KR0164601B1 - 비스-인돌알칼로이드를 함유하는 주사 용액및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규의 비경구용 안정한 수성 약학적 제제로서, 주로 비스-인돌 알카로이드를 함유하는 주사용액에 관한 것이다. 그 제제는 비스-인돌 알카로이드, 바람직하게는 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 5'-nor-디하이드로빈블라스틴의 아연 착물과 2가금속의 글루코네이트 및 1가-또는 다가 알코올에 용해되 방부제를 함유한다.
더 나아가 본 발명은 상기 제제의 제조공정에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제제는 암 치료 요법에서 비스-인돌 알카로이드류와 비경구 투여용으로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규의 비경구용 안정한 수성 약학적 제제로서, 비스-인돌 알카로이드, 바람직하게는 빈크리스틴(vincristine : VCR), 빈블라스틴(vinblastine : VBL) 및 5'-노-안하이드로빈블라스틴(5'-nor-anhydrovinblastine : 5'-nor-VBL)의 아연착물을 함유하는 주사 용액에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명은 방부제를 사용하여 이들 제제를 제조하는 공정에 관한 것이다.
비스-인돌 화합물(알카로이드)과 이들중에서 특히 최근 합성에 의해 제조되는 5'-nor-VBL뿐 아니라, 천연에서 얻을수 있는 VCR 및 VBL이 항암 요법에서 뛰어난 효과를 나타낸다는 것은 이미 공지되어 있다. 이들 화합물들은 염의 형태(주로 설페이트 또는 디퓨마레이트)로서 상업화되어 있거나, 여러 약전에 각각 기술되어 있다.
또한, 상기 유효 시약의 주사 투여 형태가 암에 대한 투병에 있어서 결정적인 역할을 하는 것이 공지되어 있다. 그러므로, 다양한 주사용 약학적 형태의 연구 및 발전이 80년대에 현저하게 나타나고 있다. 이 분야에서는, 미국특허 명세서 제4,619,935에 명시된 주사용 조성물이 강조되었으며, 그 발명자들은 일찌기 사용되어오던 동결건조 기술을 버리고, 주사기에 흡입시키기 위한 제제를 수용액으로 앰플형에 충진하였다.
상기 명세서에 기술된 용액의 성분은 초산염 완충계의 존재하에서 황산염의 형태로 존재하는 VCR 또는 후에 발표된(e. g. 헝가리 특허출원 명세서 제191,538) VBL 또는 빈데신(vindesine)을 물에 용해한 후 안정한 종양학적 제제를 만들기 위해 필요한 미생물학적 안정화제를 그 용액에 첨가한 것이다.
일찌기 잘 알려진 메틸 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트가 안정화제로서 사용되었다. 상기 용액의 중요한 요소는 그 수용액이 상대적으로 높은 농도(100㎎/㎖)의 만니톨을 함유한다는 것이다.
그러나, 실제 안정성을 나타내는 몇몇 데이터가 확실한 첨단의 특성을 지닌 데이터 가운데서 발견되었다. 상기에서 언급된 헝가리특허 명세서에는 VCR설페이트 주사용액이 초기농도의 94-99%가 5℃에서 9달동안 보관후에 그대로 유지되었음이 발표되었고, 반면에 VBL의 경우에는 12달후에도 97.8-100%의 안정성이 그 발명자에 의해 발표되었다.
9개월후에 94%의 안정성이 충분하지 않은 뿐더러 상기 용액은 또한 주사용액이 상대적으로 많은 성분을 함유하고 있으므로 또 다른 단점을 가지고 있다. 유효성분외에 단지 가장 필요한 첨가제를 가능한한 최소한의 양으로 주사용 제제에 도입하기 위한 연구가 계속적으로 시도되고 있음이 잘 알려져 있다.
상기의 단점을 해결하기 위해, 더욱 더 바람직한 용액이 연구되었다. 그러한 용액이 예를 들어 헝가리특허명세서 제195,513에 발표되었다. 안정성 데이터로 충분하게 뒷받침 되어진 본 명세서의 발명자는 비스-인돌 화합물의 수용액이 몇몇 2가금속, 주로 아연(Zn2+), 칼슘(Ca2+), 또는 마그네슘(Mg2+)과 수용액상에서 각각 비스-인돌의 착물을 형성하므로서 매우 안정화될 수 있다는 것을 발견했다.
착물의 존재는 폴라로그라피 시험에 의해 증명됐다. 이러한 실험의 결과로서 얻어진 생성물은 충분히 안정하다는 것이 증명되었으나, 많은 수의 성분으로 구성되었다는 단점이 나타났다.; 예를 들면, 실시예 1의 생성물은 유효성분외에 8가지 성분을 함유하고 있다. 즉, 초산과 초산나트륨으로 구성된 완층계 및 초기용액에 함유된 상대적으로 높은 농도의 만니톨이 방부제외에도 또한 요구된다.
