RU1828401C - Способ получени противоопухолевого средства - Google Patents
Способ получени противоопухолевого средстваInfo
- Publication number
- RU1828401C RU1828401C SU4831830A SU4831830A RU1828401C RU 1828401 C RU1828401 C RU 1828401C SU 4831830 A SU4831830 A SU 4831830A SU 4831830 A SU4831830 A SU 4831830A RU 1828401 C RU1828401 C RU 1828401C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- aqueous solution
- bis
- zinc
- hydroxybenzoate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Область использовани : изобретение относитс к способу получени новых, исключительно полезных устойчивых водных, фармакологических составов, в основном инъецируемых растворам, содержащим био-индол алкалоид Цель - повышение стабильнрсти. Сущность изобретени : бис- индол алколоид раствор ют в воде, смешивают полученный раствор с водным раствором сульфата цинка, затем добавл ют водный раствор бивалентного металла и спиртовой раствор стабилизатора. 1 з.п ф- лы.
Description
Изобретение относитс к,способу получени новых, исключительно полезных устойчивых водных фармацевтических составов, преимущественно инъецируемым растворам, содержащим цинковый комплекс бис-индол алкалоидов, преимущественно винкристин (далее здесь везде: VCR). винбластин (далее здесь везде: VBt) и 5 -нор-ангидровинбластин (далее: 51 -нор- VBL).
Цель изобретени - разработка способа получени фармакологического состава, более устойчивого, чем композиции, известные до насто щего времени, и одновременно содержащий наименьшее число и минимальную концентрацию добавок в соответствии с современными требовани ми.
Изобретение основано на признании того, что среди металлических комплексов бис-индолов цинковый комплекс про вл ет наиболее предпочтительные свойства устойчивости .
Обнаружено, что содержание маннита, который присутствует в больших количествах (около 100 мг/мл) в более ранних растворах в каждом случае, могло быть не только уменьшено, но и также полностью исключено . Т.е. установлено, что необычайно устойчивый водный инъецируемый раствор, не требующий каких-либо особых буферных систем или добавлени маннита, может быть приготовлен добавлением порци ми глюко- натов определенных бивалентных металлов к вышеупом нутому комплексу алкалоид- цинк в водном растворе.
Способ получени фармакологического состава, содержащего бис-индол алкалоид, который включает в себ соль бис-индол алкалоида , растворенную в воду, смешение ее с водным раствором сульфата цинка, затем обработку таким образом полученного алкалоид-цинкового комплекса водным раствором глкжоната бивалентного металла и добавление стабилизирующего агента, растворенного в одноосновном или многоосУ
Ј
00
го
00
4
о
со
новном спирте, к образующемус водному раствору.
В процессе в соответствии с изобретением;
-винкристин сульфат, винбластин суль- фат или 51 -нор-ангидровинбластин используютс как бис-индол алкалоидные соли;
-глюконат кальци или магни или цинка используютс как глюконаты бивалентных металлов;
-этанол, н-пропанол, изопропанол или этиленгликоль используютс как одно- или многоосновные спирты;и
-метил и/или пропил 4-гидроксибензоат используютс в качестве стабилизирую- щих агентов.
В соответствии с желаемым осуществлением процесса, приведенного в изобретении, водный раствор, содержащий VCR-цинковый комплекс, приготовл етс из раствора VCR сульфата, имеющего концентрацию 1,0-1,5 мг/мл с раствором сульфата цинка, затем добавл етс глюконат бивалентного металла , предпочтительно глюконат цинка, магни или кальци до концентрации - 1,5-2 мг/мл к вышеупом нутому раствору.
В соответствии с процессом, описанным в изобретении, устойчивые водные растворы , содержащие VBL-цинковый или 5 -nop-VBL-цинковый комплекс, могут быть приготовлены подобным образом как описано выше.
Наиболее важное преимущество процесса в соответствии с изобретением состоит здесь в том, что он обладает устойчивостью в течение по крайней мере 24 мес цев в присутствии небольшого количества добавок с использованием простой технологической процедуры.
Данные по устойчивости были опреде- лены как описано здесь далее,
Устойчивость инъецируемых растворов, содержащих бис-индолактивные составл ющие в соответствии с примерами, контролировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPL С) (см.: Фармакопе США, Ed, XXI, стр. 1118). Метод НРС С был использован также в случа х растворов винбластиновой соли (см.: Фармакопе США, Ed. XXI, Suppl. 3, стр. 2453).
В случае VCR м етод HPL С был выполнен с использованием колонки (250x4,6 мм), заполненной Nlcleosll 5 и Св при скорости потока (расход)- 2,0 мл/мин при длине волны 297 нм, Элюирование проводили со смесью метанола, воды и диэтиламина (рН 7,5). Было найдено, что врем удерживани составило около 7 мин.
