JP3042702B2 - 注射用溶液及びその調製方法 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の非経口的に有用な安定した水性医薬
組成物、好ましくはビス−インドールアルカロイド、好
ましくはビンクリスチン（この後:VCR）、ビンブラスチ
ン（この後:VBL）及び５′−ノル−アンヒドロビンブラ
スチン（この後:5′−ノル−VBL）の亜鉛複合体を含む
注射用溶液に関する。本発明はさらに、保存剤を用いる
ことによってこれらの組成物を調製するための方法に関
する。
組成物、好ましくはビス−インドールアルカロイド、好
ましくはビンクリスチン（この後:VCR）、ビンブラスチ
ン（この後:VBL）及び５′−ノル−アンヒドロビンブラ
スチン（この後:5′−ノル−VBL）の亜鉛複合体を含む
注射用溶液に関する。本発明はさらに、保存剤を用いる
ことによってこれらの組成物を調製するための方法に関
する。
ビス−インドール化合物（アルカロイド）及びこれら
のうち、特に天然原のVCR及びVBL並びに最近、合成調製
された５′−ノル−VBLは、抗腫瘍治療に目だった役割
を演じていることが知られている。これらの化合物は、
塩として（主にそれぞれ硫酸塩又はジフマレートとし
て）商品化されており、又は種々の薬局方に記載されて
いる。
のうち、特に天然原のVCR及びVBL並びに最近、合成調製
された５′−ノル−VBLは、抗腫瘍治療に目だった役割
を演じていることが知られている。これらの化合物は、
塩として（主にそれぞれ硫酸塩又はジフマレートとし
て）商品化されており、又は種々の薬局方に記載されて
いる。
上記活性剤の注射用投与形は、癌に対する攻撃の決定
的な役割を有することもまた知られている。従って、種
々の注射用医薬形の研究及び開発は、80年代に目立って
来た。この分野において、アメリカ特許第4,619,935号
明細書に記載される注射用製剤が強調されるべきであ
り、この著者は初期使用の凍結乾燥技法をやめ、そして
１つのアンプル形での水溶液中に、注射器中に吸込まれ
るべき組成物を配合した。
的な役割を有することもまた知られている。従って、種
々の注射用医薬形の研究及び開発は、80年代に目立って
来た。この分野において、アメリカ特許第4,619,935号
明細書に記載される注射用製剤が強調されるべきであ
り、この著者は初期使用の凍結乾燥技法をやめ、そして
１つのアンプル形での水溶液中に、注射器中に吸込まれ
るべき組成物を配合した。
上記明細書に記載される溶液の原理は、アセテート緩
衝系の存在下でそれらの硫酸塩の形で水にVCR又は後で
の出版物（たとえばハンガリー特許第191,538号明細書
を参照のこと）においてはVBL又はビンデシンを溶解
し、そして次に、安定した腫瘍学的組成物を得るために
必要とされる微生物学的安定剤を前記溶液に導入するこ
とを含んで成る。初期に良く知られたメチル又はプロピ
ル４−ヒドロキシベンゾエトが安定剤として知られてい
る。前記溶液の重要な要素は、前記水溶液が比較的高い
濃度（100mg/ml）でマンニトールを含むことから成っ
た。
衝系の存在下でそれらの硫酸塩の形で水にVCR又は後で
の出版物（たとえばハンガリー特許第191,538号明細書
を参照のこと）においてはVBL又はビンデシンを溶解
し、そして次に、安定した腫瘍学的組成物を得るために
必要とされる微生物学的安定剤を前記溶液に導入するこ
とを含んで成る。初期に良く知られたメチル又はプロピ
ル４−ヒドロキシベンゾエトが安定剤として知られてい
る。前記溶液の重要な要素は、前記水溶液が比較的高い
濃度（100mg/ml）でマンニトールを含むことから成っ
た。
しかしながら、確かに新規特徴の認識を含むデータの
間には、真の安定性を示すデータは少ない。上記ハンガ
リー特許明細書においては、VCRスルフェートの注射用
溶液の元の濃度の94〜99％が５℃で９カ月の貯蔵の後、
