SK540290A3 - Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof - Google Patents
Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK540290A3 SK540290A3 SK5402-90A SK540290A SK540290A3 SK 540290 A3 SK540290 A3 SK 540290A3 SK 540290 A SK540290 A SK 540290A SK 540290 A3 SK540290 A3 SK 540290A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bis
- pharmaceutical composition
- zinc
- hydroxybenzoate
- indole alkaloid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Press-Shaping Or Shaping Using Conveyers (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových, parenterálne podávateľných, stabilných vodných farmaceutických prostriedkov, najmä vstrekovateľných roztokov, obsahujúcich zinočnatý komplex bis-indolových alkaloidov, najmä vinkristinu (označovaného ďalej VCR), vinblastínu (označovaného ďalej VBL) a 5'-noranhydrovinblastinu (označovaného ďalej 5'-nor-VBL). Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto prostriedkov pri použití konzervačných prísad.
Doterajší stav techniky
Je známe, že bis-indolové zlúčeniny (alkaloidy), z ktorých potom najmä VCR a VBL prírodného pôvodu ako tiež novo pripravený 5'-nor-VBL zohrávajú vynikajúcu úlohu v protinádorovej terapii. Tieto zlúčeniny sú obchodne dostupné alebo sú opísané, prípadne vo forme farmaceutický vhodných solí (do úvahy najmä prichádzajú sulfáty a disulfáty).
Je tiež známe, že vstrekovateľná dávkovacia forma hore uvedených účinných látok má rozhodujúci význam v boji proti rakovine. Preto bola v osemdesiatich rokoch venovaná veľká pozornosť výskumu a vývoju rôznych vstrekovateľných farmaceutických foriem. Z tohto hľadiska sa osobitne pripomína americký patentový spis č. 4 619935, ktorý odmieta skôr používanú lyofilizačnú techniku a opisuje prípravu prostriedkov, ktoré sa nasávajú do striekačky ako vodný roztok v jednoampulovej forme.
Princíp roztoku, opísaný v uvedenom americkom patentovom spise zahŕňa rozpustenie VCR alebo, ako napríklad uvádza neskorší maďarský patentový spis ô. 191538, VBL alebo vindesínu vo vode na formu ich sulfátových solí v prítomnosti acetátového tlmiaceho systému a potom zavádzanie do roztoku mikrobiologického stabilizačného činidla, potrebného pre získanie stáleho onkologického prostriedku. Ako stabilizátory sa používajú už skôr dobre známe'*'metyl-4-hydroxybenzoát alebo propyl-4-hydroxybenzoát. Dôležitou charakteristikou tohto roztoku je, že vodný roztok obsahuje man|(itol v pomerne vysokej koncentrácii (100 mg/ml).
Avšak medzi hodnotami nesporne pionierskeho významu je len málo údajov, týkajúcich sa skutočnej stability. V hore uvedenom maďarskom patentovom spise sa len uvádza, že 94 aš 99 % pôvodnej koncentrácie VCR sulfátu ako vstrekovateľného roztoku zostáva zachovaných pri skladovaní pri teplote 5°C počas 9 mesiacov, pričom sa pre prípad VBL uvádza stabilita 98,7 až 100 % po' 12 mesiacoch.
I keď ani stabilita 94 % po 9 mesiacoch nemôže byť považovaná za dostatočnú, má hore uvedený roztok ešte ďalší nedostatok a to pomerne vysoký počet zložiek. Je dobre známe úsilie, zavádzať do vstrekovateľných prostriedkov len na j n U -i »tj f I jiezbytne j S i e prísady a ešte podľa možností v čo najmenšom množstve popri účinnej látke.
Pre hore uvedené nedostatky sa stále hľadajú výhodnejšie roztoky. Jedno také riešenie je opísané v maďarskom patentovom spise č. 19^5513. V tomto patentovom spise sú opísané a hodnotami stability dostatočne doložené roztoky bis-indolových zlúčenín, ktoré môžu byť vynikajúcim spôsobom stabilizované vytvorením komplexov bis-indolov s niektorými dvojmocným i kovmi, najmä so zinkom (Zn3 + ), vápnikom (Ca2 + ) alebo horčíkom (Mg2+) prípadne vo vodných roztokoch. Existencia uvedených komplexov je doložená polarografickými skúškami. Získané produkty sú presvedčivo dostatočne stále, obsahujú však veľké množstvo zložiek: napríklad produkt podľa príkladu 1 obsahuje os^em zložiek popri účinnej látke. Osobitne tlmivý systém, skladajúci sa z kyseliny octovej a octanu sodného, podobne ako roztoky známe zo stavu techniky, obsahuje pomerne vysokú koncentráciu manjjiitolu popri konzervačných prísadách.
