SK278421B6 - Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof - Google Patents
Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK278421B6 SK278421B6 SK5402-90A SK540290A SK278421B6 SK 278421 B6 SK278421 B6 SK 278421B6 SK 540290 A SK540290 A SK 540290A SK 278421 B6 SK278421 B6 SK 278421B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bis
- pharmaceutical composition
- solution
- indole alkaloid
- gluconate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Press-Shaping Or Shaping Using Conveyers (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových, parenterálne podávateľných, stabilných vodných farmaceutických prostriedkov, najmä vstrekovateľných roztokov, obsahujúcich zinočnatý 5 komplex bis-indolových alkaloidov, najmä vinkristínu (označovaného ďalej VCR), vinblastínu (označovaného ďalej VBL) a 5’-noranhydrovinblastínu (označovaného ďalej 5’-nor-VBL). Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto prostriedkov pri použití konzervačných prísad. 10
Doterajší stav techniky
Je známe, že bis-indolové zlúčeniny (alkaloidy), z 15 ktoiých potom najmä VCR a VBL prírodného pôvodu ako tiež novopripravený 5’-nor-VBL zohrávajú vynikajúcu úlohu v protinádorovej terapii. Tieto zlúčeniny sú obchodne dostupné alebo sú opísané prípadne vo forme farmaceutický vhodných solí (do úvahy prichádzajú naj- 20 mä sulfáty a disulfáty).
Je tiež známe, že vstrekovateľná dávkovacia forma uvedených účinných látok má rozhodujúci význam v boji proti rakovine. Preto bola v osemdesiatych rokoch venovaná veľká pozornosť výskumu a vývoju rôznych vstre- 25 kovateľných farmaceutických foriem. Z tohto hľadiska sa osobitne pripomína americký patentový spis č. 4 619935, ktorý odmieta skôr používanú lyofilizačnú techniku a opisuje prípravu prostriedkov, ktoré sa nasávajú do striekačky ako vodný roztok v jednoampulovej 30 forme.
Princíp roztoku, opísaný v uvedenom americkom patentovom spise, zahŕňa rozpustenie VCR alebo, ako napríklad uvádza neskorší maďarský patentový spis č. 191538, VBL, alebo vindesínu vo vode na formu ich 35 sulfátových solí v prítomnosti acetátového tlmiaceho systému a potom zavádzanie do roztoku mikrobiologického stabilizačného činidla, potrebného na získanie stáleho onkologického prostriedku. Ako stabilizátory sa používajú už skôr dobre známe zlúčeniny metyl-4-hy- 40 droxybenzoát alebo propyl-4-hydroxybenzoát. Dôležitou charakteristikou tohto roztoku je, že vodný roztok obsahuje manitol v pomerne vysokej koncentrácii (100 mg/ml).
Ale medzi hodnotami nesporne pionierskeho výz- 45 namu je len málo údajov, týkajúcich sa skutočnej stability. V uvedenom maďarskom patentovom spise sa len uvádza, že 94 až 99 % pôvodnej koncentrácie VCR sulfátu ako vstrekovateľného roztoku zostáva zachovaných pri skladovaní pri teplote 5 °C počas 9 mesiacov, pričom 50 sa pre prípad VBL uvádza stabilita 98,7 až 100 % po 12 mesiacoch.
I keď ani stabilita 94 % po 9 mesiacoch nemôže byť považovaná za dostatočnú, má uvedený roztok ešte ďalší nedostatok, a to pomerne vysoký počet zložiek. Je dobre 55 známe úsilie, zavádzať do vstrekovateľných prostriedkov len najnutnejšie prísady a ešte podľa možností v čo najmenšom množstve popri účinnej látke.
