DE4035253A1 - Injektionsloesungen und verfahren zun deren herstellung - Google Patents
Injektionsloesungen und verfahren zun deren herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue, parenteral anwendbare,
wäßrige pharmazeutische Kompositionen, vor allem Injektions
lösungen - die den Zinkkomplex von Alkaloiden mit bis-Indol-
Gerüst, vorteilhaft Vinkristin (VCR), Vinblatin (VBL) und
5′-nor-Anhydrovinblastin (5′-nor-VBL) enthalten - unter
Benützung von Konservierungsmitteln. Weiterhin betrifft die
Erfindung die Herstellung dieser Kompositionen.
Es ist bekannt, daß Verbindungen mit bis-Indol-Gerüst,
und besonders VCR und VBL natürlicher Herkunft und neuerdings
das synthetisch hergestellte 5′-nor-VBL eine hervorragende
Rolle in der Tumortherapie spielen. Diese Verbindungen wurden
als Salze (überall als Sulfatsalze, bzw. Difumaratsalze) im
Handel gebracht, bzw. in den Arzneibüchern beschrieben.
Weiterhin ist es bekannt, daß die Injektionsformen
der obigen Wirkstoffe eine entscheidende Rolle im Kampf gegen
Krebs spielen. Deshalb gelangten die Forschung und Entwicklung
der verschiedenen Injektionsformen in den achtziger Jahren in
den Vordergrund. Auf diesem Gebiet soll die in der US-PS
Nr. 46 19 935 beschriebene Injektionsformulierung erwähnt werden, deren
Verfasser mit der früheren Lyophilisierungstechnik aufhörten
und die in Injektionsspritze aufzusaugende Komposition in einer
einampulligen Form herstellten.
Das Prinzip der in der obigen Patentschrift bekanntgemachten
Lösung besteht darin, daß VCR, bzw. VBL und Vindesin (in
späteren Mitteilungen, siehe z. B. HU-PS Nr. 1 91 538) in der
Form ihrer Sulfatsalze in der Anwesenheit einer Acetat-
Puffersystems in Wasser gelöst wurden, dann das zur Erreichung
einer stabilen onkologischen Komposition nötige mikrobiologische
Stabilisierungsmittel, der schon frührer wohlbekannte 4-Hydroxy
benzoesäure-methylester oder -propylester der Lösung zugegeben
wurde. Ein weiteres wichtiges Element dieser Lösung war, daß
die wäßrige Lösung eine verhältnismäßig hohe Konzentration
(100 mg/ml) von Mannit enthielt.
Trotzdem kann man wenige, auf eine wirkliche Stabilität
hinweisende Angaben unter den Angaben von zweifellos
bahnbrechendem Charakter finden. In der oben erwähnten ungari
schen Patentschrift wird es nur beschrieben, daß 94 bis 99%
der ursprünglichen Konzentration der VCR-sulfat-Injektion bei
einer Lagerung von 9 Monaten bei 5°C bewahrt wurden, während
die Stabilität von VBL 98,7 bis 100% nach 12 Monaten betrug.
Obwohl eine Stabilität von 94% nach 9 Monaten keines
falls befriedigend betrachtet werden kann, verfügt obige Lösung
noch über einen weiteren Nachteil, d. h. die Injektionen ziemlich
viele Komponenten enthalten. Es ist wohlbekannt, daß es
erstrebt wird, nur die nötigsten Hilfsstoffe und nur in den
kleinsten Mengen außerhalb des Wirkstoffes in das Injektions
präparat einzuführen.
Wegen des obigen Nachteiles wurden weitere, günstigere
Lösungen gesucht. Eine solche Lösung wurde z. B. in der HU-PS
Nr. 1 95 513 bekanntgemacht. Die Verfasser dieser mit Stabilitäts
angaben reichlich illustrierten Mitteilung fanden, daß
wäßrige Lösungen von bis-Indol-Verbindungen ausgezeichnet
stabilisiert werden konnten, wenn die mit einigen zweiwertigen
Metallen, überall mit Zink (Zn2+), Calcium (Ca2+) oder Magne
sium (Mg2+) gebildeten Komplexe der bis-Indol-Derivate in
wäßriger Lösung ausgestaltet wurden. Die Existenz der Komplexe
wurde durch polarographische Untersuchungen bewiesen. Obwohl
das durch eine recht überzeugende Arbeit erhaltene Produkt sich
genügend stabil erwies, hatte es den Nachteil, daß es aus sehr
vielen Komponenten bestand: so enthielt das im Beispiel 1 der
obigen Patentschrift beschriebene Produkt 8 Komponenten außer
dem Wirkstoff. Es wurden nämlich auch ein aus Essigsäure und Natrium
acetat bestehendes Puffersystem und, wie in der früheren Lösung,
eine verhältnismäßig hohe Konzentration von Mannit außer
halb der Konservierungsmittel benötigt.
