTH1-24刺激之前15分钟接受(R)-依托咪酯的大鼠具有显著更低的血清皮质酮浓度。相反，已接受MOC-(R)-依托咪酯的大鼠与只接受辅料的大鼠在血清皮质酮浓度方面并无不同。
实施例15MOC-(R)-依托咪酯概述
MOC-(R)-依托咪酯是耐受良好的(R)-依托咪酯类似物，该类似物保留了(R)-依托咪酯重要的有利药理学性能，包括起效快、高麻醉效能和血液动力学稳定性。类似于(R)-依托咪酯，它强效地增强GABAA受体功能，推测这一作用是产生麻醉的机理。然而，与(R)-依托咪酯相反，MOC-(R)-依托咪酯在静脉推注给药后迅速代谢，作用时间超短，并且不产生长时间的肾上腺皮质抑制。
MOC-(R)-依托咪酯是(R)-依托咪酯的“软性类似物”。软性类似物是下述的母体化合物衍生物：特异性地设计该衍生物，在发挥其治疗作用后发生快速且可预测的代谢作用。常用的软性类似物包括阿片类物质瑞芬太尼和β-阻滞剂艾司洛尔。这两个化合物都包含不稳定的羧酸酯基团，所述羧酸酯基团通过在各个器官和/或血液中存在的酯酶迅速水解为羧酸。人体内的这两种药物的消除半衰期相比它们不含酯的类似物(芬太尼和心得安)小1-2个数量级。(R)-依托咪酯也包含通过肝酯酶水解成羧酸的羧酸酯基团，但正如其数小时的消除半衰期所反映的，羧酸酯基团对于这些酯酶而言是不良底物(poor substrate)。通过将瑞芬太尼和艾司洛尔的结构与(R)-依托咪酯的结构进行比较，表明了(R)-依托咪酯的酯水解速率低的两个原因。第一，(R)-依托咪酯中的酯基团直接与其咪唑环连接，而瑞芬太尼和艾司洛尔中不稳定的酯基团通过由两个CH2基团组成的间隔基团连接到环结构上。这一间隔基团是关键的，因为它降低了空间位阻，使得酯酶更自由地接触到羰基。作为这一点的支持，随着艾司洛尔间隔基团长度的减小，其酯水解速率下降。第二，(R)-依托咪酯的羰基中的电子对延伸到咪唑环中的π-电子体系做出了贡献。这降低了羰基碳的部分正电荷，使得它成为对于酯酶亲核进攻而言更为不良的底物。基于这一推理，我们提出了下述策略：向(R)-依托咪酯中以加入新的酯基团，以生成将会快速代谢的(R)-依托咪酯类似物，所述新的酯基团没有空间位阻，并且与所述咪唑环中的π-电子体系在电学上分离。我们希望这一酯基团能由存在于各种组织和/或血液中的酯酶迅速水解，类似于瑞芬太尼和艾司洛尔中的酯基团那样。这一点通过我们进行的MOC-(R)-依托咪酯的体外代谢研究得到证实，该研究表明在合并的人肝S9组分(一种常用的体外药物生物转化分析)中，该基团迅速代谢为羧酸。
我们的研究表明，MOC-(R)-依托咪酯是作用于两个物种的全身麻醉剂。它所具有的麻醉效能是(R)-依托咪酯的1/4至1/5，并且可能通过相同的受体机理(即通过增强GABAA受体功能)产生麻醉作用。我们的大鼠研究进一步说明，即使以发生LORR的ED50的很多倍进行给予，MOC-(R)-依托咪酯也是作用时间超短的麻醉剂。从静脉推注给予的丙泊酚和(R)-依托咪酯的麻醉恢复，被认为反映了药物从大脑向其他组织的再分配作用，而非代谢作用。因此，LORR的持续时间和麻醉剂剂量的对数之间的关系中相似的斜率(图7B)表明，丙泊酚和(R)-依托咪酯以相似的速率从大脑中再分配。使用MOC-(R)-依托咪酯从麻醉中恢复远远更快以及在这一关系中斜率更低表明，超快的代谢作用对MOC-(R)-依托咪酯麻醉作用的终止具有显著的贡献。
MOC-(R)-依托咪酯产生相应短暂(30秒)的血压降低，表明MOC-(R)-依托咪酯的血液动力学作用也因代谢作用得以终止。此外，我们发现，相比于给予同等麻醉剂量的(R)-依托咪酯或丙泊酚后的情况，MOC-(R)-依托咪酯给药后最大量值的降低明显更小。
与其他疏水的含咪唑化合物相同，(R)-依托咪酯抑制肾上腺皮质的类固醇的产生。这种抑制作用的主要机理是抑制11β-羟化酶，该酶是生物合成途径中实现皮质醇、皮质酮和醛甾酮的生物合成的关键酶。已假定(R)-依托咪酯对于11β-羟化酶的抑制通过在该酶中推测的疏水性催化位点处与类固醇前体发生竞争而进行。因为MOC-(R)-依托咪酯设计用以通过酯酶迅速代谢成高极性的羧酸，我们预期MOC-(R)-依托咪酯在给药后不会产生长时间的肾上腺皮质抑制。这一预期在给药30分钟后得以实现，MOC-(R)-依托咪酯对ACTH1-24刺激的血清皮质酮浓度没有产生降低作用，而同等麻醉剂量的(R)-依托咪酯显著使其降低。我们的结果还表明，在给予单次静脉剂量后，MOC-(R)-依托咪酯快速形成的代谢物对皮质酮合成的任何影响都是可忽略的。
尽管本文已详细地描述和记载了优选的实施方式，但是相关领域的技术人员显然可以进行各种修改、添加和替换等而不背离本发明的精神，因此认为这些方案落入随后的权利要求书中所定义的本发明的范围。
本领域技术人员还会很容易地理解，本发明很适于实现所述目标并获得本文所提到的以及所固有的目的和优势。本文所述的分子复合物和所述方法、步骤、处理方法、分子、具体化合物是目前有代表性的优选的实施方式，它们均为示例性的，并非意在限定本发明的范围。本领域技术人员将会想到本文的变化和其他应用，都包含在本发明的精神内，并通过权利要求书的范围进行限定。
对于本领域技术人员非常显而易见的是，可以在不背离本发明的范围和精神的情况下，对本文公开的本发明进行各种替换和修改。
说明书中提到的所有专利和出版物表明了本发明所属领域技术人员的水平。所有专利和出版物均并入到本文中作为参考，达到表明每个单独的出版物均具体且单独地并入本文作为参考的程度。
在不存在本文没有明确公开的任何元素、限定的情况下，本文以示例性适当记载的发明可以实施。因此，例如在本文每个实例中，任何术语“包括”，“基本由……组成”和“由……组成”可能被其他另外两个术语中的任何一个替换。已经使用的术语和表达被用作描述的术语而非限制性的术语，并非意在应用这些术语和表达时排除所给出和描述的特征或其部分的任何等同概念，但应认识到在本发明要求保护的范围内各种修改是可能的。因此，本领域的技术人员应该明了，尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征明确公开，但是本文所公开概念的修改和变化可以适用，且应认为这些修改和变化落入所附权利要求书中限定的本发明的范围。

Claims (16)

1.一种如式(I)的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、所述化合物的立体异构体混合物及所述化合物的对映异构体，
Figure FFW0000009481650000011
其中，
R1是L1C(O)OL2C(O)OT；
R2是C1-C10烷基；