Pre uvedené nedostatky sa stále hľadajú výhodnejšie roztoky. Jedno také riešenie je opísané v maďarskom 60 patentovom spise č. 195513. V tomto patentovom spise sú opísané a hodnotami stability dostatočne doložené roztoky bis-indolových zlúčenín, ktoré môžu byť vynikajúcim spôsobom stabilizované vytvorením komplexov bis-indolov s niektorými dvojmocnými kovmi, najmä so 65 zinkom (Zn2+), vápnikom (Ca2+) alebo horčíkom (Mg2+), prípadne vo vodných roztokoch. Existencia uvedených komplexov je doložená polarografickými skúškami. Získané produkty sú presvedčivo dostatočne stále, obsahujú však veľké množstvo zložiek: napríklad produkt podľa príkladu 1 obsahuje osem zložiek popri účinnej látke. Osobitne tlmivý systém, skladajúci sa z kyseliny octovej a octanu sodného, podobne ako roztoky známe zo stavu techniky, obsahuje pomerne vysokú koncentráciu manitolu popri konzervačných prísadách.
Produkt, opísaný v európskom patentovom spise č. 243278 je z rovnakého hľadiska tiež nevýhodný. Podľa tohto spisu sa používa 0,1 až 2,2 % hmotnostných glycínu, tlmivého systému obsahujúceho fosfátové ióny a konzervačné prísady (v niektorých prípadoch i šesť zložiek) na prípravu stálych vstrekovateľných roztokov bis-indolov. Popri použití veľkého počtu množstva zložiek charakteristiky stability produktu sú tiež nedostatočné. Podľa uvedeného patentového spisu zostáva roztok stály pri hodnote pH 4,15 dokonca počas dvoch rokov; ale podľa opakovaného merania obsahuje produkt nerozloženú účinnú látku v množstve 93 až 93,5 % po šesťmesačnom skladovaní.
Úlohou tohto vynálezu je preto vyvinúť farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy, pričom by prostriedok bol stálejší ako prostriedky známe z doterajšieho stavu techniky a súčasne obsahoval najnižší počet prísad v porovnaní so známym stavom techniky a v minimálnej koncentrácii prísad.
Tento vynález je založený na poznatku, že z kovových komplexov bis-indolov vykazujú zinočnaté komplexy najväčšie charakteristiky stálosti; vynález je založený na tomto poznatku.
S prekvapením sa totiž zistilo, že obsah manitolu, obsiahnutý vo veľkom množstve (približne 100 mg/ml) v roztokoch podľa známeho stavu techniky, sa môže nielen znížiť, ale že manitol sa môže úplne vypustiť. S prekvapením sa najmä zistilo, že sa môžu pripraviť mimoriadne stále vodné vstrekovateľné roztoky bez zvláštneho tlmivého systému alebo manitolu pridávaním po dávkach glukonátov určitých dvojmocných kovov do uvedeného zinočnatého komplexu alkaloidu vo vodnom roztoku.
Vynález sa teda týka parenterálne použiteľného farmaceutického prostriedku obsahujúceho bis-indolový alkaloid, ktorý sa vyznačuje tým, že obsahuje zinočnatý komplex bis-indolovej alkaloidovej soli, glukonát dvojmocného kovu a konzervačnú prísadu, rozpustené v jednosýtnom alebo vo viacsýtnom alkohole vo vodnom roztoku.
Podstata vynálezu
Prostriedok podľa vynálezu obsahuje:
- vinkristín, vinblastín alebo 5’-nor-anhydrovinblastín ako bis-indolový alkaloid,
- glukonát vápenatý, zinočnatý alebo horečnatý ako glukonát dvojmocného kovu,
- metyl-4-hydroxybenzoát a/alebo propyl-4-hydroxybenzoát ako konzervačné činidlo a
- etanol, n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol akojednosýtny alebo viacsýtny alkohol.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy farmaceutického prostriedku obsahujúceho bis-indolový alkaloid, ktorý obsahuje rozpúšťanie bis-indolovej alkaloidnej soli vo vode, zmiešanie tohto vodného roztoku s vodným roztokom síranu zinočnatého, nasledujúcim spracovaním zinočnatého komplexu alkaloidu vodným roz2 tokom glukonátu dvoj mocného kovu a doplnením získaného vodného roztoku pridaním konzervačného činidla, rozpusteného v jednosýtnom alebo viacsýtnom alkohole.
