LT3334B - Process for preparing pharmacological composition - Google Patents
Process for preparing pharmacological composition Download PDFInfo
- Publication number
- LT3334B LT3334B LTIP512A LTIP512A LT3334B LT 3334 B LT3334 B LT 3334B LT IP512 A LTIP512 A LT IP512A LT IP512 A LTIP512 A LT IP512A LT 3334 B LT3334 B LT 3334B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- bis
- zinc
- months
- indole
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Press-Shaping Or Shaping Using Conveyers (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
Description
Šis išradimas apima naujų, ypač naudingų stabilių vandeninių farmacinių kompozicijų, daugiausia skirtų injekcijoms, į kuriuos įeina bis-indolinių alkaloidų, dažniausiai vinkristino (toliau žymimo VCR), vinblastino (toliau žymimo VBL) ir 5’-nor-dehidrovinblastino (toliau žymimo 5'-nor-VBL) cinko kompleksas, gavimo būdą.
Žinoma, kad bis-indolo junginiai (alkaloidai) ir ypatingai gamtinės kilmės VCR ir VBL, kaip ir neseniai susintetintas 5'-nor-VBL, vaidina išskirtini vaidmenį vėžio terapijoje. Šiuos junginius gamino pramonė ir jie buvo aprašyti įvairiose farmakopėjose kaip druskos (daugiausia kaip sulfatai arba difumaratai).
Taip pat žinoma, kad aukščiau minėtų junginių dozavimo forma, panaudojant injekcijas, vaidina esminį vaidmenį kovoje su vėžiu. Tokiu būdu, 80-aisiais metais įvairių farmakologinių formų, skirtų injekcijoms, tyrimas išėjo į pirmą planą. Šioje srityje injekuojamai kompozicijai, aprašytai JAV patento Nr. 4.619.935 techninėse sąlygose, turi būti skirta ypatinga vieta. Jo autoriai pilnai išvengė liofilizacijos panaudojimo ir sudarė kompozicijos receptūrą, kuri turi patekti į švirkštą iš vandeninio tirpalo, esančio tik vienoje ampulėje.
Tirpalo, aprašyto aukščiau minėtose techninėse sąlygose, paruošimo pagrindą sudaro VCR arba vėlesnėse publikacijose (žr. pvz., Vengrijos patentą Nr. 191.538) VBL arba vindezino sulfatų tirpinimas vandenyje, esant acetatiniam buferiui, po to stabiliai onkologinei kompozicijai gauti į tirpalą dedamas mikrobiologinis stabilizatorius. Stabilizatoriais buvo naudojami anksčiau gerai žinomi metil- arba propil-4hidroksibenzoatai. Svarbu tai, kad minėtame tirpale yra palyginus didelis manito kiekis (100 mg/ml).
Tačiau tarp duomenų, apimančių neabejotinai subtilių savybių tyrimą, rasta tik keletas duomenų apie tikrą šių kompozicijų stabilumą. Aukščiau minėto Vengrijos patento techninėse sąlygose buvo aprašyta, kad laikant 9 mėn. 5°C temperatūroje injekcijoms skirtą tirpalą, išsilaiko 94-99% VRC sulfato pradinės koncentracijos, o VBL stabilumas po 12 mėn., pagal autorius, yra 98,7-100%.
Nors 94% stabilumas po 9 mėn. irgi negali būti laikomas pakankamu, aukščiau minėtas tirpalas turi ir kitą trūkumą - tirpalai skirti injekcijoms turi palyginus daug komponenčių. Gerai žinoma, kad reikia visą laiką stengtis, kad į kompoziciją įeitų tik būtini priedai ir kuo mažesniais kiekiais pridėti prie veikliosios medžiagos.
