CZ279433B6 - Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy - Google Patents

Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ279433B6
CZ279433B6 CS905402A CS540290A CZ279433B6 CZ 279433 B6 CZ279433 B6 CZ 279433B6 CS 905402 A CS905402 A CS 905402A CS 540290 A CS540290 A CS 540290A CZ 279433 B6 CZ279433 B6 CZ 279433B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bis
indole alkaloid
zinc
pharmaceutical composition
gluconate
Prior art date
Application number
CS905402A
Other languages
English (en)
Inventor
Mária Dr. Gazdag
Gábor Dr. Szepesi
Nagy Géza Dr. Takácsi
László Nagy
Mónika Zsoldos
Éva Eszter Kiss
Zsófia Papp
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Publication of CZ540290A3 publication Critical patent/CZ540290A3/cs
Publication of CZ279433B6 publication Critical patent/CZ279433B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Press Drives And Press Lines (AREA)
  • Press-Shaping Or Shaping Using Conveyers (AREA)
  • Powder Metallurgy (AREA)

Abstract

Parenterálně použitelný stálý vodný farmaceutický prostředek, zvláště ijektovatelný roztok obsahující bis-indolový alkaloid obsahuje zinečnatý komplex bis-indolového alkaloidu, zvláště vinkristinu, vinblastinu nebo 5'-nor-dihydrovinblastinu spolu s glukonátem dvojmocného kovu a konservačním činidlem rozpuštěných v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu se připravuje rozpuštěním bis-indolové alkaloidové soli ve vodě, smíšením s vodným roztokem síranu zinečnatého, následným zpracováním vodným roztokem glukonátu dvojmocného kovu a přidáním konservačního činidla, rozpuštěného v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu. Prostředek je stálý a vhodný pro rakovinovou chemoterapii.ŕ

Description

Vynález se týká nových, parenterálně podávátelných, stálých * vodných farmaceutických prostředků, zvláště vstřikovátelných roztoků, obsahujících zinečnatý komplex bis-indolových alkaloidů, zvláště vinkristinu /označovaného dále VCR/, vinblastinu /označovaného dále VBL/ a 5'-nor-anhydrovinblastinu /označovaného dále 5'-nor-VBL/. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto prostředků za použití konzervačních přísad.
Je známo, že bis-indolové sloučeniny /alkaloidy/, z nichž pak zvláště VCR a VBL přírodního původu, jakož také nejnověji syntetický připravený 5'-nor-VBL, mají vynikající úlohu v protinádorové terapii. Tyto sloučeniny jsou obchodně dostupné nebo jsou popsány, popřípadě ve formě farmaceuticky vhodných soli /v úvahu přicházejí zvláště sulfáty a difumaráty/.
Je rovněž známo, že vstřikovátelná dávkovači forma shora uvedených účinných látek má rozhodující význam v boji proti rakovině. Proto byl v osmdesátých letech věnován velký zájem výzkumu a vývoji různých vstřikovatelných farmaceutických forem. Z tohoto hlediska se zvláště připomíná americký patentový spis číslo 4 619935, který odmítá dříve používanou lyofilizační techniku a popisuje formulaci prostředků, které se nasávají do stříkačky, jakožto vodný roztok v jednoampulové formě.
Princip roztoku, popsaného v uvedeném americkém patentovém spise, zahrnuje rozpouštění VCR nebo, jak například uvádí pozdější maďarský patentový spis číslo 191538, VBL nebo vindesinu ve vodě na formu jejich sulfátových solí v přítomnosti acetátového pufrovacího systému a pak zavádění do roztoku mikrobiologického stabilizačního činidla, potřebného pro získání stálého onkologického prostředku. Jakožto stabilizátorů se používá již dříve dobře známého methyl-4-hydroxybenzoátu nebo propyl-4-hydroxybenzoátu. Důležitou charakteristikou tohoto roztoku je, že vodný roztok obsahuje mannitol v poměrně vysoké koncentraci /100 mg/ml/.