Das in der EP-SP Nr. 2 43 278 beschriebene Produkt
erwies sich von dem selben Standpunkt als ungünstig. Gemäß
dieser Beschreibung wurden 0,1-2,2 Masse-% Glycin, ein
Phosphationen enthaltendes Puffersystem und Konservierungsmittel
(manchmal 6 Komponenten) zur Herstellung einer stabilen
Injektionslösung von bis-Indolen verwendet. Neben der hohen
Anzahl der ergänzenden Komponenten sind auch die Stabilitäts
angaben des Produktes unbefriedigend. Gemäß der Beschreibung
war die Lösung auch nach 2 Jahren bei einem pH-Wert von 4,15
stabil; unseren eigenen Reproduktionsversuchen nach enthielt
aber das Produkt nur 93-93,5% des unzersetzten Wirkstoffes
nach einer Lagerung von 6 Monaten.
Ziel der Erfindung ist daher eine pharmazeutische
Komposition und ein Verfahren zu deren Herstellung auszuentwickeln,
deren Stabilität die Stabilität der bisher bekannten
Kompositionen übertritt und gleichzeitig eine niedrigste Anzahl
und Konzentration von Hilfsstoffen den modernen Anforderungen
entsprechend enthält.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß der
Zinkkomplex die günstigsten Stabilitätseigenschaften unter den
Metallkomplexen der bis-Indole aufweist. Dementsprechend wurde
unsere Entwicklungsarbeit auf diese Tatsache gegründet.
Überraschenderweise wurde es nun gefunden, daß der in
den bisher bekannten Lösungen immer erscheinende hohe Mannit-
Gehalt (ca. 100 mg/ml) nicht nur wesentlich erniedrigt,
sondern völlig verlassen werden konnte. Es wurde nämlich fest
gestellt, daß eine außerordentlich stabile wäßrige Injektions
lösung überraschenderweise hergestellt werden konnte, in der
weder ein besonderes Puffersystem noch die Anwesenheit von
Mannit nötig waren, wenn Gluconate einiger zweiwertigen Metalle
dem oben erwähnten Alkaloid-Zinkkomplex in einer wäßrigen
Lösung zugegeben wurden.
Die Erfindung betrifft daher eine parenteral anwendbare,
ein Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst enthaltende pharmazeutische
Komposition, die den Zinkkomplex eines Salzes des Alkaloids mit
bis-Indol-Gerüst, Gluconat eines zweiwertigen Metalles und ein
in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelöstes Konservierungs
mittel in einer wäßrigen Lösung enthält.
Die erfindungsgemäße Komposition enthält:
- Vinkristin, Vinblastin oder 5′-nor-Anhydrovinblastin als ein
Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst;
- Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoe säure-propylester als Konservierungsmittel; und
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol.