n是0-5的整数；
每个R3独立地为卤素；
L1为键；
L2为C1-C10亚烷基；
T是C1-C10烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物以纯对映异构体的形式存在。
3.权利要求2所述的化合物，其中，所述对映异构体是R对映异构体。
4.一种如式(I)的化合物，
Figure FFW0000009481650000021
其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
5.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，n是0，L1是键，L2是CH2(CH2)4CH2，并且T是CH2CH2CH2CH3。
6.一种如式(I)的化合物，
Figure FFW0000009481650000022
其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，每个R3独立地为卤素，n是1-5，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
7.一种如式(I)的化合物，
Figure FFW0000009481650000031
其中，R1是L1C(O)OL2C(0)OT，R2是CH3，每个R3是氟，n是1-5，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
8.一种如式(I)的化合物，
Figure FFW0000009481650000032
其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，每个R3是氟，n是3，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
9.一种包含药学上有效量的式(I)化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、所述化合物的立体异构体混合物和所述化合物的对映异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物，
Figure FFW0000009481650000033
(I)
其中，
R1是L1C(O)OL2C(O)OT；
R2是C1-C10烷基；
n是0-5的整数；
每个R3独立地为卤素；
L1为键；
L2为C1-C10亚烷基；
T是C1-C10烷基。
10.如权利要求1-8任一项所述的式(I)的化合物在制造提供麻醉作用的制剂中的用途。
11.如权利要求9所述的药物组合物在制造提供麻醉作用的制剂中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中，所述组合物包括式(I)的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT，R2是CH3，n是0，L1是键，L2是CH2CH2，并且T是CH3。
13.权利要求10所述的用途，其中，通过给予0-01-100mg/kg的所述式(I)的化合物提供麻醉作用。
14.权利要求10所述的用途，其中，通过注射单次有效剂量的所述式(I)的化合物提供麻醉作用。
15.权利要求10所述的用途，其中，通过连续输注有效剂量的所述式(I)的化合物提供麻醉作用。
16.权利要求10所述的用途，其中，所述制剂进一步包括对于哺乳动物而言有效量的治疗剂，所述治疗剂选自镇痛剂、麻痹剂以及另一种镇静催眠剂。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8765973B2 (en) * 2009-07-10 2014-07-01 The General Hospital Corporation Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis
JP6196986B2 (ja) * 2012-01-13 2017-09-13 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 麻酔化合物および関連する使用方法
CN103588757B (zh) * 2013-01-04 2014-11-12 四川大学华西医院 超短效麻醉效应的n-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途
US9959546B2 (en) * 2013-01-23 2018-05-01 Facebook, Inc. Associating financial accounts with a social networking system user profile
CN103739553B (zh) * 2013-12-23 2014-11-12 四川大学华西医院 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途
US20180022698A1 (en) 2014-10-16 2018-01-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Novel methods, compounds, and compositions for anesthesia
CN104569264B (zh) * 2014-12-30 2016-05-18 李宏 一种依托咪酯有关物质的测定方法
ES2913090T3 (es) * 2015-10-10 2022-05-31 Jiangsu Nhwaluokang Pharmaceutical Res And Development Co Ltd Derivado e intermedio del etomidato, procedimiento de preparación y uso del mismo
CN107382870A (zh) * 2016-05-17 2017-11-24 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107445898A (zh) * 2016-05-30 2017-12-08 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107522662A (zh) * 2016-06-16 2017-12-29 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107641105A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107652239B (zh) * 2017-02-24 2020-08-04 四川大学华西医院 N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途