Avšak mezi hodnotami nesporně pionýrského významu je jen málo údajů, týkajících se skutečné stability. Ve shora uvedeném maďarském patentovém spise se jen uvádí, že 94 až 99 % původní koncentrace VCR sulfátu, jakožto vstřikovatelného roztoku, zůstává zachováno při skladování při teplotě 5 °C po dobu 9 měsíců, přičemž se pro případ VBL uvádí jakožto stabilita 98,7 až 100 % po 12 měsících.
Ačkoliv ani stabilita 94 % po 9 měsících nemůže být považována za dostatečnou, má shora uvedený roztok ještě další nedostatek, a to poměrně vysoký počet složek. Je dobře známo úsilí, zavádět do vstřikovatelných prostředků pouze nejnezbytnější přísady a to ještě v nejmenším možném množství vedle účinné látky.
Pro shora uvedené nedostatky se stále hledají výhodnější roztoky. Jedno takové řešení je popsáno v maďarském patentovém spise číslo 195513. V tomto patentovém spise jsou popsány a hodnotami stability dostatečně doloženy roztoky bis-indolových sloučenin, které mohou být vynikajícím způsobem stabilizovány vytvořením komplexů bis-indolů s některými dvojmocnými kovy, zvláště se zinkem /Zn2+/, vápníkem /Ca2+/ nebo hořčíkem /Mg2+/, popřípadě
-1CZ 279433 B6 ve vodných roztocích. Existence uvedených komplexů je doložena polarografickými zkouškami. Získané produkty jsou přesvědčivě dostatečně stálé, obsahují však veliké množství složek: například produkt podle příkladu 1 obsahuje osm složek vedle účinné látky. Obzvláště pufrovací systém, sestávající z kyseliny octové a octanu sodného, podobně jako roztoky, známé ze stavu techniky, obsahuje poměrně vysokou koncentraci mannitolu vedle konzervačních přísad.
Produkt, popsaný v evropském patentovém spise číslo 243278, je ze stejného hlediska rovněž nevýhodný. Podle tohoto spisu se používá 0,1 až 2,2 % hmotnostních glycinu, pufrovacího systému, obsahujícího fosfátové ionty a konzervační přísady /v některých případech i šest složek/ pro přípravu stálých vstřikovatelných roztoků bis-indolů. Vedle použití velkého množství složek charakteristiky stability produktu jsou rovněž nedostatečné. Podle uvedeného patentového spisu zůstává roztok stálý při hodnotě pH 4,15 dokonce po dobu dvou let; avšak podle opakovaných měření obsahuje produkt nerozloženou účinnou látku v množství toliko 93 až 93,5 % po šestiměsíčním skladování.
Úkolem tohoto vynálezu je proto vyvinout farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy, přičemž by prostředek byl stálejší než prostředky známé ze stavu techniky a současně obsahoval nejnižší počet přísad ve srovnání se známým stavem techniky a v minimální koncentraci přísad.
Tento vynález je založen na poznatku, že z kovových komplexů bis-indolů vykazují zinečnaté komplexy největší charakteristiky stálosti; vynález je založen na tomto poznatku.
S překvapením se totiž zjistilo, že obsah mannitolu, obsažený ve velkém množství /přibližně 100 mg/ml/ v roztocích podle známého stavu techniky, se může nejen snížit, ale že se mannitol může zcela vypustit. Zvláště se s překvapením zjistilo, že se mohou připravit mimořádně stálé vodné vstřikovatelné roztoky bez zvláštního pufrovacího systému nebo mannitolu přidáváním po dávkách glukonátů určitých dvojmocných kovů do shora uvedeného zinečnatého komplexu alkaloidu ve vodném roztoku.
Vynález se tedy týká parenterálně použitelného farmaceutického prostředku, obsahujícího bis-indolový alkaloid, který je vyznačený tím, že obsahuje zinečnatý komplex bis-indolové alkaloidové soli, glukonát dvojmocného kovu a konzervační přísadu, rozpuštěné v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu ve vodném roztoku.
