CZ279433B6 - Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy - Google Patents
Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279433B6 CZ279433B6 CS905402A CS540290A CZ279433B6 CZ 279433 B6 CZ279433 B6 CZ 279433B6 CS 905402 A CS905402 A CS 905402A CS 540290 A CS540290 A CS 540290A CZ 279433 B6 CZ279433 B6 CZ 279433B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- indole alkaloid
- zinc
- pharmaceutical composition
- gluconate
- Prior art date
Links
- TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5,12-dihydroindolo[2,3-g]carbazole-2,3-diol Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC3=C(C4=C(C=C(C(=C4)O)O)N4)C4=CC=C3C2=C1 TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 claims description 12
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 7
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 claims description 5
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 claims description 5
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 4
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 3
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 12
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 abstract description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229940040682 calcium gluconate monohydrate Drugs 0.000 description 3
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQMONKSGVSBZIU-UHFFFAOYSA-J O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].[Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 BQMONKSGVSBZIU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- XLNFVCRGJZBQGX-XRDLMGPZSA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O XLNFVCRGJZBQGX-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Press-Shaping Or Shaping Using Conveyers (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
Abstract
Parenterálně použitelný stálý vodný farmaceutický prostředek, zvláště ijektovatelný roztok obsahující bis-indolový alkaloid obsahuje zinečnatý komplex bis-indolového alkaloidu, zvláště vinkristinu, vinblastinu nebo 5'-nor-dihydrovinblastinu spolu s glukonátem dvojmocného kovu a konservačním činidlem rozpuštěných v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu se připravuje rozpuštěním bis-indolové alkaloidové soli ve vodě, smíšením s vodným roztokem síranu zinečnatého, následným zpracováním vodným roztokem glukonátu dvojmocného kovu a přidáním konservačního činidla, rozpuštěného v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu. Prostředek je stálý a vhodný pro rakovinovou chemoterapii.ŕ
Description
Vynález se týká nových, parenterálně podávátelných, stálých * vodných farmaceutických prostředků, zvláště vstřikovátelných roztoků, obsahujících zinečnatý komplex bis-indolových alkaloidů, zvláště vinkristinu /označovaného dále VCR/, vinblastinu /označovaného dále VBL/ a 5'-nor-anhydrovinblastinu /označovaného dále 5'-nor-VBL/. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto prostředků za použití konzervačních přísad.
Je známo, že bis-indolové sloučeniny /alkaloidy/, z nichž pak zvláště VCR a VBL přírodního původu, jakož také nejnověji syntetický připravený 5'-nor-VBL, mají vynikající úlohu v protinádorové terapii. Tyto sloučeniny jsou obchodně dostupné nebo jsou popsány, popřípadě ve formě farmaceuticky vhodných soli /v úvahu přicházejí zvláště sulfáty a difumaráty/.
Je rovněž známo, že vstřikovátelná dávkovači forma shora uvedených účinných látek má rozhodující význam v boji proti rakovině. Proto byl v osmdesátých letech věnován velký zájem výzkumu a vývoji různých vstřikovatelných farmaceutických forem. Z tohoto hlediska se zvláště připomíná americký patentový spis číslo 4 619935, který odmítá dříve používanou lyofilizační techniku a popisuje formulaci prostředků, které se nasávají do stříkačky, jakožto vodný roztok v jednoampulové formě.
Princip roztoku, popsaného v uvedeném americkém patentovém spise, zahrnuje rozpouštění VCR nebo, jak například uvádí pozdější maďarský patentový spis číslo 191538, VBL nebo vindesinu ve vodě na formu jejich sulfátových solí v přítomnosti acetátového pufrovacího systému a pak zavádění do roztoku mikrobiologického stabilizačního činidla, potřebného pro získání stálého onkologického prostředku. Jakožto stabilizátorů se používá již dříve dobře známého methyl-4-hydroxybenzoátu nebo propyl-4-hydroxybenzoátu. Důležitou charakteristikou tohoto roztoku je, že vodný roztok obsahuje mannitol v poměrně vysoké koncentraci /100 mg/ml/.