- Calcium- oder Zink- oder Magnesiumgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoe säure-propylester als Konservierungsmittel; und
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung einer parenteral anwendbaren, ein Alkaloid mit bis-
Indol-Gerüst enthaltenden pharmazeutischen Komposition wonach
ein Salz des Alkaloids mit bis-Indol-Gerüst im Wasser gelöst
und dann mit einer wäßrigen Lösung von Zinksulfat gemischt
wird, der so erhaltene Alkaloid-Zinkkomplex mit einer wäßrigen
Lösung des Gluconates des zweiwertigen Metalles behandelt und
die so gewonnene wäßrige Lösung mit einem in einem ein- oder
mehrwertigen Alkohol gelösten Konservierungsmittel ergänzt wird.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man:
- Vinkristinsulfat, Vinblastinsulfat oder 5′-nor-Anhydrovin
blatin als Alkaloidsalz mit bis-Indol-Gerüst;
- Calcium-, Magnesium- oder Zinkgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol; und
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoe säure-propylester als Konservierungsmittel:
- Calcium-, Magnesium- oder Zinkgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles;
- Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Ethylenglykol als einen ein- oder mehrwertigen Alkohol; und
- 4-Hydroxybenzoesäure-methylester und/oder 4-Hydroxybenzoe säure-propylester als Konservierungsmittel:
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin
dungsgemäßen Verfahrens stellt man eine VCR-Zinkkomplex
enthaltende wäßrige Lösung aus einer VCR-sulfat-Lösung von
1,0-1,5 mg/ml Konzentration mit einer Zinksulfat-Lösung her
und dann gibt man das Gluconat eines zweiwertigen Metalles,
bevorzugt Zink-, Magnesium- oder Calciumgluconat bis zu einer
Konzentration von 1,5-2 mg/ml zu.
Erfindungsgemäß kann eine stabile, VBL-Zinkkomplex
oder 5′-nor-VBL-Zinkkomplex enthaltende wäßrige Lösung
gleicherweise hergestellt werden.
Der wichtigste Vorteil der Erfindung besteht
darin, daß sie ermöglicht, eine parenteral anwendbare, bis-
Indol-Wirkstoff enthaltende Komposition mit einer Stabilität
von mindestens 24 Monaten durch einen einfach ausführbaren
technologischen Prozeß in der Anwesenheit kleinster Mengen von
Zusatzstoffen herzustellen.
Die Stabilitätsangaben wurden in der folgenden Weise
bestimmt.
Die Stabilität der dem Beispielen gemäß hergestellten,
bis-Indol enthaltenden Injektionslösungen wurde durch hoch
druckflüssigkeitschromatographische (HPLC) Methode kontrolliert
(Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, Seite 1118).
Die HPLC-Methode wurde auch im Falle der Lösungen von Vinblastinsalzen
(Arzneibuch der Vereinigten Staaten, XXI. Ausgabe, 3.
Ergänzung, Seite 2453) verwendet.
Säule: Nucleosil 5 µ C₈, 250×4,6 mm
Eluens: Gemisch aus Methanol, Wasser und Diethylamin (pH = 7,5)
Wellenlänge: 297 nm
Strömungsgeschwindigkeit: 2 ml/min
Retentionszeit: ca. 7,0 Minuten.
Eluens: Gemisch aus Methanol, Wasser und Diethylamin (pH = 7,5)
Wellenlänge: 297 nm
Strömungsgeschwindigkeit: 2 ml/min
Retentionszeit: ca. 7,0 Minuten.
Der Wirkstoffgehalt wurde mittels eines äußeren
Standardes ausgeführt, d. h. als Vergleich wurde die reine,
wäßrige Lösung von Vinkristinsulfat des gleichen Ursprungs und
gleicher Konzentration, wie die zu untersuchende Lösung von
Vinkristinsulfat, angewandt.
Die Erfindung wird mit den folgenden Beispielen
veranschaulicht, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele ein
zuschränken.
Komponenten | |
g | |
VCR-sulfat | |
0,1000 | |
4-Hydroxybenzoesäure-methylester | 0,1300 |
4-Hydroxybenzoesäure-propylester | 0,0200 |
Zinksulfat-heptahydrat | 0,0375 |
Calciumgluconat-monohydrat | 0,1900 |
Ethanol (96%) | 5,0000 |
Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml
werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bak
teriumfrei filtriert und in 100 sterile Ampullen gefüllt.
Die Komposition wird wie folgt hergestellt:
Die angegebene Menge von VCR-sulfat wird in 40 ml
Wasser gelöst, das in 5 ml Wasser gelöste Zinksulaft wird zu
gegeben, dann wird der so erhaltene Zinkkomplex mit dem in
30 ml Wasser gelösten Caliumgluconat gemischt und die getrennt
verfertigte ethanolische Lösung der 4-Hydroxybenzoeäure-ester
wird zugegeben. Die derart erhaltene Lösung wird bis auf 100 ml
ergänzt und unter aseptischen Umständen in Ampullen gefüllt.