또한, 유럽특허 명세서 제0,243,278에 기재된 생성물은 같은 관점의 단점이 증명되었다. 이러한 후자의 명세서에 의하면, 0.1-2.2%(질량%)의 글리신, 포스페이트 이온을 함유하는 완층계 및 방부제 (어떤 경우에는 심지어 6가지 성분까지)가 비스-인돌의 안정한 주사 용액의 제조를 위해 사용되었다. 많은 수의 첨가제를 사용하는 것외에도 생성물의 안정성이 또한 불충분하다. 그 명세서에 의하면, 용액은 pH4.15에서 2년동안 안정하였다.; 그러나, 우리의 반복 실험에 의하면, 그 생성물은 6개월동안 저장후에 분해되지 않은 유효성분의 양을 단지 93-93.5% 함유하고 있었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 현재까지 알려진 조성물보다 더 안정하고, 동시에 지금까지의 요구량에 의한 첨가제를 최소한의 수와 최소한의 농도로 함유하는 약학적 제제 및 그의 제조 공정을 향상시키는 것이다.
본 발명은 비스-인돌의 금속 착물중에서, 아연 착물이 가장 바람직한 안정성을 나타낸다는 사실에 기초를 두고 있으므로, 우리의 연구는 이러한 사실에 의거하여 진행시켜 왔다.
놀랍게도, 여러가지 경우에 있어서 초기 용액에 많은 양(약100㎎/㎖)으로 존재하는 만니톨의 성분을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 완전히 생략될 수도 있다는 것을 발견했다. 즉, 놀랍게도 수용액중에서 상기에서 언급한 알카로이드-아연 착물에 어떤 2가금속의 글루코네이트를 부분적으로 첨가시키므로서 특별한 완층계 또는 만니톨이 필요하지 않은 매우 안정한 수성주사용액을 제조할 수 있었다.
그러므로, 본 발명은 수용액중에서 비스-인돌 알카로이드염의 아연착물, 2가금속 글루코네이트 및 1가-또는 다가 알코올에 용해된 방부제를 함유하는 비스-인돌 알키로이드 함유 비경구용 약학적 제제에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제제는 다음의 성분을 포함한다.:
- 비스-인돌 알카로이드로서 빈크리스틴, 빈블라스틴 또는 5'-nor-안하이드로빈블라스틴;
- 2가금속의 글루코네이트로서 칼슘, 아연 또는 마그네슘 글루코네이트;
- 방부제로서 메틸 및/또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트; 및
- 1가 -또는 다가 알코올로서 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 에틸렌글리콜.
본 발명의 다른 측면은 비스-인돌 알카로이드 염을 물에 용해시키고, 그것을 황산아연의 수용액과 혼합한 후 얻어진 알카로이드-아연 착물을 2가금속 글루코네이트의 수용액으로 처리하고, 1가-또는 다가알코올에 용해된 방부제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 비스-인돌 알카로이드를 함유하는 약학적 제제의 제조공정에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제조 공정에서:
- 빈크리스틴 설페이트, 빈블라스틴 설페이트 또는 5'-nor-안하이드로빈블라스틴이 비스-인돌 알카로이드 염으로서 사용되었으며;
- 칼슘, 또는 마그네슘 또는 아연 글루코네이트가 2가금속 글루코네이트로서 사용되었으며,
- 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 에틸렌글리콜이 1가-또는 다가 알코올로서 사용되었으며; 및
- 메틸 및/또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트가 방부제로서 사용되었다.
본 발명의 공정의 바람직한 세부 사항은, VCR-아연착물을 함유하는 수용액이 1.0-1.5㎎/㎖ 농도의 VCR설페이트 용액과 황산아연으로 부터 제조되며, 2가 금속 글루코네이트, 바람직하게는 아연, 마그네슘 또는 칼슘 글루코네이트가 1.5-2㎎/㎖의 농도까지 상기 용액에 첨가된다는 것이다.
본 발명의 공정에 의하면, VBL-아연 또는 5'-nor-VBL 아연 착물을 함유하는 안정한 수용액도 상기에서 기술한대로 유사하게 제조된다.
본 발명의 공정의 가장 중요한 장점은, 간단한 기술공정을 사용하므로서, 적은양의 첨가제의 존재하에서, 비스-인돌 유효 성분을 함유하고, 적어도 24개월동안 안정성이 지속되는 비경구용 제제의 제조에 적합하다는 것이다.