Avšak mezi hodnotami nesporně pionýrského významu je jen málo údajů, týkajících se skutečné stability. Ve shora uvedeném maďarském patentovém spise se jen uvádí, že 94 až 99 % původní koncentrace VCR sulfátu, jakožto vstřikovatelného roztoku, zůstává zachováno při skladování při teplotě 5 °C po dobu 9 měsíců, přičemž se pro případ VBL uvádí jakožto stabilita 98,7 až 100 % po 12 měsících.
Ačkoliv ani stabilita 94 % po 9 měsících nemůže být považována za dostatečnou, má shora uvedený roztok ještě další nedostatek, a to poměrně vysoký počet složek. Je dobře známo úsilí, zavádět do vstřikovatelných prostředků pouze nejnezbytnější přísady a to ještě v nejmenším možném množství vedle účinné látky.
Pro shora uvedené nedostatky se stále hledají výhodnější roztoky. Jedno takové řešení je popsáno v maďarském patentovém spise číslo 195513. V tomto patentovém spise jsou popsány a hodnotami stability dostatečně doloženy roztoky bis-indolových sloučenin, které mohou být vynikajícím způsobem stabilizovány vytvořením komplexů bis-indolů s některými dvojmocnými kovy, zvláště se zinkem /Zn2+/, vápníkem /Ca2+/ nebo hořčíkem /Mg2+/, popřípadě
-1CZ 279433 B6 ve vodných roztocích. Existence uvedených komplexů je doložena polarografickými zkouškami. Získané produkty jsou přesvědčivě dostatečně stálé, obsahují však veliké množství složek: například produkt podle příkladu 1 obsahuje osm složek vedle účinné látky. Obzvláště pufrovací systém, sestávající z kyseliny octové a octanu sodného, podobně jako roztoky, známé ze stavu techniky, obsahuje poměrně vysokou koncentraci mannitolu vedle konzervačních přísad.
Produkt, popsaný v evropském patentovém spise číslo 243278, je ze stejného hlediska rovněž nevýhodný. Podle tohoto spisu se používá 0,1 až 2,2 % hmotnostních glycinu, pufrovacího systému, obsahujícího fosfátové ionty a konzervační přísady /v některých případech i šest složek/ pro přípravu stálých vstřikovatelných roztoků bis-indolů. Vedle použití velkého množství složek charakteristiky stability produktu jsou rovněž nedostatečné. Podle uvedeného patentového spisu zůstává roztok stálý při hodnotě pH 4,15 dokonce po dobu dvou let; avšak podle opakovaných měření obsahuje produkt nerozloženou účinnou látku v množství toliko 93 až 93,5 % po šestiměsíčním skladování.
Úkolem tohoto vynálezu je proto vyvinout farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy, přičemž by prostředek byl stálejší než prostředky známé ze stavu techniky a současně obsahoval nejnižší počet přísad ve srovnání se známým stavem techniky a v minimální koncentraci přísad.
Tento vynález je založen na poznatku, že z kovových komplexů bis-indolů vykazují zinečnaté komplexy největší charakteristiky stálosti; vynález je založen na tomto poznatku.
S překvapením se totiž zjistilo, že obsah mannitolu, obsažený ve velkém množství /přibližně 100 mg/ml/ v roztocích podle známého stavu techniky, se může nejen snížit, ale že se mannitol může zcela vypustit. Zvláště se s překvapením zjistilo, že se mohou připravit mimořádně stálé vodné vstřikovatelné roztoky bez zvláštního pufrovacího systému nebo mannitolu přidáváním po dávkách glukonátů určitých dvojmocných kovů do shora uvedeného zinečnatého komplexu alkaloidu ve vodném roztoku.
Vynález se tedy týká parenterálně použitelného farmaceutického prostředku, obsahujícího bis-indolový alkaloid, který je vyznačený tím, že obsahuje zinečnatý komplex bis-indolové alkaloidové soli, glukonát dvojmocného kovu a konzervační přísadu, rozpuštěné v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu ve vodném roztoku.