Prostředek podle vynálezu obsahuje:
- vinkristin, vinblastin nebo 5'-nor-anhydrovinblastin jakožto bis-indolový alkaloid,
- glukonát vápenatý, zinečnatý nebo hořečnatý jakožto glukonát dvojmocného kovu/
- methyl-4-hydroxybenzoát a/nebo propyl-4-hydroxybenzoát jakožto konzervační činidlo a
- ethanol, n-propanol, isopropanol nebo ethylenglykol jakožto jednómocný nebo několikamocný alkohol..
-2CZ 279433 B6
Vynález se týká týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku, obsahujícího bis-indolový alkaloid, který obsahuje rozpouštění bis-indolové alkaloidní soli ve vodě, smíšení tohoto vodného roztoku s vodným roztokem síranu zinečnatého, následné zpracování zinečnatého komplexu alkaloidu vodným roztokem glukonátu dvojmocného kovu a doplnění získaného vodného roztoku přidáním konzervačního činidla, rozpuštěného v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu.
Při způsobu podle vynálezu se používá
- vinkristinsulfátu, vinblastinsulfátu nebo 5'-nor-anhydrovinblastinu jakožto bis-indolových alkaloidových solí,
- glukonátu vápenatého, hořečnatého nebo zinečnatého jakožto glukonátu dvojmocného kovu,
- ethanolu, n-propanolu, isopropanolu nebo ethylenglykolu jakožto jednomocného nebo několikamocného alkoholu a
- methyl-4-hydroxybenzoátu a/nebo propyl-4-hydroxybenzoátu jakožto konzervačního činidla.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se připravuje roztok, obsahující VCR-zinečnatý komplex z VCR sulfátového roztoku o koncentraci 1,0 až 1,5 mg/ml s roztokem síranu zinečnatého, pak se přidává glukonát dvojmocného kovu, s výhodou glukonát zinečnatý, hořečnatý nebo vápenatý až do koncentrace 1,5 až 2,0 mg/ml do shora uvedeného roztoku.
Způsobem podle vynálezu se připravují stálé vodné roztoky, obsahující VBL zinečnatý nebo 5'-nor-VBL zinečnatý komplex podobným způsobem, jako shora popsáno.
Největší předností způsobu podle vynálezu je skutečnost, že je vhodný pro přípravu parenterálně použitelných prostředků, obsahujících bis-indolovou účinnou látku a stálých po dobu alespoň 24 měsíců v přítomnosti malého množství přísad jednoduchým technologickým postupem.
Hodnoty stability prostředku podle vynálezu se stanoví dále popsaným způsobem.
Stálost vstřikovatelných roztoků, obsahujících bis-indolovou účinnou látku, připravených podle následujících příkladů, se stanovuje vysokotlakou kapalinovou chromátografií /HPLC/ /viz: Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI, str. 1118/. Způsob HPLC se používá také v případě vinblastinových solných roztoků /viz: Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI. Suppl. 3, str. 2453/.
V případě VCR se HPLC metoda doplňuje použitím sloupce /250 x 4,6 mm/, plněného náplní Nucleosil 5 μη C8 při rychlosti toku 2,0 ml/min při vlnové délce 297 nm. Hodnocení se provádí za použití směsi methanolu, vody a diethylaminu /hodnota pH 7,5/. Doba prodlevy je přibližně 7,0 minut.
Obsah účinné látky se stanovuje proti externímu standardu, to znamená proti čistému vodnému roztoku, majícímu stejnou koncentraci jako vstřikovatelný roztok vinkristinsulfátu téhož původu, jakého se používá ve zkoušeném roztoku.
-3CZ 279433 B6 y
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklad 1
Složky VCR sulfát methyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinečnatého monohydrát glukonátu vápenatého ethanol /96%/ Obsah v g 0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0,1900 5,0000
destilovaná voda pro vstřikování do 100 ml se odváží, pak se zfiltrují pro odstranění bakterií za aseptických podmínek a směs se rozdělí do 100 sterilních ampulí.
Shora uvedené množství VCR sulfátu se rozpustí ve 40 ml vody a přidá se síran zinečnatý, rozpuštěný v 5 ml vody. Takto získaný
zinečnatý komplex se smísí s glukonátem vápenatým, rozpuštěným
v 30 ml vody a přidá se odděleně připravený ethanolový roztok 4-hydroxybenzoátu, popřípadě 4-hydroxybenzoátů, do shora uvedeného roztoku. Získaný roztok se doplní do 100 ml a plní se do ampulí za aseptických podmínek.