Содержание активной составл ющей было определено по внешнему стандарту,
т.е. чистый водный раствор, имеющий концентрацию , идентичную той, которую имеет инъекцируемый раствор винкристинсуль- фата, того же происхождени , что и использованный в растворе, которую надо определить.
Пример 1.
Компоненты, г. VCR сульфат0,100
Метил-4-гидроксибензоат0 ,1300
Пропил 4-гидроксибензоат0 ,0200
Гептагидрат сульфата цинка0,0375
Моногидрат глюконата кальци 0,1900
Этанол (96%)5,000
Дистиллированна вода дл
инъекциидо 100 мл
предварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удалени бактерий в асептических услови х и раствор ют по ЮГ/ стерильным ампулам.
Состав приготовл ют следующим образом .
Указанное выше количество VCR сульфата раствор ют в 40 мл воды и добавл ют сульфа цинка, растворенный в 5 мл воды. Полученный таким образом цинковый комплекс смешивают с глюконатом кальци , растворенного в 30 мл воды, и к вышеупом нутому раствору добавл ют отдельно приготовленный этзнольный раствор 4-гидро- ксибензоата (тов). Полученный раствор довод т до 100 мл и распредел ют по ампулам в асептических услови х,
П р и м е р 2.
Компоненты, г: VBL сульфат0,1000
Метил-4-гидроксибензоат0 ,1300
Пропил 4-гидроксибензоат0 ,0200
Гептагидрат сульфата цинка0,0375
Моногидрат глюконата кальци 0,1900
Этанол (96%)5,0000
Дистиллированна вода дл
инъекцийдо 100 мл
предварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удалени бактерий в асептических услови х и распредел ют по 20 стерильным ампулам объемом по 5 мл кажда .
Иньехцируемый раствор получают как описано в примере 1,
П р и м в р 3. Компоненты, г: 51 -нор-Л/ВЬдитар- трат0,5000
Метил 4-гидрок-.
сибензоат- 0,1300
Пропил 4-гидро- ксибензоат0,0200
Гептагидрат сульфата цинка. 0,0400 Моногидрат глю- коната кальци 0,2000 Этанол 5,0000 . Дистиллированна вода дл инъекции до 100 мл Инъецируемый раствор получают как описано в примере 1.
П р и м е р 4. Следует из примера 1, кроме того, что используетс 0,1500 г глюко- ната магни вместо 0,1900 г глюконата кальци .
Пример 5. Следует из примера 1, кроме того, что используетс 0,2500 г глюконата цинка вместо 0.1900 г глюконата каль- ци .
Пример 6. Следует из примера 1, кроме того, что 100 мл полученного стерильного раствора распростран етс по 50 ам
пулам объемом 2 мл кажда , чтобы получить ампулы, содержащие 2 мг/мл VCR активной составл ющей кажда ,
Пример 7, Следует из примера 1, кроме того, что вместо VCR сульфата используетс VBL сульфат и вместо этанола используетс изопропанол.
Пример 8. Следует из примера 1, кроме того, что этилен гликоль используетс вместо изопропанола.
Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 1,-представлены в табл.1.
Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 2, представлены в табл. 2.
Claims (2)
1.Способ получени противоопухолевого средства на основе бис-алколоида путем смешени его водного раствора с водным раствором бивалентного металла, добавлени стабилизатора,растворенного в спирте, отличающийс тем, что, с целью ПОВЫШ2НИЯ стабильности конечного продукта , водный раствор бис-алколоида предварительно смешивают с водным раствором сульфата цинка.
2.Способ по п, 1,отличающийс тем, что в качестве стабилизаторов используют метил-4-гидроксибензоат и/мли про- пил-4-гидроксибензоат.