Pri spôsobe podľa vynálezu:
- sa používajú vikristínsulfát, vinblastínsulfát alebo 5’-nor-anhydrovinblastín ako bis-indolové alkaloidové soli,
- glukonát vápenatý, zinočnatý alebo horečnatý ako glukonát dvojmocného kovu,
- etanol, n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol ako jednosýtny alebo viacsýtny alkohol a
- metyl-4-hydroxybenzoát a/alebo propyl-4-hydroxybenzoát ako konzervačné činidlo.
Pri výhodnom predvedení spôsobu podľa vynálezu sa pripravuje roztok obsahujúci VCR-zinočnatý komplex z VCR sulfátového roztoku s koncentráciou 1,0 až
1,5 mg/ml s roztokom síranu zinočnatého, potom sa pridáva glukonát dvojmocného kovu, výhodne glukonát zinočnatý, horečnatý alebo vápenatý až do koncentrácie
1,5 až 2,0 mg/ml do uvedeného roztoku.
Spôsobom podľa vynálezu sa pripravujú stále vodné roztoky obsahujúce VBL zinočnatý alebo 5’-nor-VBL zinočnatý komplex podobným spôsobom, ako je to hore opísané.
Najväčšou prednosťou spôsobu podľa vynálezu je skutočnosť, že je vhodný na prípravu parenterálne použiteľných prostriedkov obsahujúcich bis-indolovú účinnú látku a stálych aspoň počas 24 mesiacov v prítomnosti malého množstva prísad jednoduchým technologickým postupom.
Hodnoty stability prostriedku podľa vynálezu sa stanovia ďalej opísaným spôsobom.
Stálosť vstrekovateľných roztokov obsahujúcich bis-indolovú účinnú látku, pripravených podľa nasledujúcich príkladov, sa stanovuje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) [pozri Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI, str. 1118]. Spôsob HPLC sa používa tiež v prípade vinoblastínových soľných roztokov (pozri Pharmacopoea of the USA, Ed, XXI, Suppl. 3, str. 2453).
V prípade VCR sa HPLC metóda doplňuje použitím stĺpca (250 x 4,6 mm) plneného náplňou Nucleosil 5 pm Cg pri rýchlosti toku 2,0 ml/min. pri vlnovej dĺžke 297 nm. Hodnotenie sa vykonáva pri použití zmesi metanolu, vody a dietylamínu (hodnota pH 7,5). Čas oneskorenia jc približne 7,0 minút.
Obsah účinnej látky sa stanovuje voči externému štandardu, to znamená voči čistému vodnému roztoku majúcemu rovnakú koncentráciu ako vstrekovateľný roztok vinkristínsulfátu rovnakého pôvodu, ktorý sa používa v skúšanom roztoku.
Nasledujúce príklady praktického rozpracovania vynález bližšie objasňujú, ale žiadnym spôsobom ho neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zložky Množstvo v g
VCRsulfát 0,1000 metyl-4-hydroxybenzoát 0,1300 propyl-4-hydroxybenzoát 0,0200 heptahydrát síranu zinočnatého 0,0375 monohydrát glukonátu vápenatého 0,1900 etanol (96 %) 5,0000 destilovaná voda na vstrekovanie do 100 ml sa odvážia, potom sa sfiltrujú pre odstránenie baktérií za aseptických podmienok a zmes sa rozdelí do 100 sterilných ampúl.
Uvedené množstvo VCR sulfátu sa rozpustí v 40 ml vody a pridá sa síran zinočnatý, rozpustený v 5 ml vody. Takto získaný zinočnatý komplex sa zmieša s glukonátom vápenatým, rozpusteným v 30 ml vody, a pridá sa oddelene pripravený etanolový roztok 4-hydroxybenzoátu do uvedeného roztoku. Získaný roztok sa doplní do 100 ml a plní sa do ampúl za aseptických podmienok.