안정성 데이터는 다음에 기술한 방법에 의해서 얻었다. 실시예에서 제조된 비스-인돌 유효성분을 함유하는 주사용액의 안전성은 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)법에 의해 측정 되었다. (참조 : Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI, page 1118). HPLC 법은 또한 빈블라스틴염 용액의 경우에도 사용되었다. (참조 : Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI Supp1. 3, page 2453).
VCR의 경우에 HPLC법은 파장 297㎚에서 2.0㎖/min의 유량으로 뉴클레오실 5/uC8을 가지고 충전된 칼럼(250×4.6㎜)을 사용하므로서 행해졌다. 용리액은 메탄올, 물 그리고 디에틸아민의 혼합물(pH 7.5)을 사용하였다.
체류시간은 약 7.0분으로 관측되었다.
유효성분의 함량은 외부 표준물, 즉 측정에 사용되어진 빈크리스틴 설페이트 주사용액의 초기농도와 동일한 농도를 가지는 순수한 수용액을 기준으로 정했다.
본 발명의 다음의 실시예로서 더욱 상세히 설명하지만, 다음의 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
무게를 단후에 무균 조건하에서 박테리움-프리(bacterium-free)로 여과하여 100개의 무균 앰플에 분배한다.
그 제제는 다음과 같이 제조한다.
상기 양의 VCR설페이트를 물 40㎖에 용해하고 황산아연을 물 5㎖에 용해시켜 두 용액을 합하였다. 얻어진 아연 착물은 30㎖의 글루코네이트 수용액과 혼합하였고, 각각 제조된 4-하이드록시벤조에이트(류)의 에탄올 용액을 상기 용액에 가하였다. 얻어진 용액은 100㎖까지 채워서 무균조건하에서 앰플에 분배한다.
[실시예 2]
무게를 단후에, 무균조건하에서 박테리움-프리로 여과하여 각각 5㎖부피의 20개의 무균앰플에 분배한다.
주사용액은 실시예 1의 방법대로 제조하였다.
[실시예 3]
주사용액은 실시예 1의 방법대로 제조했다.
[실시예 4]
0.1900g의 칼슘 글루코네이트 대신에 0.1500g의 마그네슘글루코네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법대로 행하였다.
[실시예 5]
0.1900g의 칼슘 글루코네이트 대신에 0.2500g의 아연 글루코네이를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법대로 행하였다.
[실시예 6]
VCR 유효성분을 각각 2㎎/2㎖ 씩 함유하는 앰플을 만들기 위해, 얻어진 무균용액 100㎖를 2㎖부피의 50개 앰플에 각각 분배하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법대로 행하였다.
[실시예 7]
VCR 설페이트 대신에 VBL 설페이트를 사용하고, 에탄올 대신에 이소프로판올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법대로 행하였다.
[실시예 8]
이소프로판올 대신에 에틸렌글리콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 방법대로 행하였다.
Claims (10)
- 수용액중에서 비스-인돌 알카로이드 염의 아연착물, 2가금속 글루코네이트 및 1가 또는 다가 알코올에 용해된 방부제를 포함하는 비스-인돌 알카로이드 함유 비경구용 약학적 제제.
- 제1항에 있어서, 비스-인돌 알카로이드로서 빈크리스틴(vincristine) 또는 빈블라스틴(vinblastine)을 함유하는 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2가금속 글루코네이트로서 칼슘, 아연 또는 마그네슘 글루코네이트를 함유하는 제제.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 방부제로서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트에서 선택되는 일종 이상을 함유하는 제제.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 1가 또는 다가 알코올로서 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 에틸렌글리콜 사용하는 제제.
- 비스-인돌 알카로이드 염을 물에 용해시키고, 그것을 황산아연의 수용액과 혼합한 후 얻어진 알카로이드-아연 착물을 2가금속글루코네이트 수용액으로 처리하고, 1가 또는 다가 알코올에 용해된 방부제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 비스-인돌 알카로이드 함유 비경구용 약학적 제제의 제조공정.
- 제6항에 있어서, 비스-인돌 알카로이드 염으로서 빈크리스틴 설페이트 또는 빈볼라스틴 설페이트를 사용하는 공정.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 2가 금속 글루코네이트로서 칼슘, 마그네슘 또는 아연글루코네이트를 사용하는 공정.
- 제6항 또는 7항에 있어서, 1가-또는 다가 알코올로서 에틴올, n-프로판올, 이소프로판올 또는 에틸렌글리콜을 사용하는 공정.
- 제6항 또는 7항에 있어서, 방부제로서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트에서 선택되는 일종 이상을 사용하는 공정.
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