保持されたことが単に公開され、ところが12カ月後、9
8.7〜100％の安定性がVBLの場合に保持されたことが公
開された。
間には、真の安定性を示すデータは少ない。上記ハンガ
リー特許明細書においては、VCRスルフェートの注射用
溶液の元の濃度の94〜99％が５℃で９カ月の貯蔵の後、
保持されたことが単に公開され、ところが12カ月後、9
8.7〜100％の安定性がVBLの場合に保持されたことが公
開された。
９カ月後の94％の安定性は十分であると思われない
が、さらに、上記溶液は、他の欠点もまた有した。なぜ
ならばその注射用溶液は比較的高い数の成分を含んでい
るからである。活性成分の他に、最っとも必要な添加物
のみを、たぶん最少量で注射用溶液に導入することが連
続的に向けられることが良く知られている。
が、さらに、上記溶液は、他の欠点もまた有した。なぜ
ならばその注射用溶液は比較的高い数の成分を含んでい
るからである。活性成分の他に、最っとも必要な添加物
のみを、たぶん最少量で注射用溶液に導入することが連
続的に向けられることが良く知られている。
上記欠点のために、さらに好ましい溶液が捜し求めら
れた。そのような溶液は、たとえばハンガリー特許第19
5,513号明細書に報告されている。安定性のデータによ
り豊富に支持されるこの明細書の著者は、ビス−インド
ール化合物の水溶液が、ビス−インドールといくつかの
二価金属、主に亜鉛（Zn2+）、カルシウム（Ca2+）又は
マグネシウム（Mg2+）との複合体を水溶液中で形成する
ことによってひじょうに安定化され得ることを見出し
た。複合体の存在は、ポーラログラフィー試験により実
証された。この真に説得力のある研究の結果として得ら
れる生成物は、十分に安定しているが、しかしそれは高
い数の成分から構成されている欠点を示された：たとえ
ば例１の生成物は活性成分の他に８種の成分を含んだ。
すなわち、酢酸及び酢酸ナトリウムから成る緩衝系及び
初期溶液に類似して、比較的高濃度のマンニトールがま
た、保存剤の他に必要とされた。
れた。そのような溶液は、たとえばハンガリー特許第19
5,513号明細書に報告されている。安定性のデータによ
り豊富に支持されるこの明細書の著者は、ビス−インド
ール化合物の水溶液が、ビス−インドールといくつかの
二価金属、主に亜鉛（Zn2+）、カルシウム（Ca2+）又は
マグネシウム（Mg2+）との複合体を水溶液中で形成する
ことによってひじょうに安定化され得ることを見出し
た。複合体の存在は、ポーラログラフィー試験により実
証された。この真に説得力のある研究の結果として得ら
れる生成物は、十分に安定しているが、しかしそれは高
い数の成分から構成されている欠点を示された：たとえ
ば例１の生成物は活性成分の他に８種の成分を含んだ。
すなわち、酢酸及び酢酸ナトリウムから成る緩衝系及び
初期溶液に類似して、比較的高濃度のマンニトールがま
た、保存剤の他に必要とされた。
ヨーロッパ特許第0,243,278号明細書に公開される生
成物はまた、同じ点の観点からの欠点を有することがわ
かった。この後者の明細書によれば、0.1〜2.2質量％の
グリシン、リン酸イオンを含む緩衝系及び保存剤（多く
の場合、６種の成分）がビス−インドールの安定注射用
溶液の調製のために使用された。多数の添加剤の使用の
他に、その生成物の安定性特徴もまた不十分であった。
その明細書によれば、その溶液は4.15のpH値でこれまで
２年間、安定して存続するが；しかしながら、本発明者
のくり返しての測定によれば、その生成物は、６カ月間
の貯蔵の後、たった93〜93.5％の量で分解されていない
活性成分を含んだ。
成物はまた、同じ点の観点からの欠点を有することがわ
かった。この後者の明細書によれば、0.1〜2.2質量％の
グリシン、リン酸イオンを含む緩衝系及び保存剤（多く
の場合、６種の成分）がビス−インドールの安定注射用
溶液の調製のために使用された。多数の添加剤の使用の
