DE4035253B4

DE4035253B4 - Injektionslösungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE4035253B4
Application number: DE4035253A
Authority: DE
Inventors: Mária Dr. Gazdag; Gábor Dr. Szepesi; Géza Dr. Takácsi Nagy; geb. Sziklai Zsófia Papp; László NAGY; geb. Bobják Mónika Zsoldos; Eva Eszter Kiss
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1989-11-07
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 2004-10-07
Anticipated expiration: 2010-11-07
Also published as: CN1053185A; LT3334B; YU48373B; PL164881B1; SE9003523L; CZ540290A3; GB2238241A; CN1053569C; MY104595A; IE62387B1; KR0164601B1; CA2029368A1; AU638504B2; YU209590A; DK266390A; RU1828401C; FI905508A0; GR1001041B; LTIP512A; ATA223090A

Abstract

Pharmazeutische Komposition zur parenteralen Anwendung enthaltend einen aus Zinksulfat und Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat gebildeten Komplex, ein Gluconat eines zweiwertigen Metalls und ein in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Komposition kein Puffersystem und kein Mannit enthält.

Description

Die Erfindung betrifft neue, parenteral anwendbare, wässrige pharmazeutishe Kompositionen, vor allem Injektionslösungen – die einen Zinkkomplex aus Vinkristin (VCR) Vinblastin (VBL) oder enthalten – unter Benutzung von Konservierungsmitteln. Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung dieser Kompositionen.

Es ist bekannt, dass Verbindungen mit bis-Indol-Gerüst, und besonders VCR und VBL natürlicher Herkunft und neuerdings das synthetisch hergestellte 5'-nor-VBL eine hervorragende Rolle in der Turmortherapie spielen. Diese Verbindungen wurden als Salze (überall als Sulfatsalze, bzw. Difumaratsalze) in der Handel gebracht, bzw. in den Arzneibüchern beschrieben.

Weiterhin ist es bekannt, dass die Injektionsformen der obigen Wirkstoffe eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Krebs spielen. Deshalb gelangten die Forschung und Entwicklung der verschiedenen Injektionsformen in den achtzigen Jahren in den Vordergrund. Auf diesem Gebiet soll die in der US-PS Nr. 4, 619, 935 beschriebene Injektionsformulierung erwähnt werden,derer Verfasser mit der früheren Lyophilisierungstechnik aufhörten und die in Injektionsspritze aufzusaugende Komposition in einer einampulligen Form herstellten.

Das Prinzip der in der obigen Patentschrift bekanntgemachten Lösung besteht darin, dass VCR, bzw. VBL und Vindesin (in späteren Mitteilungen, siehe z. B. HU-PS Nr. 191,538) in der Form ihrer Sulfatsalze in der Anwesenheit einer Acetat-Puffersystems in Wasser gelöst wurden, dann das zur Erreichung einer stabilen onkologischen Komposition nötige mikrobiologische Stabilisierungsmittel, der schon früher wohlbekannte 4-Hydroxybenzoesäure-methylester oder -propylester der Lösung zugegeben wurde. Ein weiteres wichtiges Element dieser Lösung war, dass die wässrige Lösung eine verhältnismässig hohe Konzentration (100 mg/ml) von Mannit enthielt.

In der oben erwähnten ungarischen Patentschrift wird beschrieben, dass 94 bis 99 der ursprünglichen Konzentration der VCR-sulfat-Injektion bei einer Lagerung von 9 Monaten bei 5°C bewahrt wurden, während die Stabilität von VBL 98,7 bis 100% nach 12 Monaten betrug.

Obwohl eine Stabilität von 94% nach 9 Monaten keinesfall als befriedigend betrachtet werden kann, verfügt obige Lösung noch über einen weiteren Nachteil: d.h. die Injektionen enthalten viele Komponenten. Es ist wohlbekannt, dass es erstrebt wird, nur die nötigsten Hilfsstoffe und nur in den kleinsten Mengen ausserhalb des Wirkstoffes in das Injektionspräparat einzuführen.

