PL164881B1

PL164881B1 - Method of obtaining a pharmaceutical composition for parenteral administration, especially by injection, containing a bis-indole alkaloid selected from the group including vinblastine, vincristine and 5'-nor-anhydrovinblastinee

Info

Publication number: PL164881B1
Application number: PL90287663A
Authority: PL
Inventors: Maria Gazdag; Gabor Szepesi; Geza T Nagy; Zsofia Nee Sziklai Papp; Laszlo Nagy; Monika Nee Bobjak Zsoldos; Eva E Kiss
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-11-07
Filing date: 1990-11-07
Publication date: 1994-10-31
Also published as: YU209590A; IT1242724B; CA2029368C; DE4035253B4; SK278421B6; NO904821D0; LTIP512A; CZ279433B6; IE903993A1; BG93175A; NZ236005A; PT95810B; DK266390D0; IT9067868A1; IL96249A0; NO175565C; SE509715C2; HUT55225A; CN1053569C; AT401469B

Abstract

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania pozajelitowego, zwlaszcza wstrzykiwan, zawierajacej alkaloid bis- indolowy wybrany z grupy obejmujacej winkrystyne, winblastyne i 5’-nor-anhydrowinblastyne, przez utworzenie kompleksów bis- indoli z cynkiem, znam ienny tym , ze sól alkaloidu bis-indolowego rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ten miesza sie z wodnym roztworem siarczanu cynkowego, tak otrzymany kompleks alkaloido- cynkowy traktuje sie wodnym roztworem glukonianu metalu dwuwartosciowego, a nastepnie do otrzym anego wodnego roztworu dodaje sie srodek konserwujacy rozpuszczony w alkoholu jedno- lub wielowodorotlenowym. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej, trwałej, wodnej kompozycji farmaceutycznej do stosowania pozajelitowego, zwłaszcza nadającej się do wstrzykiwań, zawierającej kompleks cynkowy alkaloidu bis-indolowego, zwłaszcza winkrystyny VCR, winblastyny /VBL/ i 5’-nor-anhydrowinblastyny /5’-nor-VBL/.

Wiadomo jest, że związki bis-indolowe /alkaloidy/, a wśród nich zwłaszcza VCR i VBL pochodzenia naturalnego, jak również ostatnio wytwarzane na drodze syntezy 5’-nor-VBL, odgrywają szczególną rolę w terapii przeciwnowotworowej. Związki te, w postaci soli /głównie siarczanów lub dwufumaranów/, opisane są w różnych farmakopeach.

Wiadomo także, że nadające się do wstrzykiwań postać dawkowana powyższych środków czynnych odgrywa decydującą rolę w walce z rakiem. Tak więc, w latach 80-tych nabrały znaczenia badania i rozwój różnych postaci środków farmeceutycznych nadających się do wstrzykiwania. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 619 935 opisano kompozycję stanowiącą roztwór wodny, przeznaczoną do zasysania do strzykawki, znajdującą się w pojedynczej ampułce. Autorzy wynalazku ujawnionego w tym opisie zarzucili techniki liofilizacji stosowane przedtem. Zasada rozwiązania ujawnionego w omawianym opisie polega na rozpuszczaniu w wodzie VCR, albo jak ujawniono w późniejszych publikacjach, na przykład w węgierskim opisie patentowym nr 191 538, VBL lub windezyny w postaci ich soli siarczanowych w obecności buforu octanowego, a następnie na wprowadzeniu do tego roztworu mikrobiologicznego środka stabilizującego w celu uzyskania trwałej kompozycji do leczenia nowotworów. Jako stabilizatory stosuje się znane wcześniej 4-hydroksybenzoesany metylu lub propylu. Ważnym elementem powyższego rozwiązania jest to, że wodny roztwór zawiera mannitol w stosunkowo wysokim stężeniu /100 mg/ml/.