CN109748876A (zh) * 2017-11-02 2019-05-14 北京蓝丹医药科技有限公司 依托咪酯衍生物及其制备方法
CN109776512A (zh) 2018-01-30 2019-05-21 成都安诺晨创医药科技有限公司 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途
EP3992194A4 (en) * 2019-06-28 2023-07-12 West China Hospital, Sichuan University BENZODIAZEPINE COMPOUND, METHOD FOR PREPARING IT AND USE IN MEDICINE
CN110669017B (zh) * 2019-10-11 2023-08-04 成都麻沸散医药科技有限公司 多取代三唑甲酸酯类衍生物及其用途
CN110922361B (zh) * 2019-11-21 2021-01-08 武汉大安制药有限公司 一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354173A (en) * 1964-04-16 1967-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazole carboxylates
US4038286A (en) * 1975-03-10 1977-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Racemates and optical isomers of 1-(1-phenylethyl)-1h-imidazole-5-carboylic acid derivatives
EP0289066A1 (en) * 1987-04-02 1988-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,5-Substituted 1H-imidazoles
WO1996039137A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1066709A (en) * 1975-03-10 1979-11-20 Walter A.M. Helsen Preparation of loweralkyl imidazole carboxylates
GR64915B (en) 1978-09-14 1980-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Improved etomidate-containing compositions
EP0277384A3 (en) * 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
US5019583A (en) * 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5466700A (en) 1993-08-30 1995-11-14 Glaxo Wellcome Inc. Anesthetic use of N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
EP1383445A4 (en) 2001-03-20 2005-04-13 Cydex Inc PREPARATION CONTAINING PROPOFOL AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN
US20080206138A1 (en) * 2003-08-06 2008-08-28 Ilse Zolle Radiolabelled Phenylethyl Imidazole Carboxylic Acid Ester Derivatives
US7189859B2 (en) * 2003-08-06 2007-03-13 Ilse Zolle Radiolabelled phenylethyl imidazole carboxylic acid ester derivatives
JP2009539822A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 副腎のβ−１１−ヒドロキシラーゼの定量用トレーサーとしての１８Ｆ標識アルキル−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの合成と評価

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354173A (en) * 1964-04-16 1967-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazole carboxylates
US4038286A (en) * 1975-03-10 1977-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Racemates and optical isomers of 1-(1-phenylethyl)-1h-imidazole-5-carboylic acid derivatives
EP0289066A1 (en) * 1987-04-02 1988-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,5-Substituted 1H-imidazoles
WO1996039137A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

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