Siekiant išvengti minėtų trūkumų, buvo tirti kiti labiau pageidautini tirpalai. Pvz., toks tirpalas buvo aprašytas Vengrijos patento Nr. 195.513 techninėse sąlygose. Šių techninių sąlygų autoriai, remdamiesi daugiausia stabilumo duomenimis, nustatė, kad bisindolinių junginių vandeniniai tirpalai gali būti gerai stabilizuojami, sudarant vandeniniuose tirpaluose bisindolų kompleksus su kai kuriais dvivalenčiais metalais, geriausia su cinku (Zn2+) , kalciu (Ca2+) arba magniu (Mg ) . Kompleksų susidarymas buvo įrodytas poliarografiniais tyrimais. Šiame iš tiesų įtikinamame darbe buvo parodyta, kad produktas yra gana stabilus, bet turi tą trūkumą, kad susideda iš didelio skaičiaus komponenčių: pvz., produktas, duotas 1 pavyzdyje, turėjo be veikliosios medžiagos dar 8 komponentes. T.y., buferis, sudarytas iš acto rūgšties ir natrio acetato, ir panašiai kaip ir aukščiau nurodytame tirpale, be stabilizatoriaus, buvo reikalinga ir gana didelė manito koncentracija.
I
Taip pat buvo įrodyta, kad produktas, aprašytas Europos patento Nr. 0.243.278 techninėse sąlygose, turi panašius trūkumus. Pagal pastarąsias technines sąlygas stabilių bis-indolų tirpalų, skirtų injekcijoms, gavimui buvo naudota 0,1-2,2 masės % glicino, buferinė sistema, turinti fosfato jonų ir stabilizatoriai (kai kuriais atvejais net 6 komponentės). Nepaisant tokio didelio priedų skaičiaus, produktas taip pat nebuvo pakankamai stabilus. Pagal šias technines sąlygas, tirpalas stabilus, esant pH = 4,1 2 metų bėgyje; tačiau pagal mūsų pakartotinius matavimus, nesuskilusios veikliosios medžiagos kiekis buvo tik 93-93,5 jau po 6 mėn.
Taigi, šio išradimo tikslas yra farmakologinės kompozicijos ir jos paruošimo būdo tyrimų išplėtimas, siekiant pagal dabartinius reikalavimus padaryti šią kompoziciją stabilesnę negu iki šiol žinomos kompozicijos ir turinčia mažesnį skaičių ir minimalų kiekį priedų.
Šis išradimas paremtas pripažinimu, kad tarp bis-indolų metalų kompleksų cinko kompleksas yra pats stabiliausias; taigi šiuo faktu ir rėmėsi mūsų tiriamasis darbas.
Mūsų nuostabai buvo rasta, kad manito kiekį, kuris kiekviename iš ankstesnių tirpalų buvo gana didelis (apie 100 mg/ml), galima ne tik sumažinti, bet ir visai jo nedėti. T.y., buvo nustatyta, kad visai nelauktai neįprastai stabilus vandeninis tirpalas, kuriam nereikia jokių ypatingų buferinių sistemų arba manito, gali būti pagamintas, pridedant dalimis atitinkamų dvivalenčių metalų gliukonatus į aukščiau minėtą alkaloido-cinko komplekso vandeninį tirpalą.
Į farmakologinės kompozicijos, turinčios bis-indolinį alkaloidą, gavimo būdą įeina bis-indolinio alkaloido druskos, ištirpintos vandenyje, sumaišymas su cinko sulfato vandeniniu tirpalu, taip gauto alkaloido-cinko komplekso apdorojimas dvivalenčio metalo gliukonato tirpalu ir stabilizatoriaus, ištirpinto monohidroksiliniame arba polihidroksiliniame alkoholyje, pridėjimas į susidariusį vandeninį tirpalą.
Pagal šį išradimą, procese naudojama:
- vinkristino sulfatas, vinblastino sulfatas arba
5’-nor-dehidrovinblastinas kaip bis-indolinių alkaloidų druskos;
- kalcio, magnio arba cinko gliukonatai kaip dvivalenčių metalų gliukonatai;
- etanolis, n-propanolis, izo-propanolis arba etilenglikolis kaip mono- arba polihidroksiliniai alkoholiai; ir
- metil- ir/arba propil-4-hidroksibenzoatas kaip stabilizatorius.