他に、その生成物の安定性特徴もまた不十分であった。
その明細書によれば、その溶液は4.15のpH値でこれまで
２年間、安定して存続するが；しかしながら、本発明者
のくり返しての測定によれば、その生成物は、６カ月間
の貯蔵の後、たった93〜93.5％の量で分解されていない
活性成分を含んだ。
従って、本発明の目的は、現在まで知られている製剤
よりも一層安定しており、そして同時に、最新の要求に
従って最少数の及び最小濃度の添加剤を含む医薬組成物
及びその調製方法を開発することである。
よりも一層安定しており、そして同時に、最新の要求に
従って最少数の及び最小濃度の添加剤を含む医薬組成物
及びその調製方法を開発することである。
本発明は、ビス−インドールの金属複合体のうち、亜
鉛複合体が最っとも好ましい安定性特性を示す認識に基
づかれており；従って、本発明者の開発研究はこの事実
に基づかれている。
鉛複合体が最っとも好ましい安定性特性を示す認識に基
づかれており；従って、本発明者の開発研究はこの事実
に基づかれている。
驚くべきことには、あらゆる場合において、初期溶液
において高い値（約100mg/ml）で存在するマンニトール
含有量は、減ぜられ得るのみならず、また完全に排除さ
れることが見出された。すなわち、驚くべきことには、
特定の緩衝系又はマンニトールを必要としないひじょう
に安定した注射用水溶液が、水溶液中、上記アルカロイ
ド−亜鉛複合体にある二価の金属のグルコネートを滴下
することによって調製され得ることが言及された。
において高い値（約100mg/ml）で存在するマンニトール
含有量は、減ぜられ得るのみならず、また完全に排除さ
れることが見出された。すなわち、驚くべきことには、
特定の緩衝系又はマンニトールを必要としないひじょう
に安定した注射用水溶液が、水溶液中、上記アルカロイ
ド−亜鉛複合体にある二価の金属のグルコネートを滴下
することによって調製され得ることが言及された。
従って、本発明は、ビス−インドールアルカロイドを
含む非経口的に有用な医薬組成物に関し、前記組成物
は、ビス−インドールアルカロイド塩の亜鉛複合体、及
び一価又は多価アルコールに溶解された保存剤を水溶液
の形で含んで成る。
含む非経口的に有用な医薬組成物に関し、前記組成物
は、ビス−インドールアルカロイド塩の亜鉛複合体、及
び一価又は多価アルコールに溶解された保存剤を水溶液
の形で含んで成る。
本発明の組成物は、次のものを含む： −ビス−インドールアルカロイドとしてビンクリスチ
ン、ビンブラスチン又は５′−ノル−アンヒドロビンブ
ラスチン； −二価金属のグルコネートとしてカルシウム、亜鉛又は
マグネシウムグルコネート； −保存剤としてメチル及び／又はプロピル４−ヒドロキ
シベンゾエート；及び −一又は多価アルコールとしてエタノール、ｎ−プロパ
ノール、イソプロパノール又はエチレングリコール。
ン、ビンブラスチン又は５′−ノル−アンヒドロビンブ
ラスチン； −二価金属のグルコネートとしてカルシウム、亜鉛又は
マグネシウムグルコネート； −保存剤としてメチル及び／又はプロピル４−ヒドロキ
シベンゾエート；及び −一又は多価アルコールとしてエタノール、ｎ−プロパ
ノール、イソプロパノール又はエチレングリコール。
本発明の他の観点によれば、ビス−インドールアルカ
ロイドを含む医薬組成物の調製方法が提供され、該方法
は、ビス−インドールアルカロイド塩を水に溶解し、そ
れを硫酸亜鉛の水溶液と共に混合し、次にこのようにし
て得られたアルカロイド一亜鉛複合体を二価の金属グル
コネートの水溶液により処理し、そしてその得られた水
溶液を一又は多価アルコールに溶解された保存剤により
補充することを含んで成る。
ロイドを含む医薬組成物の調製方法が提供され、該方法
は、ビス−インドールアルカロイド塩を水に溶解し、そ
れを硫酸亜鉛の水溶液と共に混合し、次にこのようにし
て得られたアルカロイド一亜鉛複合体を二価の金属グル