Príklad 2
Zložky Množstvo v g
VBL sulfát 0,1000 metyl-4-hydroxybenzoát 0,1300 propyl-4-hydroxybenzoát 0,0200 heptahydrát síranu zinočnatého 0,0375 monohydrát glukonátu vápenatého 0,1900 etanol (96 %) 5,0000 destilovaná voda vhodná na vstrekovanie do 100 ml sa odvážia, potom sa sfiltrujú pre odstránenie baktérií za aseptických podmienok a rozdelia sa do 20 sterilných ampúl s obsahom vždy 5 ml.
Vstrekovateľný roztok sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 3
Zložky Množstvo v g
5’-nor-VBL ditartrát 0,5000 mety l-4-hydroxybenzoát 0,13 00 propyl-4-hydroxybenzoát 0,0200 heptahydrát síranu zinočnatého 0,0400 monohydrát glukonátu vápenatého 0,2000 etanol (96 %) 5.0000 destilovaná voda vhodná na vstrekovanie do 100 ml
Vstrekovateľný roztok sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 4
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa použije 0,1500 g glukonátu horečnatého miesto 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Príklad 5
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa použije 0,2500 g glukonátu zinočnatého miesto 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Príklad 6
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa 100 ml získaného sterilného roztoku rozdeľuje do 50 ampúl s objemom 2 ml pre získanie ampúl obsahujúcich 2 mg/ml VCR účinnej látky.
Príklad 7
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa použije VBL sulfát miesto VCR sulfátu a izopropylalkohol miesto etanolu.
Príklad 8
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 7, s výnimkou, že sa použije etylénglykol miesto izopropanolu.
Výsledky skúšok stálosti prostriedku podľa príkladu 1:
| Spôsob a čas skladovania | Obsah účinnej látky ako % počiatočnej koncentrácie | celkom | Nečistoty N-deformyl-VCR | Iné |
| 0 | 100,00 | 1,48 | 0,33 | <2 |
| mraznička, 6 mesiacov 97,80 | 2,82 | 1,29 | <2 | |
| mraznička, 9 mesiacov 97,20 | 2,60 | 1,51 | <2 | |
| mraznička, 12 mesiacov 96,80 | 3,12 | 1,81 | <2 | |
| teplota miestnosti | ||||
| 3 mesiace/chránené | ||||
| pred svetlom | 93,10 | 5,43 | 3,04 | <2 |
| teplota miestnosti | ||||
| 3 mesiace/difúzne | ||||
| svetlo | 89,40 | 6,85 | 3,17 | >2 |
| 3 mesiace, 40 °C | 80,90 | 12,40 | 7,12 | >2 |
| 3 mesiace, 50 °C | 53,40 | 27,40 | 15,60 | >2 |
Výsledky skúšok stálosti prostriedku podľa príkladu 2:
| Spôsob a čas skladovania | Obsah účinnej látky ako % počiatočnej koncentrácie | Nečistoty celkom |
| 0 | 100,00 | 1,27 |
| mraznička, 6 mesiacov | 100,00 | 1,25 |
| mraznička, 9 mesiacov | 98,50 | 1.22 |
| mraznička, 12 mesiacov | 97,30 | 1,50 |
| mraznička, 24 mesiacov | 97,10 | 1,62 |
| teplota miestnosti, | ||
| 3 mesiace | 98,80 | 1,82 |
| teplota miestnosti, | ||
| 6 mesiacov | 95,80 | 2,36 |
| teplota miestnosti, | ||
| 12 mesiacov, | 95,5 | 2,48 |
| teplota miestnosti, | ||
| 3 mesiace (difúzne | ||
| svetlo) | 99,0 | 2,05 |
| 3 mesiace, 40 °C | 92,7 | 5,12 |
| 3 mesiace, 50 °C | 69,7 | 15,60 |
6. Spôsob prípravy parenterálne použiteľného farmaceutického prostriedku obsahujúceho bis-indolový alkaloid podľa nároku laž5, vyznačujúci sa tým, že sa rozpúšťa bis-indol alkaloi- dová soľ vo vode, zmieša sa s vodným roztokom síranu zinočnatého, takto získaný zinočnatý komplex alkaloidu sa spracováva vodným roztokom glukonátu dvojmocncho kovu a do získaného vodného roztoku sa pridáva konzervačné činidlo rozpustené v jednosýtnom a10 lebo viacsýtnom alkohole.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa vinkristínsulfát alebo vinblastínsulľát ako bis-indolalkaloidová soľ.