Pagal tinkamiausią išradime aprašomo proceso variantą, tirpalas, turintis VCR-cinko kompleksą, gaminamas iš VCR sulfato tirpalo, kurio koncentracija yra 1,0-1,5 mg/ml, veikiant jį cinko sulfato tirpalu, po to į gautą tirpalą pridedama dvivalenčio metalo gliukonato, geriausia cinko, magnio arba kalcio gliukonato, kad tirpalo koncentracija būtų 1,5-2 mg/ml.
Pagal išradime aprašytą būdą, stabilūs vandeniniai VBLcinko arba 5'-nor-VBL-cinko kompleksų tirpalai gali būti pagaminti aukščiau aprašytu būdu.
I
Pagal šį išradimą, svarbiausias jo privalumas yra tas, kad šis būdas tinka ypatingai naudingos kompozicijos, kurioje yra bis-indolų tipo veiklioji komponentė, gavimui, o tirpalai yra stabilūs mažiausiai 24 mėnesius, esant nedideliam priedų kiekiui, ir jų paruošimui naudojama paprasta technologinė procedūra.
Stabilumo duomenys gauti pagal žemiau aprašytą metodiką.
Injekcijoms skirtų tirpalų, turinčių bis-indolo tipo veikliąją komponentę, pagamintų atitinkamai pagal toliau duodamus pavyzdžius, stabilumas buvo kontroliuojamas aukšto slėgio skystinės chromatografijos (HPLC) metodu /žr.: JAV Farmakopėja, Ed. XXI, p. 1118/. HPLC metodas buvo naudotas ir tiriant vinblastino druskos tirpalus /žr.: JAV Farmakopėja, Ed. XXI, Suppl. 3, p. 2453/.
VCR atveju HPLC buvo naudota kolonėlė (250 x 4, 6 mm), užpildyta Nucleosil 5 ir C8, srauto greitis (debitas) = 2,0 ml/min, analitinės bangos ilgis = 297 nm. Eliuentu buvo naudota metanolio, vandens ir dietilamino mišinys (pH = 7,5). Rasta, kad sulaikymo kolonėlėje laikas yra apie 7 min.
Veikliosios komponentės kiekis buvo nustatytas pagal išorinį standartą, t.y. švarų vandeninį vinkristino sulfato tirpalą, kurio koncentracija artima, kaip ir tos pačios kilmės vinkristino sulfato tirpalo, skirto injekcijoms, kurio koncentraciją reikia nustatyti.
Išradimą detaliai iliustruoja šie neapriboti pavyzdžiai .
Pavyzdys
Komponentės
VCR sulfatas
Metil-4-hidroksibenzoatas Propil-4-hidroksibenzoatas Cinko sulfato heptahidratas Kalcio gliukonato monohidratas Etanolis (98%)
Distiliuotas vanduo injekcijoms
0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0,1900 5,0000 iki 100 ml
Preliminariai pasveriama, paskui filtruojama aseptinėse 5 sąlygose, kad būtų pilnai pašalintos bakterijos, ir padalinama i, 100 sterilių ampulių.
Kompozicija gaminama taip:
Aukščiau nurodytas VCR sulfato kiekis ištirpinamas 40 ml vandens ir pridedamas cinko sulfatas, ištirpintas 5 ml vandens. Tokiu būdu gautas cinko kompleksas sumaišomas su kalcio gliukonatu, ištirpintu 30 ml vandens, ir prie gauto tirpalo pridedamas atskirai pagamintas 4-hidroksibenzoato (prek.) tirpalas etanolyje. Gautas tirpalas praskiedžiamas iki 100 ml ir aseptinėse sąlygose išdalinamas į ampules.
Pavyzdys
Komponentės
VBL sulfatas
Metil-4-hidroksibenzoatas
Propil-4-hidroksibenzoatas
Cinko sulfato heptahidratas
Kalcio gliukonato monohidratas
0,1000
0,1300
0,0200
0,0375
0,1900
Etanolis (98%)
Distiliuotas vanduo injekcijoms
5, 000 iki 100 ml
Preliminariai pasveriama, paskui filtruojama aseptinėse sąlygose, kad būtų pilnai pašalintos bakterijos, padalinama į 20 sterilių ampulių po 5 ml.
