DE1182388B

DE1182388B - Verfahren zur Herstellung von sterilisierbaren waessrigen Loesungen von narkotisch wirkenden Phenoxyessigsaeureamiden

Info

Publication number: DE1182388B
Application number: DEF35258A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Scholtan
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1961-10-31
Filing date: 1961-10-31
Publication date: 1964-11-26
Also published as: BR6243886D0; BE624258A; NL145144B; GB941694A; NL284933A; CH497898A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: A 61 k

Deutsche Kl.: 30 h - 2/30

Nummer: 1182 388

Aktenzeichen: F 35258IV a/30 h

Anmeldetag: 31. Oktober 1961

Auslegetag: 26. November 1964

Phenoxy-essigsäurealkylamide besitzen hypnotische und narkotische Eigenschaften. Sie stellen insbesondere intravenös anwendbare Narkotika dar, die sich durch kurze Wirksamkeit und, gegenüber den für diesen Zweck bisher ausschließlich verwendeten Barbitursäurederivaten, durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten »overhang« auszeichnen.

Es handelt sich um destillierbare, meist ölige, in Wasser fast unlösliche Verbindungen. Von den bekannten, narkotisch wirksamen Phenoxy-essigsäureamiden seien beispielsweise folgende genannt: 2-Methoxy- und 2-Äthoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, 2-Methoxy-4-n-propylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, 2-Methoxy-4-propenylphenoxyessigsäure-iS^N-diäthylamid, 2-Äthoxy-4-(l '-hydroxyn-propyl)-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, 2-Äthoxy - 4 - acetylphenoxyessigsäure - N, N - diäthylamid, 2-Methoxy-4-Zl ^v· ²'-buten-3'-onyl)-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, S-Methoxy^-^N-diäthylcarbamidomethoxy-phenylessigsäureäthyl-, -n-propyl- und -allylester, 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-benzoesäureäthyl- und -n-propylester, 2-Methoxy-4 - allylphenoxyessigsäure - N - äthyl - N - äthoxyamid, 3 -Methoxy-4-(N-äthoxy-N-äthyl-carbamidomethoxy)-phenylessigsäure-n-propylester und -isopropylester.

Die Herstellung wäßriger, zur intravenösen Injektion geeigneter Lösungen dieser Stoffe, wie sie zur Anwendung als Narkotika benötigt werden, gelingt nur unter Verwendung von Lösungsvermittlern. Als solche wurden bisher z. B. Propylenglykol, Butylenglykol, Natriumsalicylat, Natriumbenzoat, Natriumhippurat, Cyclohexylsalicylat, Kresotinate, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, von z-Naphthylessigsäure sowie Gemisch derartiger Salze verwendet (vgl. deutsche Auslegeschriften 1089 510 und 1091288). Die so hergestellten Lösungen reizen die Venenwand jedoch sehr stark. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß der Wirkstoff beim Verdünnen mit Wasser oder mit Serum sofort in Form von Tröpfchen ausgeschieden wird.

Man hat weiter versucht, an Stelle von Lösungen Emulsionen der genannten Phenoxyessigsäureamide in Wasser anzuwenden. Derartige Emulsionen zeigen zwar eine gute Venenverträglichkeit, ihre technische Herstellung ist jedoch nicht einfach, da an eine intravenöse injizierbare Emulsion sehr hohe Anforderungen in bezug auf die Haltbarkeit gestellt werden. Die Emulsion muß sterilisierbar sein, und der Durchmesser der größten enthaltenen Teilchen darf nicht über 5 μ liegen. Auch während der gesamten Lagerzeit darf diese Teilchengröße nicht überschritten werden, da bei Verfahren zur Herstellung von sterilisierbaren
wäßrigen Lösungen von narkotisch wirkenden
Phenoxyessigsäureamiden

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Werner Scholtan, Köln-Stammheim

der Injektion eine durch größere Teilchen hervorgerufene Verstopfung der feinen Arteriolen zu ölembolien führen kann.