8. Spôsob podľa nároku 6 alebo 7, vyzná- čujúci sa tým, že sa ako glukonát dvojmocného kovu používa glukonát vápenatý, horečnatý alebo zinočnatý.
9. Spôsob podľa nároku 6až8, vyznačujúci sa tým, že sa ako jednosýtny alebo viac- sýtny alkohol používa etanol, n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol.
10. Spôsob podľa nároku 6až8, vyznačujúci sa tým, že sa ako konzervačné činidlo používa metyl-4-hydroxybenzoát a/alebo propyl-4-hy- droxybenzoát.
Claims (5)
1. Parenterálne používateľný farmaceutický pros- 45 triedok, obsahujúci bis-indolový alkaloid, vyznačujúci sa tým, že obsahuje vodný roztok zinočnatého komplexu bis-indol alkaloidovej soli, glukonát dvojmocného kovu a konzervačné činidlo rozpustené v jednosýtnom alebo viacsýtnom alkohole. 50
2. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako bis-indolový alkaloid obsahuje vinkristín alebo vinblastín.
3. Parenterálne používateľný farmaceutický pros- 55 triedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že ako glukonát dvojmocného kovu obsahuje glukonát vápenatý, zinočnatý alebo horečnatý.
4. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci 60 sa t ý m , že ako konzervačné činidlo obsahuje metyl-4-hydroxybcnzoát a/alebo propyl-4-hydroxybenzoát.
5. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že ako jednosýtny alebo viacsýtny alkohol 65 obsahuje etanol, n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU895804A HU204995B (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK540290A3 SK540290A3 (en) | 1997-05-07 |
| SK278421B6 true SK278421B6 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=10970758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5402-90A SK278421B6 (en) | 1989-11-07 | 1990-11-02 | Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397784A (sk) |
| JP (1) | JP3042702B2 (sk) |
| KR (1) | KR0164601B1 (sk) |
| CN (1) | CN1053569C (sk) |
| AR (1) | AR245592A1 (sk) |
| AT (1) | AT401469B (sk) |
| AU (1) | AU638504B2 (sk) |
| BE (1) | BE1004051A4 (sk) |
| BG (1) | BG60609B1 (sk) |
| CA (1) | CA2029368C (sk) |
| CH (1) | CH682130A5 (sk) |
| CZ (1) | CZ279433B6 (sk) |
| DE (1) | DE4035253B4 (sk) |
| DK (1) | DK266390A (sk) |
| ES (1) | ES2026062A6 (sk) |
| FI (1) | FI100455B (sk) |
| FR (1) | FR2653998B1 (sk) |
| GB (1) | GB2238241B (sk) |
| GR (1) | GR1001041B (sk) |
| HU (1) | HU204995B (sk) |
| IE (1) | IE62387B1 (sk) |
| IL (1) | IL96249A (sk) |
| IT (1) | IT1242724B (sk) |
| LT (1) | LT3334B (sk) |
| LV (1) | LV10687B (sk) |
| MY (1) | MY104595A (sk) |
| NL (1) | NL9002412A (sk) |
| NO (1) | NO175565C (sk) |
| NZ (1) | NZ236005A (sk) |
| PL (1) | PL164881B1 (sk) |
| PT (1) | PT95810B (sk) |
| RU (1) | RU1828401C (sk) |
| SE (1) | SE509715C2 (sk) |
| SK (1) | SK278421B6 (sk) |
| UA (1) | UA13162A (sk) |
| YU (1) | YU48373B (sk) |
| ZA (1) | ZA908855B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2002100303A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-05 | Hitachi Ltd | カラ−陰極線管 |
| US20050170015A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-08-04 | Brown Dennis M. | Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| US8512761B2 (en) * | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| TWI678213B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155034A1 (de) * | 1980-07-31 | 1982-05-12 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen |
| IT1170152B (it) | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
| US4619935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
| HU195513B (en) * | 1984-10-16 | 1988-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
| FR2597750B1 (fr) * | 1986-04-25 | 1989-06-02 | Pf Medicament | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
| IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
| US4923876A (en) * | 1988-04-18 | 1990-05-08 | Cetus Corporation | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-11-07 HU HU895804A patent/HU204995B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-02 SK SK5402-90A patent/SK278421B6/sk unknown