Prostředek podle vynálezu obsahuje:
- vinkristin, vinblastin nebo 5'-nor-anhydrovinblastin jakožto bis-indolový alkaloid,
- glukonát vápenatý, zinečnatý nebo hořečnatý jakožto glukonát dvojmocného kovu/
- methyl-4-hydroxybenzoát a/nebo propyl-4-hydroxybenzoát jakožto konzervační činidlo a
- ethanol, n-propanol, isopropanol nebo ethylenglykol jakožto jednómocný nebo několikamocný alkohol..
-2CZ 279433 B6
Vynález se týká týká způsobu přípravy farmaceutického prostředku, obsahujícího bis-indolový alkaloid, který obsahuje rozpouštění bis-indolové alkaloidní soli ve vodě, smíšení tohoto vodného roztoku s vodným roztokem síranu zinečnatého, následné zpracování zinečnatého komplexu alkaloidu vodným roztokem glukonátu dvojmocného kovu a doplnění získaného vodného roztoku přidáním konzervačního činidla, rozpuštěného v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu.
Při způsobu podle vynálezu se používá
- vinkristinsulfátu, vinblastinsulfátu nebo 5'-nor-anhydrovinblastinu jakožto bis-indolových alkaloidových solí,
- glukonátu vápenatého, hořečnatého nebo zinečnatého jakožto glukonátu dvojmocného kovu,
- ethanolu, n-propanolu, isopropanolu nebo ethylenglykolu jakožto jednomocného nebo několikamocného alkoholu a
- methyl-4-hydroxybenzoátu a/nebo propyl-4-hydroxybenzoátu jakožto konzervačního činidla.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se připravuje roztok, obsahující VCR-zinečnatý komplex z VCR sulfátového roztoku o koncentraci 1,0 až 1,5 mg/ml s roztokem síranu zinečnatého, pak se přidává glukonát dvojmocného kovu, s výhodou glukonát zinečnatý, hořečnatý nebo vápenatý až do koncentrace 1,5 až 2,0 mg/ml do shora uvedeného roztoku.
Způsobem podle vynálezu se připravují stálé vodné roztoky, obsahující VBL zinečnatý nebo 5'-nor-VBL zinečnatý komplex podobným způsobem, jako shora popsáno.
Největší předností způsobu podle vynálezu je skutečnost, že je vhodný pro přípravu parenterálně použitelných prostředků, obsahujících bis-indolovou účinnou látku a stálých po dobu alespoň 24 měsíců v přítomnosti malého množství přísad jednoduchým technologickým postupem.
Hodnoty stability prostředku podle vynálezu se stanoví dále popsaným způsobem.
Stálost vstřikovatelných roztoků, obsahujících bis-indolovou účinnou látku, připravených podle následujících příkladů, se stanovuje vysokotlakou kapalinovou chromátografií /HPLC/ /viz: Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI, str. 1118/. Způsob HPLC se používá také v případě vinblastinových solných roztoků /viz: Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI. Suppl. 3, str. 2453/.
V případě VCR se HPLC metoda doplňuje použitím sloupce /250 x 4,6 mm/, plněného náplní Nucleosil 5 μη C8 při rychlosti toku 2,0 ml/min při vlnové délce 297 nm. Hodnocení se provádí za použití směsi methanolu, vody a diethylaminu /hodnota pH 7,5/. Doba prodlevy je přibližně 7,0 minut.
Obsah účinné látky se stanovuje proti externímu standardu, to znamená proti čistému vodnému roztoku, majícímu stejnou koncentraci jako vstřikovatelný roztok vinkristinsulfátu téhož původu, jakého se používá ve zkoušeném roztoku.
-3CZ 279433 B6 y
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklad 1
| Složky VCR sulfát methyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinečnatého monohydrát glukonátu vápenatého ethanol /96%/ | Obsah v g 0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0,1900 5,0000 |
destilovaná voda pro vstřikování do 100 ml se odváží, pak se zfiltrují pro odstranění bakterií za aseptických podmínek a směs se rozdělí do 100 sterilních ampulí.