コネートの水溶液により処理し、そしてその得られた水
溶液を一又は多価アルコールに溶解された保存剤により
補充することを含んで成る。
本発明の方法においては： −ビンクリスチンスルフェート、ビンブラスチンスルフ
ェート又は５′−ノル−アンヒドロビンブラスチンがビ
ス−インドールアルカロイド塩として使用され； −カルシウム、マグネシウム又は亜鉛グルコネートが二
価の金属グルコネートとして使用され； −エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又
はエチレングリコールが一又は多価アルコールとして使
用され；そして −メチル及び／又はプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トが保存剤として使用される。
ェート又は５′−ノル−アンヒドロビンブラスチンがビ
ス−インドールアルカロイド塩として使用され； −カルシウム、マグネシウム又は亜鉛グルコネートが二
価の金属グルコネートとして使用され； −エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又
はエチレングリコールが一又は多価アルコールとして使
用され；そして −メチル及び／又はプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トが保存剤として使用される。
本発明の方法の好ましい態様によれば、VCR−亜鉛複
合体を含む水溶液が硫酸亜鉛溶液と1.0〜1.5mg/mlの濃
度のVCRスルフェート溶液とから調製され、次に二価の
金属グルコネート、好ましくは亜鉛、マグネシウム又は
カルシウムグルコネートが上記溶液に1.5〜2mg/mlの濃
度まで添加される。
合体を含む水溶液が硫酸亜鉛溶液と1.0〜1.5mg/mlの濃
度のVCRスルフェート溶液とから調製され、次に二価の
金属グルコネート、好ましくは亜鉛、マグネシウム又は
カルシウムグルコネートが上記溶液に1.5〜2mg/mlの濃
度まで添加される。
本発明の方法によれば、VBL−亜鉛又は５′−ノル−V
BL−亜鉛複合体を含む安定した水溶液が、上記のように
して調製され得る。
BL−亜鉛複合体を含む安定した水溶液が、上記のように
して調製され得る。
本発明の方法の最っとも重要な利点は、ビス−インド
ール活性成分を含み、そして少量の添加剤の存在下で少
なくとも24時間続く安定性を有する非経口的に有用な組
成物を単純な技術的方法を用いることによって調製する
ために適切な方法から成る。
ール活性成分を含み、そして少量の添加剤の存在下で少
なくとも24時間続く安定性を有する非経口的に有用な組
成物を単純な技術的方法を用いることによって調製する
ために適切な方法から成る。
安定性のデータは、この後、記載されるようにして決
定された。
定された。
例に従って調製されたビス−インドール活性成分を含
む注射用溶液の安定性を、高圧液体クロマトグラフィー
（HPLC）法により調整した（Pharmacopoea of the US
A、第XX I版、1118ページを参照のこと）。このHPLC法
はまた、ビンブラスチン塩溶液の場合においても使用さ
れた（Pharmacopoea of the USA、第XX I版、Suppl.3、
2453ページを参照のこと）。
む注射用溶液の安定性を、高圧液体クロマトグラフィー
（HPLC）法により調整した（Pharmacopoea of the US
A、第XX I版、1118ページを参照のこと）。このHPLC法
はまた、ビンブラスチン塩溶液の場合においても使用さ
れた（Pharmacopoea of the USA、第XX I版、Suppl.3、
2453ページを参照のこと）。
VCRの場合、HPLC法は、297nmの波長で2.0ml/分の流速
でNucleosil 5μC8により充填されたカラム（250×4.6m
m）を用いることによって達成された。溶離は、メタノ