Таблица
Таблица2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU895804A HU204995B (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU1828401C true RU1828401C (ru) | 1993-07-15 |
Family
ID=10970758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4831830A RU1828401C (ru) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Способ получени противоопухолевого средства |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5397784A (ru) |
JP (1) | JP3042702B2 (ru) |
KR (1) | KR0164601B1 (ru) |
CN (1) | CN1053569C (ru) |
AR (1) | AR245592A1 (ru) |
AT (1) | AT401469B (ru) |
AU (1) | AU638504B2 (ru) |
BE (1) | BE1004051A4 (ru) |
BG (1) | BG60609B1 (ru) |
CA (1) | CA2029368C (ru) |
CH (1) | CH682130A5 (ru) |
CZ (1) | CZ279433B6 (ru) |
DE (1) | DE4035253B4 (ru) |
DK (1) | DK266390A (ru) |
ES (1) | ES2026062A6 (ru) |
FI (1) | FI100455B (ru) |
FR (1) | FR2653998B1 (ru) |
GB (1) | GB2238241B (ru) |
GR (1) | GR1001041B (ru) |
HU (1) | HU204995B (ru) |
IE (1) | IE62387B1 (ru) |
IL (1) | IL96249A (ru) |
IT (1) | IT1242724B (ru) |
LT (1) | LT3334B (ru) |
LV (1) | LV10687B (ru) |
MY (1) | MY104595A (ru) |
NL (1) | NL9002412A (ru) |
NO (1) | NO175565C (ru) |
NZ (1) | NZ236005A (ru) |
PL (1) | PL164881B1 (ru) |
PT (1) | PT95810B (ru) |
RU (1) | RU1828401C (ru) |
SE (1) | SE509715C2 (ru) |
SK (1) | SK278421B6 (ru) |
UA (1) | UA13162A (ru) |
YU (1) | YU48373B (ru) |
ZA (1) | ZA908855B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
JP2002100303A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-05 | Hitachi Ltd | カラ−陰極線管 |
US20050170015A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-08-04 | Brown Dennis M. | Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof |
FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
US8512761B2 (en) | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
TWI678213B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD155034A1 (de) * | 1980-07-31 | 1982-05-12 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen |
IT1170152B (it) | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
US4619935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
HU195513B (en) * | 1984-10-16 | 1988-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
FR2597750B1 (fr) * | 1986-04-25 | 1989-06-02 | Pf Medicament | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
US4923876A (en) * | 1988-04-18 | 1990-05-08 | Cetus Corporation | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-11-07 HU HU895804A patent/HU204995B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-02 US US07/608,481 patent/US5397784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 CZ CS905402A patent/CZ279433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 SK SK5402-90A patent/SK278421B6/sk unknown
- 1990-11-05 ZA ZA908855A patent/ZA908855B/xx unknown
- 1990-11-05 CH CH3499/90A patent/CH682130A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 DE DE4035253A patent/DE4035253B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 CA CA002029368A patent/CA2029368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 IT IT06786890A patent/IT1242724B/it active IP Right Grant
- 1990-11-06 UA UA4831830A patent/UA13162A/uk unknown
- 1990-11-06 NL NL9002412A patent/NL9002412A/nl active Search and Examination
- 1990-11-06 SE SE9003523A patent/SE509715C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 PT PT95810A patent/PT95810B/pt active IP Right Grant
- 1990-11-06 RU SU4831830A patent/RU1828401C/ru active
- 1990-11-06 DK DK266390A patent/DK266390A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 YU YU209590A patent/YU48373B/sh unknown
- 1990-11-06 IE IE399390A patent/IE62387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 NO NO904821A patent/NO175565C/no unknown
- 1990-11-06 IL IL9624990A patent/IL96249A/en unknown
- 1990-11-06 AT AT0223090A patent/AT401469B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 FI FI905508A patent/FI100455B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 CN CN90109756A patent/CN1053569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 GB GB9024222A patent/GB2238241B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 BE BE9001046A patent/BE1004051A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 ES ES9002834A patent/ES2026062A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 KR KR1019900017973A patent/KR0164601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 NZ NZ236005A patent/NZ236005A/en unknown
- 1990-11-07 PL PL90287663A patent/PL164881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 AU AU65845/90A patent/AU638504B2/en not_active Ceased
- 1990-11-07 FR FR9013786A patent/FR2653998B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 JP JP2300023A patent/JP3042702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 MY MYPI90001962A patent/MY104595A/en unknown
- 1990-11-07 BG BG93175A patent/BG60609B1/bg unknown
- 1990-11-07 AR AR90318325A patent/AR245592A1/es active
- 1990-11-07 GR GR900100795A patent/GR1001041B/el not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-06 LT LTIP512A patent/LT3334B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-585A patent/LV10687B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ни, 195513, кл. С 07 D 519/04, 1989. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0602586A2 (en) | Stable pharmaceutical composition of fumagillol derivatives | |
EP0143478B1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
RU1828401C (ru) | Способ получени противоопухолевого средства | |
CA1240930A (en) | Process for producing an injection of nicardipine hydrochloride | |
US4684638A (en) | Metal complexes of bis-indole compounds and aqueous pharmaceutical compositions containing them | |
US4389414A (en) | Prostaglandin compositions | |
US5420124A (en) | Stable, painless piroxicam potassium injectable composition | |
JP3262592B2 (ja) | 〔Asu1.7〕カルシトニン類の水溶液注射剤の安定化法 | |
US4742082A (en) | Solution of luprostiol and 1,2,-propanediol and methods of preparation and use | |
FI82378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. | |
USRE34618E (en) | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof | |
RU2312662C1 (ru) | Раствор для инъекций на основе буторфанола, обладающий анальгетическим действием | |
KR900002745B1 (ko) | 안정 주사용 진토제 조성물의 제조방법 | |
US3865940A (en) | Pharmaceutical preparation | |
HU211477A9 (hu) | Bisz-indol-alkaloid-sót tartalmazó injekciós oldat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20081107 |