Shora uvedené množství VCR sulfátu se rozpustí ve 40 ml vody a přidá se síran zinečnatý, rozpuštěný v 5 ml vody. Takto získaný
| zinečnatý komplex se smísí s | glukonátem vápenatým, rozpuštěným |
v 30 ml vody a přidá se odděleně připravený ethanolový roztok 4-hydroxybenzoátu, popřípadě 4-hydroxybenzoátů, do shora uvedeného roztoku. Získaný roztok se doplní do 100 ml a plní se do ampulí za aseptických podmínek.
Příklad 2
| Složky VBL sulfát methyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinečnatého monohydrát glukonátu vápenatého ethanol./96%/ | Množství v g 0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0,1900 5,0000 |
destilovaná voda vhodná pro vstřikování do 100 ml se odváží, zfiltrují se pro odstraněni bakterií za aseptických podmínek a rozdělí se do 20 sterilních ampulí o obsahu vždy 5 ml.
Vstřikovátelný roztok se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
| Složky 5'-nor-VBL ditartrát methyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinečnatého monohydrát glukonátu vápenatého ethanol | Množství v g 0,5000 0,1300 0,0200 0,0400 0,2000 5,0000 |
destilovaná voda vhodná pro vstřikováni do 100 ml
-4CZ 279433 B6 c
Vtřikovatelný roztok se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1.
Příklad 4
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 0,1500 g glukonátu hořečnatého místo 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Příklad 5
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 0,2500 g glukonátu zinečnatého místo 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Příklad 6
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se 100 ml získaného sterilního roztoku rozděluje do 50 ampulí o objemu 2 ml k získání ampulí, obsahujících 2 mg/ml VCR účinné látky.
Příklad 7
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije VBL sulfátu místo VCR sulfátu a isopropanolu místo ethanolu.
Příklad 8
Postupuje se způsobem podle příkladu 7 s tou výjimkou, že se použije ethylenglykolu místo isopropanolu.
Výsledky zkoušek stálosti prostředku podle příkladu 1
| Způsob a doba skladování | Obsah účinné látky jako počáteční koncentrace | N e % celkem | čistoty N-defor- Jiné myl-VCR | |
| 0 | 100,00 | 1,48 | 0,33 méně | než 2 |
| mrazák, 6 měsíců | 97,80 | 2,82 | 1,29 | II |
| mrazák, 9 měsíců | 97,20 | 2,60 | 1,51 | II |
| mrazák, 12 měsíců | 96,80 | 3,12 | 1,81 | II |
| teplota místnosti 3 měsíce /chráněno před světlem/ | 93,10 . | 5,43 | 3,04 | II |
-5CZ 279433 B6 pokračování
| Způsob a doba | Obsah účinné | Nečistoty |
| skladování | látky jako | % celkem N-defor- Jiné |
| počáteční | myl-VCR | |
| koncentrace |
teplota místnosti měsíce /difuzní
| světlo/ | 89,40 | 6,85 | 3,17 | více než 2 | |
| 3 měsíce, | 40 °C | 80,90 | 12,40 | 7,12 | Π |
| 3 měsíce, | 50 °C | 53,40 | 27,4 | 15,6 | 11 |
Výsledky zkoušky stálosti prostředku podle příkladu 2
Způsob a doba skladování
Obsah účinné látky jako % počáteční koncentrace
Nečistoty celkem
| 0 | 100,00 | 1,17 |
| mrazák, 6 měsíců | 100,80 | 1,25 |
| mrazák, 9 měsíců | 98,5 | 1,22 |
| mrazák, 12 měsíců | 97,30 | 1,50 |
| mrazák, 24 měsíců | 97,10 | 1,62 |
| teplota místnosti 3 měsíce | 98,8 | 1,82 |
| teplota místnosti 6 měsíců | 95,8 | 2,36 |
| teplota místnosti 12 měsíců | 95,5 | 2,48 |
| teplota místnosti 3 měsíce /difuzní světlo/ | 99,0 | 2,05 |
| 3 měsíce, 40 °C | 92,7 | 5,12 |
| 3 měsíce, 50 °C | 69,7 | 15,60 |
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek, obsahující bis-indolový alkaloid, vyznačený tím, že obsahuje vodný roztok zinečnatého komplexu bis-indol alkaloidové soli, glukonát dvojmocného kovu a konzervační činidlo, rozpuštěné v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu.