ール、水及びジエチルアミンの混合液（pH7.5）により
行なわれた。保持時間は、約7.0分であることが見出さ
れた。
でNucleosil 5μC8により充填されたカラム（250×4.6m
m）を用いることによって達成された。溶離は、メタノ
ール、水及びジエチルアミンの混合液（pH7.5）により
行なわれた。保持時間は、約7.0分であることが見出さ
れた。
活性成分含有率は、外部標準、すなわち決定されるべ
き溶液に使用される起原と同じ起原のビンクリスチンス
ルフェートの注射用溶液の濃度と同一の濃度を有する純
粋な水溶液に対して決定された。
き溶液に使用される起原と同じ起原のビンクリスチンス
ルフェートの注射用溶液の濃度と同一の濃度を有する純
粋な水溶液に対して決定された。
本発明は、次の非制限的な例により詳細に例示され
る。
る。
例１成分： ｇ VCRスルフェート 0.1000 メチル４−ヒドロキシベンゾエート 0.1300 プロピル４−ヒドロキシベンゾエート 0.0200 硫酸亜鉛七水和物 0.0375 カルシウムグルコネート−水和物 0.1900 エタノール（96％） 5.0000 注射用蒸留水 100mlまで 上記成分を計量し、次に減菌条件下で濾過し、細菌フ
リーにし、そして100個の殺菌したアンプルに分配す
る。
リーにし、そして100個の殺菌したアンプルに分配す
る。
組成物を次の通りにして調製する。
上記量のVCRスルフェートを水40mlに溶解し、そして
水5mlに溶解された硫酸亜鉛を添加する。このようにし
て得られた亜鉛複合体を水30mlに溶解されたカルシウム
グルコネートと共に混合し、そして別々に調製された４
−ヒドロキシベンゾエートのエタノール溶液を上記溶液
に添加する。その得られた溶液を蒸留水により100mlに
し、そして減菌条件下でアンプルに分配する。
水5mlに溶解された硫酸亜鉛を添加する。このようにし
て得られた亜鉛複合体を水30mlに溶解されたカルシウム
グルコネートと共に混合し、そして別々に調製された４
−ヒドロキシベンゾエートのエタノール溶液を上記溶液
に添加する。その得られた溶液を蒸留水により100mlに
し、そして減菌条件下でアンプルに分配する。
例２成分： ｇ VBLスルフェート 0.1000 メチル４−ヒドロキシベンゾエート 0.1300 プロピル４−ヒドロキシベンゾエート 0.0200 硫酸亜鉛七水和物 0.0375 カルシウムグルコネート−水和物 0.1900 エタノール（96％） 5.0000 注射用蒸留水 100mlまで 上記成分を計量し、次に減菌条件下で濾過し、細菌フ
リーにし、そしてそれぞれ5mlの20個の殺菌したアンプ
ルに分配する。
リーにし、そしてそれぞれ5mlの20個の殺菌したアンプ
ルに分配する。
注射用溶液を、例１に記載しているようにして調製す
る。
る。
例３成分： ｇ ５′−ノル−VBLジタルトレート 0.5000 メチル４−ヒドロキシベンゾエート 0.1300 プロピル４−ヒドロキシベンゾエート 0.0200 硫酸亜鉛七水和物 0.0400 カルシウムグルコネート−水和物 0.2000 エタノール 5.0000 注射用蒸留水 100mlまで 注射用溶液は、例１に記載しているようにして調製さ
れる。
れる。
例４ 例１に従う。但し、マグネシウムグルコネート0.1500
gを、カルシウムグルコネート0.1900gの代わりに使用す
る。
gを、カルシウムグルコネート0.1900gの代わりに使用す
る。
例５ 例１に従う。但し、亜鉛グルコネート0.2500gを、カ
ルシウムグルコネート0.1900gの代わりに使用する。
ルシウムグルコネート0.1900gの代わりに使用する。
例６ 例１に従う。但し、得られた減菌溶液100mlをそれぞ
れ2mlのアンプル50本に分配し、それぞれ2mg/mlのVCR活
性成分を含むアンプルを得る。
れ2mlのアンプル50本に分配し、それぞれ2mg/mlのVCR活
性成分を含むアンプルを得る。