Produkt, opísaný v európskom patentovom spise č. 243278 je z rovnakého hľadiska tiež nevýhodný. Podľa tohto spisu sa používa 0,1 až 2,2 % hmotnostných glycínu, tlmivého systému obsahujúceho fosfátové ióny a konzervačné prísady (v niektorých prípadoch i šesť zložiek) pre prípravu stálych vstrekovateľných roztokov bis-indolov. Popri použití veľkého počtu množstva zložiek charakteristiky stability produktu sú tiež nedostatočné. Podľa uvedeného patentového spisu zostáva roztok stály pri hodnote pH 4,15 dokonca počas dvoch rokov: avšak podľa opakovaného merania obsahuje produkt nerozloženú účinnú látku v množstve toľko 93 až 93,5 % po šesťmesačnom skladovan í.
Úlohou tohto vynálezu je preto vyvinúť farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy, pričom by prostriedok bol stálejší ako prostriedky známe z doterajšieho stavu techniky a súčasne obsahoval najnižší počet prísad v porovnaní so známym stavom techniky a v minimálnej koncentrácii prísad.
Tento vynález je založený na poznatku, že z kovových komplexov bis-indolov vykazujú zinočnaté komplexy najvä čšie charakteristiky stálosti; vynález je založený na tomto poznatku.
S prekvapením sa totiž zistilo, že obsah man^íitolu, obsiahnutý vo veľkom množstve (približne 100 mg/ml) v roztokoch podľa známeho stavu techniky, sa môže nie^len znížiť, ale že manh(i tol sa môže úplne vypustiť. S prekvapením sa najmä zistilo, že sa môžu pripraviť mimoriadne stále vodné vstrekovateľné roztoky bez zvláštneho tlmivého systému alebo ma^nitolu pridávaním po dávkach glukonátov určitých dvojmocných kovov do hore uvedeného zinočnatého komplexu alkaloidu vo vodnom roztoku.
Vynález sa teda týka parenterálne použiteľného farmaceutického prostriedku obsahujúceho bis-indolový alkaloid, ktorý sa vyznačuje tým, že obsahuje zi nočnátý komplex bis-indolové^te alkaloidovej soli, g 1 ukonát f dvoj mocného kovu
C.of ly” a konzervačnú prísadu rozpustené v -j-odnom-oonom' alebo v -nieRŤrfkomoeHtem alkohole vo vodnom roztoku.
Podstata vynálezu
Prostriedok podľa vynálezu obsahuje:
- vinkristín, vinblastín alebo 5’-nor-anhydrovinblastín ako bis-indolový alkaloid,
- glukonát vápenatý, zinočnatý alebo horeônatý ako glukonát dvojmocného kovu,
- metyl-4-hydroxybenzoát a/alebo propyl-4-hydroxybenzoát ako konzervačné činidlo a
- etanol, ;n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol ako '—-J---vio^e-ζγ·^ ujk* n i ekoľ-komocný 'alkohol.
sa tiež týka spôsobu prípravy farmaceut icobsahujúceho bis-indolový alkaloid, ktorý obsahuje rozpúšťanie bis-indolovej alkaloidnej soli vo vode, o zmiešanie tohto vodného roztoku s vodným roztokom síranu zinočnatého, nasledujúcim spracovaním zinočnatého komplexu alalebo
Vynález kého prostriedku kaloidu vodným roztokom glukonátu dvojmooného kovu a doplnením získaného vodného roztoku pridaním kpnzervačného činidla, vi O- ot y tarozpusteného v j-ednomecnem alebo ja-i-koľkomocTTonr alkohole.
Pri spôsobu podľa vynálezu:
- sa používajú vikristínsulfát, vinblastínsulfát alebo 5'nor-anhydrovinblastín ako bis-indolové alkaloidové soli,
- glukonát vápenatý, zinočnatý alebo horečnatý ako glukonát dvojmooného kovu,
- etanol, n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol ako ^e.oU>-ryé-«^y «z/d-t j ^*«-7godnomocný alebo n i oltoťfcomécný alkohol a
- metyl-4-hydroxybenzoát a/alebo propyl-4-hydroxybenzoát ako konzervačné činidlo.