Komponenten | |
g | |
VBL-sulfat | |
0,1000 | |
4-Hydroxybenzoesäure-methylester | 0,1300 |
4-Hydroxybenzoesäure-propylester | 0,0200 |
Zinksulfat-heptahydrat | 0,0375 |
Calciumgluconat-monohydrat | 0,1900 |
Ethanol (96%) | 5,0000 |
Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml
werden eingewogen, dann unter aseptischen Umständen zu bak
teriumfrei filtriert und in 20 sterile Ampullen von je 5 ml
Volumen gefüllt. Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1
beschrieben, hergestellt.
Komponenten | |
g | |
5′-nor-VBL-ditartarat | |
0,5000 | |
4-Hydroxybenzoesäure-methylester | 0,1300 |
4-Hydroxybenzoesäure-propylester | 0,0200 |
Zinksulfat-heptahydrat | 0,0400 |
Calciumgluconat-monohydrat | 0,2000 |
Ethanol (96%) | 5,0000 |
Destilliertes Wasser von Injektionsqualität auf 100 ml.
Die Injektionslösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben,
hergestellt.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der
Ausnahme, daß 0,1500 g Magnesiumgluconat anstelle von
0,1900 g Calciumgluconat eingewogen wird.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der
Ausnahme, daß 0,2500 g Zinkgluconat anstelle von 0,1900 g
Calciumgluconat verwendet wird.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der
Ausnahme, daß die erhaltene sterile Lösung von 100 ml in 50
Ampullen von je 2 ml eingefüllt werden. In dieser Weise
enthält eine Ampulle 2 mg/2 ml Vinkristin als Wirkstoff.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, mit der
Ausnahme, daß VBL-sulfat anstelle von VCR-sulfat und
Isopropanol anstatt Ethanols verendet werden.
Man arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben, mit der
Ausnahme, daß Ethylenglykol anstelle von Isopropanol verwendet
wird.
Claims (10)
1. Parenteral anwendbare, ein Alkaloid mit bis-Indol-
Gerüst enthaltende pharmazeutische Komposition, dadurch
gekennzeichnet, daß sie den Zinkkomplex eines Salzes
des Alkaloids mit bis-Indol-Gerüst, das Gluconat eines zwei
wertigen Metalles und ein in einem ein- oder mehrwertigen
Alkohol gelöstes Konservierungsmittel enthält.
2. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie Vinkristin oder Vinblastin als
Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst enthält.
3. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie Calcium- oder Zink- oder
Magnesiumgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles
enthält.
4. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie 4-Hydroxybenzoesäure-methyl
ester und/oder 4-Hydroxybenzosäure-propylester als Konservie
rungsmittel enthält.
5. Komposition nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sie Ethanol, n-Propanol, Iso
propanol oder Ethylenglykol als ein- oder mehrwertigen Alkohol
enthält.
6. Verfahren zur Herstellung einer parenteral anwend
baren, ein Alkaloid mit bis-Indol-Gerüst enthaltenden, pharma
zeutischen Komposition, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Alkaloidsalz mit bis-Indol-Gerüst im Waser gelöst und mit
der wäßrigen Lösung von Zinksulfat gemischt wird, der derart
erhaltene Alkaloid-Zinkkomplex mit einer wäßrigen Lösung des
Gluconates eines zweiwertigen Metalles behandelt wird und dann
die in dieser Weise gewonnene wäßrige Lösung mit einem in
einem ein- oder mehrwertigen Alkohol gelösten Konservierungs
mittel ergänzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn
zeichnet, daß Vinkristinsulfat oder Vinblastinsulfat
als Alkaloidsalz mit bis-Indol-Gerüst verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch ge
kennzeichnet, daß Calcium- oder Magnesium- oder
Zinkgluconat als Gluconat eines zweiwertigen Metalles ver
wendet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß Ethanol, n-Propanol, Isopropa
nol oder Ethylenglykol als ein- oder mehrwertiger Alkohol
verwendet werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß 4-Hydroxybenzoesäure-methylester
und/oder 4-Hydroxybenzoesäure-propylester als Konser
vierungsmittel verwendet werden.
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