Injekcijoms skirtas tirpalas pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
Pavyzdys
Komponentės
5’-nor-VBL ditartratas
Metil-4-hidroksibenzoatas
Propil-4-hidroksibenzoatas Cinko sulfato heptahidratas Kalcio gliukonato monohidratas
Etanolis
Distiliuotas vanduo injekcijoms g
0,5000
0,1300
0,0200
0,0400
0,2000
5, 000 iki 100 ml
Injekcijoms skirtas tirpalas pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
| 15 | 4 Pavyzdys kaip ir 1 kalcio gliukonato imama | pavyzdys, 0,1500 g | tik magnio | vietoj 0,1900 g gliukonato. | |
| 5 Pavyzdys kaip | ir 1 | pavyzdys, | tik | vietoj 0,1900 g | |
| kalcio gliukonato | imama | 0,2500 g | cinko | gliukonato. |
Pavyzdys kaip ir 1 pavyzdys, tik 100 ml gauto sterilaus tirpalo išpilstoma į 50 ampulių po 2 ml, kad VCR veikliosios medžiagos kiekis ampulėje būtų 2 mg.
Pavyzdys kaip ir 1 pavyzdys, tik vietoj VCR sulfato naudojamas VBL sulfatas ir vietoj etanolio - izopropanolis.
Pavyzdys kaip ir 7 pavyzdys, tik vietoj izopropanolio naudojamas etilenglikolis.
KOMPOZICIJOS, APRAŠYTOS 1 PAVYZDYJE, STABILUMO TESTAI
| Laikymo būdas ir laikas | Veikliosios medžiagos kiekis, skaičiuojant % nuo pradinės koncentracijos | Priemaišos | ||
| Bendras kiekis | N-difor- mil-VCR | Kitos | ||
| 0 | 100 | 1,48 | 0,33 | <2 |
| Šaldytuvas, | ||||
| 6 mėnesiai | 97, 80 | 2, 82 | 1,29 | <2 |
| Šaldytuvas, | ||||
| 9 mėnesiai | 97,20 | 2, 60 | 1,51 | <2 |
| Šaldytuvas, 12 mėnesių | 96, 80 | 3, 12 | 1,81 | <2 |
| Kambario terrp., 3 mėnesiai (tamsoje) Kairbario terrp., 3 mėnesiai (išsklai- | 93, 10 | 5, 43 | 3, 04 | <2 |
| dytoje šviesoje) | 89, 10 | 6, 85 | 3, 17 | <2 |
| 3 mėnesiai | ||||
| 4 0°C temp. | 80, 90 | 12,40 | 7, 12 | <2 |
| 3 mėnesiai | ||||
| 50°C temp. | 53,40 | 27,4 | 15, 6 | <2 |
| 9 | ||
| KOMPOZICIJOS, APRAŠYTOS 2 PAVYZDYJE, | STABILUMO TESTAI | |
| Laikymo būdas ir | Veikliosios medžiagos | Priemaišos Bendras |
| laikas kiekis, skaičiuojant % nuo kiekis pradinės koncentracijos | ||
| 0 Šaldytuvas, 6 | 100,00 | 1,27 |
| mėnesiai Šaldytuvas, 9 | 100,80 | 1,25 |
| mėnesiai Šaldytuvas, 12 | 98,5 | 1,22 |
| mėnesių Šaldytuvas, 24 | 97,3 | 1,50 |
| mėnesiai Kambario tempera- | 97, 1 | 1, 62 |
| tūra, 3 mėnesiai Kambario tempera- | 98,8 | 1,82 |
| tūra, 6 mėnesiai Kambario tempera- | 95, 8 | 2,36 |
| tūra, 12 mėnesių Kambario temperatūra, 3 mėnesiai, | 95, 5 | 2,48 |
| išsklaidyta šviesa 3 mėnesiai 40°C | 99, 0 | 2, 05 |
| temperatūroje 3 mėnesiai 50°C | 92,7 | 5, 12 |
| temperatūroje | 69, 7 | 15, 60 |
Claims (5)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Farmakologinės kompozicijos bis-indolinio alkaloido pagrindu gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad bis-indolinio alkaloido druską tirpina vandenyje, sumaišo su cinko sulfato vandeniniu tirpalu ir gautą alkaloido-cinko kompleksą veikia dvivalenčio metalo gliukonato vandeniniu tirpalu, po to prideda stabilizatoriaus, ištirpinto mono- arba polihidroksiliniame alkoholyje.