Pri výhodnom predvedení spôsobu podľa vynálezu sa pripravuje roztok obsahujúci VCR-zinočnatý komplex z VCR sulfátového roztoku s koncentráciou 1,0 až 1,5 mg/ml s roztokom síranu zinočnatého, potom sa pridáva glukonát dvojmooného kovu, s výhodou glukonát zinočnatý, horečnatý alebo vápenatý až do koncentrácie 1,5 až 2,0 mg/ml do hore uvedeného roztoku.
Spôsobom podľa vynálezu sa pripravujú stále vodné roztoky obsahujúce VBL zinočnatý alebo 5’-nor-VBL zinočnatý komplex podobným spôsobom, ako je to hore opísané.
Najväčšou prednosťou spôsobu podľa vynálezu je skutočnosť, že je vhodný pre prípravu parenterálne použiteľných prostriedkov obsahujúcich bis-indolovú účinnú látku a stálych počas aspoň 24 mesiacov v prítomnosti malého množstva prísad jednoduchým technologickým postupom.
Č
Hodnoty stability prostriedku podľa vynálezu sa stanovia ďalej opísaným spôsobom.
Stálosť vstrekovateľných roztokov obsahujúcich bis-indolovú účinnú látku, pripravených podľa nasledujúcich príkladov, sa stanovuje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) [pozri Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI, str. 11181. Spôsob HPLC sa používa tiež v prípade vinoblastí nových soľných roztokov (pozri Pharmacopoea of the USA,
Ed. XXI, Suppl. 3. str. 2453).
V prípade VCR sa HPLCvdoplňuje použitím stĺpca (250 x 4,6 mm) plneného náplňou Nucleosil 5 μπι Cg pri rýchlosti toku 2,0 ml/roin pri vlnovej dĺžke 297 nm. Hodnotenie sa vykonáva pri použití zmesi metanolu, vody a dietylamínu (hodnota pH 7,5). Čas spozdenia je približne 7,0 minút.
Obsah účinnej látky sa stanovuje voči externému štandardu, to znamená voči čistému vodnému roztoku majúcemu rovnakú koncentráciu ako vstrekovateľný roztok vinkristínsulfátu rovnakého pôvodu, ktorý sa používa v skúšanom roztoku.
Nasledujúce príklady praktického rozpracovania vynález bližšie objasňujú avšak žiadnym spôsobom ho neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Zložky
VCR sulfát metyl- 4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát
Množstvo v g O,1000 0,1300 0,0200 heptahydrát síranu zinočnatého monohydrát glukonátu vápenatého etanol (96 %) destilovaná voda pre vstrekovanie do
0,0375 0.1900 5.0000
100 ml sa odvážia, potom sa sfiltrujú pre odstránenie baktérií za aseptických podmienok a zmes sa rozdelí do 100 sterilných ampúl.
Hore uvedené množstvo VCR sulfátu sa rozpustí v 40 mlYa pridá sa síran zinočnatý, rozpustený v 5 ml vody. Takto získaný zinočnatý komplex sa zmieša s g1úkonátom vápenatým, rozpusteným v 30 ml vody a pridá sa oddelene pripravený etanolový roztok 4-hydroxybenzoátu do hore uvedeného roztoku. Získaný roztok sa doplní do 100 ml a plní sa do ampúl za aseptických podmienok.
Príklad 2
Zložky
VBL sulfát metyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinočnatého monohydrát glukonátu vápenatého etanol (96 %)
Množstvo v g
0,1000 0,1300 0,0200 0,0375 0.1900 50000 destilovaná voda vhodná pre vstrekovanie do 100 ml sa odvážia, potom sa sfiltrujú pre odstránenie baktérii za aseptických podmienok a rozdelia sa do 20 sterilných ampúl s obsahom vždy 5 ml.
Vstrekovateľný roztok sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 1.
s
Príklad 3
Zložky
5’-nor-VBL ditartrát metyl-4-hydroxybenzoát propyl-4-hydroxybenzoát heptahydrát síranu zinočnatého monohydrát glukonátu vápenatého etanol (96 destilovaná voda vhodná pre vstrekovanie do
Množstvo v g 0,5000 0,1300 0,0200 0.0400 0,2000 5.0000
100 ml
Vstrekovateľný roztok sa pripraví spôsobom, opísaným v pr í k 1ade 1.
Príklad 4
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa použije 0,1500 g glukonátu hoŕečnatého miesto 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Príklad 5
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa použije 0,2500 g glukonátu zinočnatého miesto 0,1900 g glukonátu vápenatého.
Príklad 6
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa 100 ml získaného sterilného roztoku rozdeľuje do 50 ampúl s objemom 2 ml pre získanie ampúl obsahujúcich 2 mg/ml VCR účinnej látky.