Jednakże, spośród wielu danych potwierdzających niewątpliwie nowatorski charakter omawianego rozwiązania, tylko kilka z nich wskazuje na rzeczywistą trwałość otrzymywanych

164 881 kompozycji. W wyżej wymienionym węgierskim opisie patentowym ujawniono, że 94- 99% początkowego stężenia roztworu siarczanu VCR nadającego się do wstrzykiwania pozostawało po 9 miesiącach przechowywania go w temperaturze 5°C, a w przypadku VBL podano, że trwałość wynosiła 98,7-100% po 12-tu miesiącach przechowywania. Trwałość wynosząca 94% po 9-ciu miesiącach przechowywania nie jest wystarczająca. Ponadto powyższe rozwiązanie ma również taką wadę, że uzyskane roztwory zawierają stosunkowo dużą liczbę składników. Wiadomo jest, że dąży się do tego, aby do składnika czynnego kompozycji przeznaczonej do wstrzykiwania dodawać tylko niezbędne dodatki i możliwie w jak najmniejszych ilościach.

Ze względu na powyższe wady szukano korzystniejszych rozwiązań. Takie rozwiązanie ujawniono w węgierskim opisie patentowym nr 195 513. Autorzy zauważyli, że wodne roztwory związków bis-indolowych można znakomicie stabilizować poprzez tworzenie kompleksów bisindoli z niektórymi metalami dwuwartościowymi, głównie z cynkiem /Zn+ /, wapniem /Ca+ / lub magnezem /Mg⁺²/ w roztworze wodnym. Istnienie kompleksów uwodniono badaniami polarograficznymi.

Produkt wytworzony według tego rozwiązania jest wystarczająco trwały, lecz posiada taką wadę, że składa się z dużej liczby komponentów: przykładowo produkt według przykładu I zawiera 8 składników poza składnikiem czynnym. Bufor zawiera kwas octowy i octan sodowy i podobnie, jak we wcześniejszych rozwiązaniach, konieczne jest stosunkowo wysokie stężenie mannitrolu, jako dodatku do środków konserwujących. Tę samą wadę posiada produkt opisany w europejskim opisie patentowym nr 0 243 278. Według tego opisu, do wytworzenia, nadających się do wstrzykiwania roztworów bis-indoli stosuje się 0,1 -2,2 % mas. glicyny, bufor zawierający jony fosforanowe i środki konserwujące /w niektórych przypadkach nawet 6 składników/. Poza tym, że produkt zawiera dużą liczbę dodatków, również jego trwałość jest niewystarczająca. W opisie podano, że roztwór pozostawał trwały przy wartości pH równej 4,15 w ciągu 2 lat. Jednak, badania przeprowadzone przez twórców niniejszego wynalazku wykazały, że produkt ten po 6-ciu miesiącach przechowywania zawierał nierozłożony składnik czynny w ilości wynoszącej tylko 93-93,5%.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania trwałej kompozycji farmaceutycznej, trwałej od kompozycji znanych dotąd i zawierał mniejszą liczbę dodatków w jak najmniejszym stężeniu, zgodnie z aktualnymi wymaganiami. Niniejszy wynalazek oparty jest na stwierdzeniu, że spośród kompleksów bis-indoli z metalami, kompleks cynkowy wykazuje najlepszą trwałość.

Nieoczekiwanie okazało się, że zawartość mannitolu występującego we wcześniejszych rozwiązaniach w dużych stężeniach /około 100 mg/ml/ można nie tylko zmniejszyć, ale zupełnie wyeliminować. Mianowicie, stwierdzono, że nieoczekiwanie można wytworzyć niezwykle trwały wodny roztwór nadający się do wstrzykiwania, nie wymagający stosowania szczególnego buforu ani mannitolu, poprzez dodawanie porcjami do wyżej wspomnianego roztworu wodnego cynkowego kompleksu alkaloidu glukonianów niektórych metali dwuwartościowych.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej alkaloid bis-indolowy, polegający na tym, że sól alkaloidu bis-indolowego rozpuszcza się w wodzie, roztwór ten miesza się z wodnym roztworem siarczanu cynkowego, tak otrzymany kompleks alkaloidocynkowy traktuje się wodnym roztworem glukonianu metalu dwuwartościowego, a następnie do tak otrzymanego wodnego roztworu dodaje się środek konserwujący rozpuszczony w alkoholu jedno- lub wielowodorotlenowym. Sposób według wynalazku polega na tym, że

- jako sole bis-indolowe alkaloidu stosuje się siarczan winkrystyny, siarczan winblastyny lub 5’-nor-anhydrowinblastynę,

-jako glukoniany metali dwuwartościowych stosuje się glukonian wapniowy, magnezowy lub cynkowy,

-jako alkohole jedno- lub wielowodorotlenowe stosuje się etanol, np-propanol, izopro panol lub glikol etylenowy,

-jako środki konserwujące stosuje się 4-hydroksy benzoesan metylu i/lub propylu.