Příklad 2
Složky VBL sulfát methyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinečnatého monohydrát glukonátu vápenatého ethanol./96%/ Množství v g 0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0,1900 5,0000
destilovaná voda vhodná pro vstřikování do 100 ml se odváží, zfiltrují se pro odstraněni bakterií za aseptických podmínek a rozdělí se do 20 sterilních ampulí o obsahu vždy 5 ml.
Vstřikovátelný roztok se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
Složky 5'-nor-VBL ditartrát methyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinečnatého monohydrát glukonátu vápenatého ethanol Množství v g 0,5000 0,1300 0,0200 0,0400 0,2000 5,0000
destilovaná voda vhodná pro vstřikováni do 100 ml
-4CZ 279433 B6 c
Vtřikovatelný roztok se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 4
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 0,1500 g glukonátu hořečnatého místo 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Příklad 5
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 0,2500 g glukonátu zinečnatého místo 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Příklad 6
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se 100 ml získaného sterilního roztoku rozděluje do 50 ampulí o objemu 2 ml k získání ampulí, obsahujících 2 mg/ml VCR účinné látky.
Příklad 7
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije VBL sulfátu místo VCR sulfátu a isopropanolu místo ethanolu.
Příklad 8
Postupuje se způsobem podle příkladu 7 s tou výjimkou, že se použije ethylenglykolu místo isopropanolu.
Výsledky zkoušek stálosti prostředku podle příkladu 1
Způsob a doba skladování Obsah účinné látky jako počáteční koncentrace N e % celkem čistoty N-defor- Jiné myl-VCR
0 100,00 1,48 0,33 méně než 2
mrazák, 6 měsíců 97,80 2,82 1,29 II
mrazák, 9 měsíců 97,20 2,60 1,51 II
mrazák, 12 měsíců 96,80 3,12 1,81 II
teplota místnosti 3 měsíce /chráněno před světlem/ 93,10 . 5,43 3,04 II
-5CZ 279433 B6 pokračování
Způsob a doba Obsah účinné Nečistoty
skladování látky jako % celkem N-defor- Jiné
počáteční myl-VCR
koncentrace
teplota místnosti měsíce /difuzní
světlo/ 89,40 6,85 3,17 více než 2
3 měsíce, 40 °C 80,90 12,40 7,12 Π
3 měsíce, 50 °C 53,40 27,4 15,6 11
Výsledky zkoušky stálosti prostředku podle příkladu 2
Způsob a doba skladování
Obsah účinné látky jako % počáteční koncentrace
Nečistoty celkem
0 100,00 1,17
mrazák, 6 měsíců 100,80 1,25
mrazák, 9 měsíců 98,5 1,22
mrazák, 12 měsíců 97,30 1,50
mrazák, 24 měsíců 97,10 1,62
teplota místnosti 3 měsíce 98,8 1,82
teplota místnosti 6 měsíců 95,8 2,36
teplota místnosti 12 měsíců 95,5 2,48
teplota místnosti 3 měsíce /difuzní světlo/ 99,0 2,05
3 měsíce, 40 °C 92,7 5,12
3 měsíce, 50 °C 69,7 15,60

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek, obsahující bis-indolový alkaloid, vyznačený tím, že obsahuje vodný roztok zinečnatého komplexu bis-indol alkaloidové soli, glukonát dvojmocného kovu a konzervační činidlo, rozpuštěné v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu.
  2. 2. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že jakožto bis-indolový alkaloid obsahuje vincristin nebo vinblastin.
  3. 3. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jakožto glukonát dvojmocného kovu obsahuje glukonát vápenatý, zinečnatý nebo hořečnatý.
  4. 4. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jako konzervační činidlo obsahuje methyl-4-hydroxybenzoát a/nebo propyl-4-hydroxybenzoát.