Wegen des obigen Nachteiles wurden weitere, günstigere Lösungen gesucht. Eine solche Lösung wurde z. B. in der HU-PS Nr. 195,513 bekanntgemacht. Die Verfasser dieser mit Stabilitäts angaben reichlich illustrierten Mitteilung fanden, dass wässrige Lösungen von bis-Indol-Verbindungen ausgezeichnet stabilisiert werden konnten, wenn die mit einigen zweiwertigen Metallen, überall mit Zink (Zn²⁺), Calcium (Ca²⁺) oder Magnesium (Mg²⁺) gebildeten Komplexe der bis-Indol-Derivate in wässriger Lösung ausgestaltet wurden. Die Existenz der Komplexe wurde durch polarographische Untersuchungen bewiesen. Obwohl das erhaltene Produkt sich genügend stabil erwies, hatte es den Nachteil, dass es aus sehr vielen Komponenten bestand: so enthielt das im Beispiel 1 der obigen Patentschrift beschriebene Produkt 8 Komponenten ausser dem Wirkstoff. Es wurden nämlich auch ein aus Essigsäure und Natriumacetat bestehendes Puffersystem und, wie in der früheren Lösung, eine verhältnismässig hohe Konzentration von Mannit ausserhalb der Konservierungsmittel benötigt.

Das in der EP-SP Nr. 243,278 beschriebene Produkt erwies sich unter gleichen Gesichtspunkten als ungünstig. Gemäss dieser Beschreibung wurden 0,1 – 2,2 Masse % Glycin, ein Phosphationen enthaltendes Puffersystem und Konservierungsmittel (manchmal 6 Komponenten) zur Herstellung einer stabilen Injektionslösung von bis-Indolen verwendet. Neben der hohen Anzahl der ergänzenden Komponenten sind auch die Stabilitätsangaben des Produktes unbefriedigend. Gemäss der Beschreibung war die Lösung auch nach 2 Jahren bei einem pH-Wert von 4,15 stabil; nach eigenen Reproduktionsversuchen der Inhaberin der vorliegenden Patentschrift enthielt das Produkt nur 93 – 93,5 des unzersetzten Wirkstoffes nach einer Lagerung von 6 Monaten.

Ziel der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Komposition und ein Verfahren zu deren Herstellung zu entwickeln, deren Stabilität die Stabilität der bisher bekannten Kompositionen übertritt und gleichzeitig eine niedrigste Anzahl und Konzentration von Hilfsstoffen den modernen Anforderungen entsprechend enthält.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass der Zinkkomplex die günstigsten Stabilitätseigenschaften unter den Metallkomplexen der bis-Indole aufweist. Dementsprechend wurde die Entwicklungsarbeit auf diese Tatsache gegründet.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass der in den bisher bekannten Lösungen immer erscheinende hohe Mannit-Gehalt (ca. 100 mg/ml) nicht nur wesentlich erniedrigt, sondern völlig weggelassen werden konnte. Es wurde festgestellt, dass eine ausserordentlich stabile wässrige Injektionlösung hergestellt werden konnte, in der weder ein besonderes Puffersystem noch die Anwesenheit von Mannit nötig waren, wenn Gluconate einiger zweiwertigen Metalle dem oben erwähnten Alkaloid-Zinkkomplex in einer wässriger Lösung zugegeben wurden.

Die Erfindung betrifft daher eine parenteral anwendbare, pharmazeutische Komposition, die einen aus Zinksulfat und Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat gebildeten Komplex, Gluconat eines zweiwertigen Metalles und ein in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungsmittel in einer wässrigen Lösung enthält, wobei die Komposition kein Puffersystem und kein Mannit enthält.

Die erfindungsgemässe Komposition enthält:

– Vinkristin oder Vinblastin als ein Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst;
– Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
– 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konservierungsmittel; und
– Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer parenteral anwendbaren, pharmazeutischen Komposition, bei dem Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat in Wasser gelöst wird, die erhaltene Lösung mit einer wässrigen Zinksulfatlösung gemischt wird, dann das Gluconat eines zweiwertigen Metalls und das in einem ein- oder zweiwertigen Alkohol gelöste Konservierungsmittel zugegeben werden.

In dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet man:

– Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat blastin als Alkaloidsalz mit bis-Indol-Gerüst;
– Calcium-, Magnesium- oder Zinkgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
– Ethanol, n-Propanol, Isopropanol or Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol; und
– 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konservierungsmittel.

Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens stellt man eine VCR-Zinkkomplex enthaltende wässrige Lösung aus einer VCR-sulfat-Lösung von 1,0 – 1,5 mg/ml Konzentration mit einer Zinksulfat-Lösung her und dann gibt man das Gluconat eines zweiwertigen Metalles, bevorzugt Zink-, Magnesium- oder Calciumgluconat bis zu einer Konzentration von 1,5 – 2 mg/ml zu.

Erfindungsgemäss kann eine stabile, VBL-Zinkkomplex enthaltende wässrige Lösung gleicherweise hergestellt werden.

Der wichtigste Vorteil der Erfindung besteht oder Vinblastin darin dass sie ermöglicht, eine parenteral anwendbare, Vinkristin enthaltende Komposition mit einer Stabilität von mindestens 24 Monaten durch einen einfach ausführbaren technologischen Prozess in der Anwesenheit kleinster Mengen von Zusatzstoffen herzustellen.