- 2. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že jakožto bis-indolový alkaloid obsahuje vincristin nebo vinblastin.
- 3. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jakožto glukonát dvojmocného kovu obsahuje glukonát vápenatý, zinečnatý nebo hořečnatý.
- 4. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jako konzervační činidlo obsahuje methyl-4-hydroxybenzoát a/nebo propyl-4-hydroxybenzoát.
- 5. Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jako jednomocný nebo několikamocný alkohol obsahuje ethanol, n-propanol, isopropanol nebo ethylenglykol.
- 6. Způsob přípravy parenterálně použitelného farmaceutického prostředku, obsahujícího bis-indolový alkaloid podle nároků 1 až 5, vyznačený tím, že se rozpouští bis-indol alkaloidová sůl ve vodě, smísí se s vodným roztokem síranu zinečnatého, takto získaný zinečnatý komplex alkaloidu se zpracovává vodným roztokem glukonátu dvojmocného kovu a do získaného vodného roztoku se přidává konzervační činidlo, rozpuštěné v jednomocném nebo v několikamocném alkoholu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že se používá vinkristinsulfátu nebo vinblastinsulfátu jakožto bis-indol alkaloidové soli.
- 8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačený tím, že se jakožto glukonátu dvojmocného kovu používá glukonátu vápenatého, hořečnatého nebo zinečnatého.
- 9. Způsob podle nároků 6 až 8, vyznačený tím, že se jakožto jednomocného nebo několikamocného alkoholu používá ethanolu, n-propanolu, isopropanolu nebo ethylenglykolu.
- 10. Způsob podle nároků 6 až 8, vyznačený tím, že se jakožto konzervačního činidla používá methyl-4-hydroxybenzoátu a/nebo propy1-4-hydroxybenzoátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU895804A HU204995B (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ540290A3 CZ540290A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ279433B6 true CZ279433B6 (cs) | 1995-04-12 |
Family
ID=10970758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905402A CZ279433B6 (cs) | 1989-11-07 | 1990-11-02 | Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397784A (cs) |
| JP (1) | JP3042702B2 (cs) |
| KR (1) | KR0164601B1 (cs) |
| CN (1) | CN1053569C (cs) |
| AR (1) | AR245592A1 (cs) |
| AT (1) | AT401469B (cs) |
| AU (1) | AU638504B2 (cs) |
| BE (1) | BE1004051A4 (cs) |
| BG (1) | BG60609B1 (cs) |
| CA (1) | CA2029368C (cs) |
| CH (1) | CH682130A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ279433B6 (cs) |
| DE (1) | DE4035253B4 (cs) |
| DK (1) | DK266390A (cs) |
| ES (1) | ES2026062A6 (cs) |
| FI (1) | FI100455B (cs) |
| FR (1) | FR2653998B1 (cs) |
| GB (1) | GB2238241B (cs) |
| GR (1) | GR1001041B (cs) |
| HU (1) | HU204995B (cs) |
| IE (1) | IE62387B1 (cs) |
| IL (1) | IL96249A (cs) |
| IT (1) | IT1242724B (cs) |
| LT (1) | LT3334B (cs) |
| LV (1) | LV10687B (cs) |
| MY (1) | MY104595A (cs) |
| NL (1) | NL9002412A (cs) |
| NO (1) | NO175565C (cs) |
| NZ (1) | NZ236005A (cs) |
| PL (1) | PL164881B1 (cs) |
| PT (1) | PT95810B (cs) |
| RU (1) | RU1828401C (cs) |
| SE (1) | SE509715C2 (cs) |
| SK (1) | SK540290A3 (cs) |
| UA (1) | UA13162A (cs) |
| YU (1) | YU48373B (cs) |
| ZA (1) | ZA908855B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| JP2002100303A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-05 | Hitachi Ltd | カラ−陰極線管 |
| US20050170015A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-08-04 | Brown Dennis M. | Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| US8512761B2 (en) * | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| TWI678213B (zh) | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155034A1 (de) * | 1980-07-31 | 1982-05-12 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen |
| IT1170152B (it) * | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
| US4619935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
| HU195513B (en) * | 1984-10-16 | 1988-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
| FR2597750B1 (fr) * | 1986-04-25 | 1989-06-02 | Pf Medicament | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
| IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