- 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip bis-indolinio alkaloido druską naudoja vinkristino sulfatą arba vinblastino sulfatą.
- 3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip dvivalentį metalą naudoja kalcio, magnio arba cinko gliukonatus.
- 4. Būdas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad kaip alkoholį naudoja etanolį, n-propanolį, izo-propanolį arba etilenglikolį.
- 5. Būdas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad kaip stabilizatorių naudoja metil-4hidroksibenzoatą ir/arba propil-4-hidroksibenzoatą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU895804A HU204995B (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP512A LTIP512A (en) | 1994-11-25 |
| LT3334B true LT3334B (en) | 1995-07-25 |
Family
ID=10970758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP512A LT3334B (en) | 1989-11-07 | 1993-05-06 | Process for preparing pharmacological composition |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397784A (lt) |
| JP (1) | JP3042702B2 (lt) |
| KR (1) | KR0164601B1 (lt) |
| CN (1) | CN1053569C (lt) |
| AR (1) | AR245592A1 (lt) |
| AT (1) | AT401469B (lt) |
| AU (1) | AU638504B2 (lt) |
| BE (1) | BE1004051A4 (lt) |
| BG (1) | BG60609B1 (lt) |
| CA (1) | CA2029368C (lt) |
| CH (1) | CH682130A5 (lt) |
| CZ (1) | CZ279433B6 (lt) |
| DE (1) | DE4035253B4 (lt) |
| DK (1) | DK266390A (lt) |
| ES (1) | ES2026062A6 (lt) |
| FI (1) | FI100455B (lt) |
| FR (1) | FR2653998B1 (lt) |
| GB (1) | GB2238241B (lt) |
| GR (1) | GR1001041B (lt) |
| HU (1) | HU204995B (lt) |
| IE (1) | IE62387B1 (lt) |
| IL (1) | IL96249A (lt) |
| IT (1) | IT1242724B (lt) |
| LT (1) | LT3334B (lt) |
| LV (1) | LV10687B (lt) |
| MY (1) | MY104595A (lt) |
| NL (1) | NL9002412A (lt) |
| NO (1) | NO175565C (lt) |
| NZ (1) | NZ236005A (lt) |
| PL (1) | PL164881B1 (lt) |
| PT (1) | PT95810B (lt) |
| RU (1) | RU1828401C (lt) |
| SE (1) | SE509715C2 (lt) |
| SK (1) | SK540290A3 (lt) |
| UA (1) | UA13162A (lt) |
| YU (1) | YU48373B (lt) |
| ZA (1) | ZA908855B (lt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2002100303A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-05 | Hitachi Ltd | カラ−陰極線管 |
| US20050170015A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-08-04 | Brown Dennis M. | Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| US8512761B2 (en) * | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| TWI678213B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619935A (en) | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
| HU191538B (en) | 1982-07-19 | 1987-03-30 | Lilly Co Eli | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres |
| EP0243278A1 (fr) | 1986-04-25 | 1987-10-28 | Pierre Fabre Medicament | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155034A1 (de) * | 1980-07-31 | 1982-05-12 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen |
| HU195513B (en) * | 1984-10-16 | 1988-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
| IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
| US4923876A (en) * | 1988-04-18 | 1990-05-08 | Cetus Corporation | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-11-07 HU HU895804A patent/HU204995B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-02 SK SK5402-90A patent/SK540290A3/sk unknown
- 1990-11-02 US US07/608,481 patent/US5397784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 CZ CS905402A patent/CZ279433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 ZA ZA908855A patent/ZA908855B/xx unknown
- 1990-11-05 CH CH3499/90A patent/CH682130A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 IL IL9624990A patent/IL96249A/en unknown
- 1990-11-06 SE SE9003523A patent/SE509715C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 AT AT0223090A patent/AT401469B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 IT IT06786890A patent/IT1242724B/it active IP Right Grant