Die Stabilitätsangaben wurden in der folgenden Weise bestimmt.

Die Stabilität der dem Beispielen gemäss hergestellten, bis-Indol enthaltenden Injektionslösungen wurde durch hochdruckflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode kontrolliert (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, Seite 1118). Die HPLC-Methode wurde auch im Falle der Lösungen von Vinblastinsalzen (Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, 3. Ergänzung; Seite 2453) verwendet.

HPLC-Methode zur Bestimmung des Vinkristin-Gehalts:
Säule: Nucleosil 5/u C₈, 250 × 4,6 mm.
Eluens: Gemisch aus Methanol, Wasser und Diethylamin (pH = 7,5)
Wellenlänge: 297 nm
Strömungsgeschwindigkeit: 2 ml/min
Retentionszeit: ca. 7,0 Minuten.

Der Wirkstoffgehalt wurde mittels eines äusseren Standardes ausgeführt, d.h. als Vergleich wurde die reine, wässrige Lösung von Vinkristinsulfat des gleichen Ursprungs und gleicher Konzentration, wie die zu untersuchende Lösung von Vinkristinsulfat, angewandt.

Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen veranschaulicht, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Beispiel 1

Komponenten g

VCR-sulfat 0,1000

4-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,1300

4-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,0200

Zinksulfat-heptahydrat 0,0375

Calciumgluconat-monohydrat 0,1900

Ethanol (96 %) 5,0000

Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml

werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bakteriumfrei filtriert und in 100 sterile Ampullen gefüllt.

Die Komposition wird, wie folgt hergestellt:
Die angegebene Menge von VCR-sulfat wird in 40 ml Wasser gelöst, das in 5 ml Wasser gelöste Zinksulfat wird zugegeben, dann wird der so erhaltene Zinkkomplex mit dem in 30 ml Wasser gelösten Calciumgluconat gemischt und die getrennt verfertigte ethanolische Lösung der 4-Hydroxybenzoesäure-ester wird zugegeben. Die derart erhaltene Lösung wird bis auf 100 ml ergänzt und unter aseptischen Umständen in Ampullen gefüllt. Beispiel 2

Komponenten	g
VBL-sulfat	0,1000
4-Hydroxybenzoesäure-methylester	0,1300
4-Hydroxybenzoesäure-propylester	0,0200
Zinksulfat-heptahydrat	0,0375
Calciumgluconat-monohydrat	0,1900
Ethanol (96 %)	5,0000
Destilliertes Wasser von Injektionsqualität	auf 100 ml

werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bakteriumfrei filtriert und in 20 sterile Ampullen von je 5 ml Volumen gefüllt. Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 3
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass 0,15008 Magnesiumgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat eingewogen wird.
Beispiel 4
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschreiben, mit der Ausnahme, dass 0,2500 g Zinkgluconat anstelle von 0,1900 g Calciumgluconat verwendet wird.
Beispiel 5
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschreiben, mit der Ausnahme, dass die erhaltene sterile. Lösung von 100 ml in 50 Ampullen von je 2 ml eingefüllt werden. In dieser Weise enthält eine Ampulle 2 mg/2 ml Vinkristin als Wirkstoff.
Beispiel 6
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, dass VBL-sulfat antstelle von VCR-sulfat und Isopropanol anstatt Ethanols verendet werden.
Beispiel 7
Man arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben, mit der Ausnahme, dass Ethylenglykol anstelle von Isopropanol verwendet wird.
Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispiels 1
Stabilitätsuntersuchungen der Formulierung des Beispiels 2

Claims

Pharmazeutische Komposition zur parenteralen Anwendung enthaltend einen aus Zinksulfat und Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat gebildeten Komplex, ein Gluconat eines zweiwertigen Metalls und ein in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Komposition kein Puffersystem und kein Mannit enthält.
Pharmazeutische Komposition gemäß Anspruch 1, die Calcium-, Zink- oder Magnesiumgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalls enthält.
Pharmazeutische Komposition gemäß Anspruch 1, die 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und/oder 4-Hydroxybenzoesäurepropylester als Konservierungsmittel enthält.
Pharmazeutische Komposition gemäß Anspruch 1, die Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglycol als ein- oder mehrwertigen Alkohol enthält.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat in Wasser gelöst wird, die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Zinksulfatlösung gemischt wird, dann das Gluconat eines zweiwertigen Metalls und das in einem ein- oder zweiwertigen Alkohol gelöste Konservierungsmittel zugegeben werden.