| US4923876A (en) * | 1988-04-18 | 1990-05-08 | Cetus Corporation | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-11-07 HU HU895804A patent/HU204995B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-02 CZ CS905402A patent/CZ279433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 SK SK5402-90A patent/SK540290A3/sk unknown
- 1990-11-02 US US07/608,481 patent/US5397784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-05 ZA ZA908855A patent/ZA908855B/xx unknown
- 1990-11-05 CH CH3499/90A patent/CH682130A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 CA CA002029368A patent/CA2029368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 DK DK266390A patent/DK266390A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 SE SE9003523A patent/SE509715C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 UA UA4831830A patent/UA13162A/uk unknown
- 1990-11-06 NO NO904821A patent/NO175565C/no unknown
- 1990-11-06 IT IT06786890A patent/IT1242724B/it active IP Right Grant
- 1990-11-06 NL NL9002412A patent/NL9002412A/nl active Search and Examination
- 1990-11-06 RU SU4831830A patent/RU1828401C/ru active
- 1990-11-06 PT PT95810A patent/PT95810B/pt active IP Right Grant
- 1990-11-06 IE IE399390A patent/IE62387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 DE DE4035253A patent/DE4035253B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 YU YU209590A patent/YU48373B/sh unknown
- 1990-11-06 AT AT0223090A patent/AT401469B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 IL IL9624990A patent/IL96249A/en unknown
- 1990-11-07 PL PL90287663A patent/PL164881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 ES ES9002834A patent/ES2026062A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 KR KR1019900017973A patent/KR0164601B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 CN CN90109756A patent/CN1053569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AU AU65845/90A patent/AU638504B2/en not_active Ceased
- 1990-11-07 FI FI905508A patent/FI100455B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 GR GR900100795A patent/GR1001041B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 FR FR9013786A patent/FR2653998B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 NZ NZ236005A patent/NZ236005A/en unknown
- 1990-11-07 GB GB9024222A patent/GB2238241B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 BG BG93175A patent/BG60609B1/bg unknown
- 1990-11-07 AR AR90318325A patent/AR245592A1/es active
- 1990-11-07 JP JP2300023A patent/JP3042702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 BE BE9001046A patent/BE1004051A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 MY MYPI90001962A patent/MY104595A/en unknown
-
1993
- 1993-05-06 LT LTIP512A patent/LT3334B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-585A patent/LV10687B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4409233A (en) | Highly concentrated preparations of dopa compounds | |
| EP0143478A1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| AU630961B2 (en) | Carboplatin composition | |
| CZ279433B6 (cs) | Parenterálně použitelný farmaceutický prostředek obsahující bis-indolový alkaloid a způsob jeho přípravy | |
| JPH0696533B2 (ja) | キノロンカルボン酸の水性組成物 | |
| EP0012495B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition | |
| EP0003150B1 (en) | Stabilized aqueous parenteral antibiotic compositions and a process for their preparation | |
| ME00499B (me) | Injekcioni rastvor koji sadrži antagonist za lhrh | |
| HU195513B (en) | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton | |
| US20030109460A1 (en) | Medicinal composition containing camptothecin derivative and ph regulating agent | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| CS235524B2 (en) | Method of levonantradole derivatives solubilization | |
| HU211477A9 (hu) | Bisz-indol-alkaloid-sót tartalmazó injekciós oldat | |
| EP0008905A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives | |
| KR100525058B1 (ko) | 광안정성을 높인 수성 약제학적 조성물 및 광안정화 방법 | |
| SI9012095A (sl) | Injekcijska raztopina in postopek za njeno pridobivanje | |
| HK1055401A (en) | Medicinal compositions containing camptothecin derivative and ph regulating agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081102 |