  5. 5. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jako jednomocný nebo několikamocný alkohol obsahuje ethanol, n-propanol, isopropanol nebo ethylenglykol.
  6. 6. Způsob přípravy parenterálně použitelného farmaceutického prostředku, obsahujícího bis-indolový alkaloid podle nároků 1 až 5, vyznačený tím, že se rozpouští bis-indol alkaloidová sůl ve vodě, smísí se s vodným roztokem síranu zinečnatého, takto získaný zinečnatý komplex alkaloidu se zpracovává vodným roztokem glukonátu dvojmocného kovu a do získaného vodného roztoku se přidává konzervační činidlo, rozpuštěné v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se používá vinkristinsulfátu nebo vinblastinsulfátu jakožto bis-indol alkaloidové soli.
  8. 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačený tím, že se jakožto glukonátu dvojmocného kovu používá glukonátu vápenatého, hořečnatého nebo zinečnatého.
  9. 9. Způsob podle nároků 6 až 8, vyznačený tím, že se jakožto jednomocného nebo několikamocného alkoholu používá ethanolu, n-propanolu, isopropanolu nebo ethylenglykolu.
  10. 10. Způsob podle nároků 6 až 8, vyznačený tím, že se jakožto konzervačního činidla používá methyl-4-hydroxybenzoátu a/nebo propy1-4-hydroxybenzoátu.
CS905402A 1989-11-07 1990-11-02 Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy CZ279433B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU895804A HU204995B (en) 1989-11-07 1989-11-07 Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ540290A3 CZ540290A3 (en) 1994-11-16
CZ279433B6 true CZ279433B6 (cs) 1995-04-12

Family

ID=10970758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905402A CZ279433B6 (cs) 1989-11-07 1990-11-02 Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5397784A (cs)
JP (1) JP3042702B2 (cs)
KR (1) KR0164601B1 (cs)
CN (1) CN1053569C (cs)
AR (1) AR245592A1 (cs)
AT (1) AT401469B (cs)
AU (1) AU638504B2 (cs)
BE (1) BE1004051A4 (cs)
BG (1) BG60609B1 (cs)
CA (1) CA2029368C (cs)
CH (1) CH682130A5 (cs)
CZ (1) CZ279433B6 (cs)
DE (1) DE4035253B4 (cs)
DK (1) DK266390A (cs)
ES (1) ES2026062A6 (cs)
FI (1) FI100455B (cs)
FR (1) FR2653998B1 (cs)
GB (1) GB2238241B (cs)
GR (1) GR1001041B (cs)
HU (1) HU204995B (cs)
IE (1) IE62387B1 (cs)
IL (1) IL96249A (cs)
IT (1) IT1242724B (cs)
LT (1) LT3334B (cs)
LV (1) LV10687B (cs)
MY (1) MY104595A (cs)
NL (1) NL9002412A (cs)
NO (1) NO175565C (cs)
NZ (1) NZ236005A (cs)
PL (1) PL164881B1 (cs)
PT (1) PT95810B (cs)
RU (1) RU1828401C (cs)
SE (1) SE509715C2 (cs)
SK (1) SK540290A3 (cs)
UA (1) UA13162A (cs)
YU (1) YU48373B (cs)
ZA (1) ZA908855B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
JP2002100303A (ja) * 2000-09-20 2002-04-05 Hitachi Ltd カラ−陰極線管
US20050170015A1 (en) * 2000-10-31 2005-08-04 Brown Dennis M. Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof
FR2863891B1 (fr) * 2003-12-23 2006-03-24 Pf Medicament Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation
US20110015221A1 (en) * 2003-12-23 2011-01-20 Pierre Fabre Medicament Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same
US8512761B2 (en) * 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
TWI678213B (zh) * 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD155034A1 (de) * 1980-07-31 1982-05-12 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen
IT1170152B (it) * 1982-07-19 1987-06-03 Lilly Co Eli Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi
US4619935A (en) * 1983-03-17 1986-10-28 Eli Lilly And Company Stable oncolytic formulations
HU195513B (en) * 1984-10-16 1988-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton
FR2597750B1 (fr) * 1986-04-25 1989-06-02 Pf Medicament Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4923876A (en) * 1988-04-18 1990-05-08 Cetus Corporation Vinca alkaloid pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
SE509715C2 (sv) 1999-03-01
AU6584590A (en) 1991-05-16
SK278421B6 (en) 1997-05-07
GB2238241A (en) 1991-05-29
MY104595A (en) 1994-04-30
CZ540290A3 (en) 1994-11-16
UA13162A (uk) 1997-02-28
KR0164601B1 (ko) 1999-01-15
GB9024222D0 (en) 1990-12-19
IT9067868A1 (it) 1992-05-06
HUT55225A (en) 1991-05-28
CA2029368A1 (en) 1991-05-08
IE62387B1 (en) 1995-01-25
CA2029368C (en) 2000-01-04
ATA223090A (de) 1996-02-15
HU204995B (en) 1992-03-30
NO175565C (no) 1994-11-02
LV10687A (lv) 1995-06-20
FR2653998A1 (fr) 1991-05-10
LTIP512A (en) 1994-11-25
FI905508A0 (fi) 1990-11-07
NO904821D0 (no) 1990-11-06
BG93175A (bg) 1993-12-24
AR245592A1 (es) 1994-02-28
GR900100795A (en) 1992-04-17
IL96249A (en) 1995-07-31
LT3334B (en) 1995-07-25
HU895804D0 (en) 1990-01-28
YU209590A (sh) 1993-05-28
SK540290A3 (en) 1997-05-07
SE9003523D0 (sv) 1990-11-06
JP3042702B2 (ja) 2000-05-22
NO175565B (no) 1994-07-25
DE4035253B4 (de) 2004-10-07
FI100455B (fi) 1997-12-15
YU48373B (sh) 1998-07-10
IT9067868A0 (it) 1990-11-06
AT401469B (de) 1996-09-25
DE4035253A1 (de) 1991-05-08
BE1004051A4 (fr) 1992-09-15
PL164881B1 (en) 1994-10-31
JPH03206040A (ja) 1991-09-09
ES2026062A6 (es) 1992-04-01
DK266390D0 (da) 1990-11-06
DK266390A (da) 1991-05-08
SE9003523L (sv) 1991-05-08
GR1001041B (el) 1993-03-31
BG60609B1 (bg) 1995-10-31
KR910009245A (ko) 1991-06-28
US5397784A (en) 1995-03-14
IE903993A1 (en) 1991-05-08
LV10687B (en) 1995-12-20
CN1053569C (zh) 2000-06-21
RU1828401C (ru) 1993-07-15
CN1053185A (zh) 1991-07-24
ZA908855B (en) 1991-08-28
IT1242724B (it) 1994-05-17
IL96249A0 (en) 1991-08-16
AU638504B2 (en) 1993-07-01
NL9002412A (nl) 1991-06-03
PT95810A (pt) 1991-09-13
NZ236005A (en) 1992-03-26
PT95810B (pt) 1997-11-28
GB2238241B (en) 1993-10-06
NO904821L (no) 1991-05-08
CH682130A5 (cs) 1993-07-30
FR2653998B1 (fr) 1995-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4409233A (en) Highly concentrated preparations of dopa compounds
EP0143478A1 (en) Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection
CA1290690C (en) Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions
CZ279433B6 (cs) Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy
AU630961B2 (en) Carboplatin composition
JPH0696533B2 (ja) キノロンカルボン酸の水性組成物
EP0012495B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition
EP0003150B1 (en) Stabilized aqueous parenteral antibiotic compositions and a process for their preparation
HU195513B (en) Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton
US20030109460A1 (en) Medicinal composition containing camptothecin derivative and ph regulating agent
HU181940B (en) Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application
EP0008905B1 (en) Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
HU211477A9 (hu) Bisz-indol-alkaloid-sót tartalmazó injekciós oldat
CS235524B2 (en) Method of levonantradole derivatives solubilization
KR100525058B1 (ko) 광안정성을 높인 수성 약제학적 조성물 및 광안정화 방법
SI9012095A (sl) Injekcijska raztopina in postopek za njeno pridobivanje

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081102