- 1990-11-06 DE DE4035253A patent/DE4035253B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 NL NL9002412A patent/NL9002412A/nl active Search and Examination
- 1990-11-06 RU SU4831830A patent/RU1828401C/ru active
- 1990-11-06 DK DK266390A patent/DK266390A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 UA UA4831830A patent/UA13162A/uk unknown
- 1990-11-06 NO NO904821A patent/NO175565C/no unknown
- 1990-11-06 IE IE399390A patent/IE62387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 PT PT95810A patent/PT95810B/pt active IP Right Grant
- 1990-11-06 CA CA002029368A patent/CA2029368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 YU YU209590A patent/YU48373B/sh unknown
- 1990-11-07 CN CN90109756A patent/CN1053569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 NZ NZ236005A patent/NZ236005A/en unknown
- 1990-11-07 PL PL90287663A patent/PL164881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 GB GB9024222A patent/GB2238241B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 ES ES9002834A patent/ES2026062A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AR AR90318325A patent/AR245592A1/es active
- 1990-11-07 KR KR1019900017973A patent/KR0164601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 FI FI905508A patent/FI100455B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 GR GR900100795A patent/GR1001041B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 MY MYPI90001962A patent/MY104595A/en unknown
- 1990-11-07 FR FR9013786A patent/FR2653998B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 JP JP2300023A patent/JP3042702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AU AU65845/90A patent/AU638504B2/en not_active Ceased
- 1990-11-07 BG BG93175A patent/BG60609B1/bg unknown
- 1990-11-07 BE BE9001046A patent/BE1004051A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-06 LT LTIP512A patent/LT3334B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-585A patent/LV10687B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191538B (en) | 1982-07-19 | 1987-03-30 | Lilly Co Eli | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres |
| US4619935A (en) | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
| EP0243278A1 (fr) | 1986-04-25 | 1987-10-28 | Pierre Fabre Medicament | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69232847T2 (de) | Stabilisierte pharmazeutische formulierung, die wachstumshormon und histidin enthält | |
| SK281558B6 (sk) | Injikovateľná kompozícia na prípravu infúzneho roztoku obsahujúca deriváty skupiny taxánov | |
| CH655852A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer gefriergetrockneten pharmakologischen cis-platin-zusammensetzung. | |
| DE102004063347A1 (de) | Gebrauchsfertige Gemcitabinlösungen und Gemcitabinlösungskonzentrate | |
| CZ298581B6 (cs) | Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci | |
| ES2215183T3 (es) | Disoluciones inyectables o de infusion de enrofloxacino. | |
| LT3334B (en) | Process for preparing pharmacological composition | |
| JP3129428B2 (ja) | セファロスポリン系薬物を含有する注射用組成物 | |
| AU2004314154A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
| KR20030068541A (ko) | 산의 함량이 작고 저장 중에 안정한 시프로플록사신 주입물 | |
| US5496809A (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog | |
| JPH08231403A (ja) | アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 | |
| JP2536173B2 (ja) | 注射剤 | |
| HU211477A9 (hu) | Bisz-indol-alkaloid-sót tartalmazó injekciós oldat | |
| DD292135A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer stabilen zusammensetzung von cisplatin fuer die parenterale verabreichung | |
| KR20120030530A (ko) | 이파모렐린 디아세테이트 주사 및 주입 용액 | |
| RU2095061C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| SI9012095A (sl) | Injekcijska raztopina in postopek za njeno pridobivanje | |
| AU1134500A (en) | 'Soluble 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations' |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20070506 |