Es wurde nun gefunden, daß man sterilisierbare, wäßrige Lösungen von narkotisch wirkenden Phenoxyessigsäureamiden, besonders 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy - phenylessigsäure - η - propylester und 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N-äthyl-N-äthoxyamid, herstellen kann, wenn man als Lösungsvermittler oxyäthyliertes Ricinusöl verwendet.

Man erhält solche Lösungen, wenn man den Wirkstoff mit der zwei- bis achtfachen Menge von oxyäthyliertem Ricinusöl vermischt und die Mischung anschließend mit Wasser verdünnt oder wenn man den Wirkstoff in der konzentrierten Lösung des genannten Lösungsvermittlers auflöst und die Lösung dann mit Wasser verdünnt. Diese Lösungen sind klar, sterilisierbar und lassen sich mit Wasser in jedem Verhältnis mischen. Sie zeigen bei intravenöser Injektion eine sehr gute Venenverträglichkeit. Zur Erhöhung der Löslichkeit können zusätzlich noch andere bekannte Lösungsvermittler verwendet werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen sind denen, die nach den obengenannten deutschen Auslegeschriften 1 089 510 und 1 091 288 hergestellt werden, bezüglich allgemeiner und örtlicher Verträglichkeit um ein Mehrfaches überlegen.

B e i s pi e1 1

5 g 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden mit 20 g oxyäthyliertem Ricinusöl vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 ecm aufgefüllt.

409 729/380

Beispiel2 Beispiel6

3 g 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-di- 4 g S-Methoxy-^fN-äthoxy-N-äthyl-carbamido-

äthylamid werden mit 10 g oxyäthyliertem Ricinusöl methoxy]-phenylessigsäure-n-propylester werden mit

vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 ecm 5 20 g oxyäthyliertem Ricinusöl vermischt. Die erhaltene

aufgefüllt. Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml aüf-

_ . . , . gefüllt.
B eis ρ ιe 1 3

5 g S-Methoxy-^RN-diäthylcarbamidomethoxy- Beispiel 7

phenylessigsäure-n-propylester werden mit 20 g oxy- ίο 4 g 3-Methoxy-4-[N-äthoxy-N-äthyl-carbamido-

äthyliertem Ricinusöl vermischt und die Lösung mit methoxy]-phenylessigsäure-i-propylester werden mit

Wasser auf 100 ecm aufgefüllt. Eine Steigerung der 20 g oxyäthyliertem Ricinusöl vermischt. Die erhaltene

Wirkstoffkonzentration auf 8,3% i^st möglich, wenn Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml auf-

man den Emulgatorgehalt auf 25 % heraufsetzt. gefüllt.

Claims

_ . . , . Patentanspruch:
B e ι s ρ ι el 4

Verfahren zur Herstellung von sterilisierbaren

3 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- wäßrigen Lösungen von narkotisch wirkenden

phenylessigsäure-n-propylester werden mit 10 g oxy- Phenoxyessigsäureamiden, besonders 2-Methoxy-

äthyliertem Ricinusöl vermischt und die Lösung mit 20 4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid,3-Meth-

Wasser auf 100 ecm aufgefüllt. oxy^-NjN-diäthylcarbamidomethoxy-phenylessig-

säure-n-propylester und 2-Methoxy-4-allylphen-

Beispiel 5 oxyessigsäure-N-äthyl-N-äthoxyamid, dadurch

gekennzeichnet, daß man als Lösungs-

5 g 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N-äthyl- 25 Vermittler oxyäthyliertes Ricinusöl verwendet.

N-äthoxyamid werden mit 20 g oxyäthyliertem Ricinus-

öl vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 ecm In Betracht gezogene Druckschriften:

aufgefüllt. Deutsche Auslegeschriften Nr. I 091 288, 1 089 510.

409 729/380 11.64 © Bundesdruckerei Berlin