- 1990-11-02 US US07/608,481 patent/US5397784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 CZ CS905402A patent/CZ279433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 ZA ZA908855A patent/ZA908855B/xx unknown
- 1990-11-05 CH CH3499/90A patent/CH682130A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 RU SU4831830A patent/RU1828401C/ru active
- 1990-11-06 DK DK266390A patent/DK266390A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 IE IE399390A patent/IE62387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 AT AT0223090A patent/AT401469B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 NL NL9002412A patent/NL9002412A/nl active Search and Examination
- 1990-11-06 UA UA4831830A patent/UA13162A/uk unknown
- 1990-11-06 CA CA002029368A patent/CA2029368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 IL IL9624990A patent/IL96249A/en unknown
- 1990-11-06 PT PT95810A patent/PT95810B/pt active IP Right Grant
- 1990-11-06 SE SE9003523A patent/SE509715C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 NO NO904821A patent/NO175565C/no unknown
- 1990-11-06 YU YU209590A patent/YU48373B/sh unknown
- 1990-11-06 IT IT06786890A patent/IT1242724B/it active IP Right Grant
- 1990-11-06 DE DE4035253A patent/DE4035253B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 MY MYPI90001962A patent/MY104595A/en unknown
- 1990-11-07 CN CN90109756A patent/CN1053569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 JP JP2300023A patent/JP3042702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 GR GR900100795A patent/GR1001041B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 BG BG93175A patent/BG60609B1/bg unknown
- 1990-11-07 KR KR1019900017973A patent/KR0164601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 FR FR9013786A patent/FR2653998B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 ES ES9002834A patent/ES2026062A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AU AU65845/90A patent/AU638504B2/en not_active Ceased
- 1990-11-07 BE BE9001046A patent/BE1004051A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 FI FI905508A patent/FI100455B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 GB GB9024222A patent/GB2238241B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AR AR90318325A patent/AR245592A1/es active
- 1990-11-07 NZ NZ236005A patent/NZ236005A/en unknown
- 1990-11-07 PL PL90287663A patent/PL164881B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-06 LT LTIP512A patent/LT3334B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-585A patent/LV10687B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4931441A (en) | Stabilized aqueous leucovorin calcium compositions | |
| HU224964B1 (en) | Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone | |
| KR950703988A (ko) | 긴 보장기간을 갖는 g-csf의 수성 약제 조성물(aqueous pharmaceutical preparations of g-csf whth a long shelf life) | |
| JPH0356418A (ja) | 冷蔵庫温度で安定なホリニン酸塩水溶液並びにその製造方法 | |
| SK278421B6 (en) | Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof | |
| CA2016825A1 (en) | Stable liquid form of 5-aminosalicylic acid | |
| CA2405378C (en) | Stable taurolidine electrolyte solutions | |
| US5104896A (en) | Carboplatin composition | |
| US4883805A (en) | Stable, Injectable solutions of vinca dimer salts | |
| EP0012495B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition | |
| CA1183086A (en) | Antimicrobial preparation | |
| US6020359A (en) | Pharmaceutical composition | |
| CA2241515A1 (en) | Aqueous composition comprising cromoglycic acid | |
| CA1163197A (en) | Injectable oxytetracycline compositions | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| AU613810B2 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| HU211477A9 (hu) | Bisz-indol-alkaloid-sót tartalmazó injekciós oldat | |
| IE50512B1 (en) | Pharmaceutical injectable composition and two-pack container for said composition | |
| CS235524B2 (en) | Method of levonantradole derivatives solubilization | |
| SI9012095A (sl) | Injekcijska raztopina in postopek za njeno pridobivanje |