Korzystnie, wodny roztwór zawierający kompleks VCR-cynk wytwarza się z roztworu siarczanu VCR o stężeniu 1,0-1,5 mg/ml i z roztworu siarczanu cynkowego; następnie do

164 881 roztworu dodaje się glukonian metalu dwuwartościowego, korzystnie glukonian cynkowy, magnezowy lub wapniowy w ilości potrzebnej do osiągnięcia stężenia 1,5-2 mg/ml.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku wodne roztwory zawierające kompleks VBLcynk lub 5'-nor-VBL-cynk wytwarza się tak, jak opisano powyżej.

Najważniejszą zaletą sposobu według wynalazku stanowi to, że wytwarza się kompozycję do stosowania pozajelitowego, zawierającą bis-indolowy składnik czynny, charakteryzującą się okresem trwałości wynoszącym co najmniej 24 miesiące, przy czym kompozycja wytworzona sposobem według wynalazku zawiera małą liczbę dodatków. Ponadto, w sposobie według wynalazku stosuje się prostą procedurę technologiczną. Dane dotyczące trwałości określono jak opisano poniżej. Trwałość roztworów wytworzonych sposobem według wynalazku, które to roztwory nadają się do wstrzykiwania i zawierają czynne składniki bis-indolowe, badano przy zastosowaniu metody HPLC-cieczowej chromatografii ciśnieniowej - /Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki, wyd.XXI, strona 1118/. Metodę HPLC stosowano również w przypadkach roztworów soli winblastyny /Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki, wyd.XXI, supl.3, strona 2453/.

W przypadku badania VCR, metodę HPLC realizowano przy użyciu kolumny /250x4,6 mm/ wypełnionej Nucleosilem 5μ Ce przy zastosowaniu szybkości przepływu wynoszącej 2,0 ml/minutę i długości fali równej 297 nm. Elucję prowadzono za pomocą mieszaniny metanolu, wody i dwuetyloaminy /pH:7,5/. Czas retencji wynosił około 7,0 minut. Zawartość składnika czynnego oznaczano w porównaniu z wzorcem zewnętrznym, to jest z czystym roztworem wodnym o stężeniu identycznym, jak stężenie nadającego się do wstrzykiwania roztworu siarczanu winkrystyny, tego samego pochodzenia, co roztwór oznaczany.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony w przykładach wykonania.

Przykład I.

Składniki:

siarczan VCR - 0,1000 g

4-hydroksybenzoesan metylu - 0,1300 g

4-hydroksybenzoesan propylu - 0,0200 g siedmiowodzian siarczanu cynkowego - 0,0375 g jednowodzian glukonianu wapniowego - 0,1900 g etanol /96%/ - 5,0000 g woda destylowana do wstrzykiwania - do 100 ml.

Powyższe składniki odważano, przesączono w celu zwolnienia od bakterii w warunkach aseptycznych i rozdzielono do 100 sterylnych ampułek.

Kompozycję wytworzono w następujący sposób:

Powyższą ilość siarczanu VCR rozpuszczono w 40 ml wody i dodano siarczan cynkowy rozpuszczony w 5 ml wody. Tak otrzymany kompleks cynkowy zmieszano z glukonianem wapniowym rozpuszczonym w 30 ml wody, po czym do roztworu dodano oddzielnie przygotowany roztwór 4-hydroksybenzoesanu/ów/ w etanolu. Otrzymany roztwór dopełniono do objętości równej 100 ml i rozdzielono do ampułek w warunkach aseptycznych.

Przykład II.

Składniki:

siarczan VBL - 0,1000 g

4-hydroksybenzoesan metylu - 0,1300 g

Powyższe składniki odważano, przesączono w celu uwolnienia od bakterii w warunkach aceptycznych i rozdzielono do 20 sterylnych ampułek, każda o objętości 5 ml. Rozwtór nadający się do wstrzykiwania przygotowano jak opisano w przykładzie I.

Przykład III.

Składniki:

dwuwinian 5’-nor-VBL - 0,5000 g

4-hydroksybenzoesan metylu - 0,1300 g

4-hydroksybenzoesan propylu - 0,0200 g siadmiowodzian siarczanu cynkowego - 0,0400 g jednowodzian glukonianu wapniowego - 0,2000 g etanol - 5,0000 g woda destylowana do wstrzykiwania - do 100 ml.