例７ 例１に従う。但し、VCRスルフェートの代わりにVBLス
ルフェート及びエタノールの代わりにイソプロパノール
を使用する。
ルフェート及びエタノールの代わりにイソプロパノール
を使用する。
例８ 例７に従う。但し、エチレングリコールをイソプロパ
ノールの代わりに使用する。
ノールの代わりに使用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲーザ タカーチ ナジュ ハンガリー国，ハー‐1016 ブダペス ト，クリスティナ コュルート 75 (72)発明者 ジョーフィア パップ ネー シクライ ハンガリー国，ハー‐1108 ブダペス ト，ゴェズモズドニュ ウッツァ 10 (72)発明者 ラースロー ナジュ ハンガリー国，ハー‐1026 ブダペス ト，パシャレーティ ウッツァ 67 (72)発明者 モーニカ ジョルドシュ ネー ボブヤ ーク ハンガリー国，ハー‐1148 ブダペス ト，オェルス ベゼール テール 20 (72)発明者 エーバ エステル キッス ハンガリー国，ハー‐1111 ブダペス ト，ブダフォキ ウッツァ 20 (56)参考文献 特開 昭61−106584（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/475 A61K 9/08 A61K 47/26 A61K 47/14 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】ビス−インドールアルカロイドを含む非経
口的に有用な医薬組成物であって、ビス−インドールア
ルカロイド塩の亜鉛複合体と、二価の金属グルコネート
と、一価又は多価アルコールに溶解された保存剤と、を
水溶液の形で含んで成る組成物。 - 【請求項２】ビス−インドールアルカロイドとしてビン
クリスチン又はビンブラスチンを含んで成る請求項１記
載の組成物。 - 【請求項３】二価の金属グルコネートとしてカルシウ
ム、亜鉛又はマグネシウムグルコネートを含んで成る請
求項１又は２記載の組成物。 - 【請求項４】保存剤としてメチル４−ヒドロキシベンゾ
エート及び／又はプロピル４−ヒドロキシベンゾエート
を含んで成る請求項１又は２記載の組成物。 - 【請求項５】一価又は多価アルコールとしてエタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はエチレン
グリコールを含んで成る請求項１又は２記載の組成物。 - 【請求項６】ビス−インドールアルカロイドを含む非経
口的に有用な医薬組成物の調製方法であって、ビス−イ
ンドールアルカロイド塩を水に溶解し、それを硫酸亜鉛
の水溶液と共に混合し、次にこのようにして得られたア
ルカロイド一亜鉛複合体を二価の金属グルコネートの水
溶液により処理し、そしてその得られた水溶液に一又は
多価アルコールに溶解された保存剤を補充することを含
んで成る方法。 - 【請求項７】ビス−インドールアルカロイド塩として硫
酸ビンクリスチン又は硫酸ビンブラスチンを用いること
を含んで成る請求項６記載の方法。 - 【請求項８】二価の金属グルコネートとしてカルシウ
ム、マグネシウム又は亜鉛グルコネートを用いることを
含んで成る請求項６又は７記載の方法。 - 【請求項９】一又は多価アルコールとしてエタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はエチレングリ
コールを用いることを含んで成る請求項６〜８のいづれ
か１項記載の方法。 - 【請求項１０】保存剤としてメチル４−ヒドロキシベン
ゾエート及び／又はプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トを用いることを含んで成る請求項６〜８のいづれか１
項記載の方法。
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