Roztwór nadający się do wstrzykiwania przygotowano jak w przykładzie I.

Przykład IV.

Powtórzono czynności opisane w przykładzie I z tą różnicą, że zamiast 0,1905 g glukonianu wapniowego użyto 0,1500 g glukonianu magnezowego.

Przykład V.

Powtórzono czynności opisane w przykładzie I, z tym, że zamiast 0,1900 g glukonianu wapniowego użyto 0,2500 g glukonianu cynkowego.

Przykład VI.

Powtórzono czynności opisane w przykładzie I, z tym, że 100 ml otrzymanego sterylnego roztworu rozdzielono do 50 ampułek, każda o pojemności 2 ml, w wyniku czego otrzymano ampułki zawierające każda 2 mg/2ml składnika czynnego VCR.

Przykład VII.

Powtórzono czynności opisane w przykładzie I, z tym, że zamiast siarczanu VCR zastosowano siarczan VBL, a zamiast etanolu zastosowano izopropanol.

Przykład VIII.

Powtórzono czynności, jak w przykładzie VII, z tym że zamiast izopropanolu zastosowano glikol etylenowy.

Próby trwałości preparatu opisanego w przykładzie I.

T abela 1

Sposób i czas przechowywania	Zawartość składnika czynnego jako % stężęnia początkowego	Zanieczyszczenia
wszystkie	N-odformylowa- naVCR	inne
0	100,00	1,48	0,33	<2
lodówka, 6 miesięcy	97,80	2,82	1,29	<2
lodówka, 9 miesięcy	97,20	2,60	1,51	<2
lodówka, 12 miesięcy	96,80	3,12	1,81	<2
temperatura pokojowa,
3 miesiące bez dostępu światła	93,10	5,43	3,04	<2
temperatura pokojowa,
3 miesiące z dostępem światła	89,40	6,85	3,17	>2
temperatura 40°C, 3 miesiące	80,90	12,40	7,12	>2
temperatura 50°C, 3 miesiące	53,40	27,4	15,6	>2

Próby trwałości preparatu opisanego w przykładzie II.

Tabela 2

Sposób i czas przechowywania	Zawartość składnika czynnego jako % stężęnia początkowego	Zanieczyszczenia - wszystkie
0	100,00	1,27
lodówka, 6 miesięcy	100,80	1.25
lodówka, 9 miesięcy	98,5	1,22
lodówka, 12 miesięcy	97,3	1,50
lodówka, 24 miesięce	97,1	1,62
temperatura pokojowa.
3 miesiące	98,8	1,82
temperatura pokojowa.
6 miesięcy	95,8	2,36
temperatura pokojowa,
12 miesięcy	95,5	2,48
temperatura pokojowa,
3 miesiące z dostępem światła	99,0	2,05
temperatura 40°C, 3 miesiące	92,7	5,12
temperatura 50°C, 3 miesiące	69,7	15,60

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do stosowania pozajelitowego, zwłaszcza wstrzykiwań, zawierającej alkaloid bis- indolowy wybrany z grupy obejmującej winkrystynę, winblastynę i 5’-nor-anhydrowinblastynę, przez utworzenie kompleksów bis-indoli z cynkiem, znamienny tym, że sól alkaloidu bis-indolowego rozpuszcza się w wodzie, roztwór ten miesza się z wodnym roztworem siarczanu cynkowego, tak otrzymany kompleks alkaloidocynkowy traktuje się wodnym roztworem glukonianu metalu dwuwartościowego, a następnie do otrzymanego wodnego roztworu dodaje się środek konserwujący rozpuszczony w alkoholu jedno- lub wielowodorotlenowym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól alkaloidu bis-indolowego stosuje się siarczan winkrystyny lub siarczan winblastyny.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako glukonian metalu dwuwartościowego stosuje się glukonian wapniowy, magnezowy lub cynkowy.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako alkohol jedno- lub wielowodorotlenowy stosuje się etanol, n-propanol, izopropanol lub glikol etylenowy.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako środek konserwujący stosuje się 4-hydroksybenzoesan metylu i/lub 4- hydroksybenzoesan propylu.