Príklad 7
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, s výnimkou, že sa použije VBL sulfát miesto VCR sulfátu a izopropylalkohol miesto ^(etanolu.
Príklad 8
Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 7 s výnimkou, že sa použije etylénglykol miesto izopropanolu.
Výsledky skúšok stálosti prostriedku podľa príkladu 1:
| Spôsob a čas | Obsah účinnej | Nečistoty | |||
| skladovania | látky ako % | celkom | N-defor- | Iné | |
| počiatočnej | myl-VCR | ||||
| koncentrácie | |||||
| 0 | 100,00 | 1,48 | 0. 33 | <2 | |
| mraznička, 6 mesiacov | 97,80 | 2, 82 | 1.29 | <2 | |
| mraznička, 9 mesiacov | 97, 20 | 2, 60 | 1,51 | <2 | |
| mraznička,12 mesiacov | 96. 80 | 3, 12 | 1,81 | <2 | |
| teplota miestnosti | |||||
| 3 mesiace/chránené | |||||
| pred svetlom | 93, 10 | 5, 43 | 3, 04 | <2 | |
| teplota miestnosti | |||||
| 3 mesiace/difúzne | |||||
| svetlo | 89, 40 | 6,85 | 3, 17 | >2 | |
| 3 mesiace, 40°C | 80,90 | 12,40 | 7. 12 | >2 | |
| 3 mesiace, 50°C | 53, 40 | 27, 40 | 15, 60 | >2 |
Výsledky skúšok stálosti prostriedku podľa príkladu 2=
| Spôsob a čas skladovania | Obsah účinnej látky ako % počiatočnej koncentrácie | Nečistoty ce1kom |
| 0 | 100,00 | 1,27 |
| mraznička, 6 mesiacov | 100,00 | 1,25 |
| mraznička, 9 mesiacov | 98, 50 | 1,22 |
| mraznička, 12 mesiacov | 97,30 | 1,50 |
| mraznička, 24 mesiacov | 97, 10 | 1,62 |
| teplota miestnosti, | ||
| 3 mesiace | 98, 80 | 1,82 |
| teplota miestnosti, | ||
| 6 mesiacov | 95, 80 | 2,36 |
| teplota miestnosti, | ||
| 12 mesiacov | 95, 5 | 2. 48 |
| teplota miestnosti, | ||
| 3 mesiace (difúzne | ||
| svetlo) | 99, 0 | 2, 05 |
| 3 mesiace, 40°C | 92, 7 | 5, 12 |
| 3 mesiace, 50°C | 69, 7 | 15, 60 |
Claims (9)
1. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok, obsahujúci bis-indolový alkaloid, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje vodný roztok zinočnatého komplexu bis-indol alkaloidovej soli, glukonát dvojmocného kovu a konzervačné činidlo rozpustené v jednomočnom alebo niekoťkomoonem·1 alkohol e .
2. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako bis-indolový alkaloid obsahuje, vinkristín alebo vinblastin.
3. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ako glukonát dvojmocného kovu obsahuje glukonát vápenatý, zinočnatý alebo horečnatý.
4. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ako konzervačné činidlo obsahuje metyl-4-hydroxybenzoát a/alebo propyl-4-hydroxybenzoát.
5. Parenterálne používateľný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, v y z nza čujúci sa ye.e/ y tým , že ako j ednomoeny ' a 1 ebo n-i-ekoTkomoený alkohol obsahuje etanol, n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol.
6. Spôsob prípravy parenterálne použiteľného farma- , ceutického prostriedku obsahujúceho bis-indolový alkaloid podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa rozpúšťa bis-indol alkaloidová soľ vo vode, zmieša sa s vodným roztokom síranu zinočnatého, takto získaný zinočnatý komplex alkaloidu sa spracováva vodným roztokom glukonátu dvojmocného kovu a do získaného vodného roztoku sa pridáva konzervačné u , Ο-c. 4 y-tuv-» činidlo rozpustené v j-ednoTCocncmt' alebo -n i e lto ľ komecrťSBr 'alkohole .
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t γ m , že sa používa vinkristínsulfát alebo vinblastínsulfát ako bis-indolalkaloidová soľ.
S. Spôsob podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že sa ako glukonát dvojmocného kovu používa glukonát vápenatý, horečnatý alebo zinočnatý.
9. Spôsob podľa nároku 6 až 8, vyznačuj új eeli-i-»-/’ é“*-* V/·»-'-* •''T* ci sa tým, že sa ako j odnomócný ^alebo -n i gkurľkomocný , alkohol používa etanol, n-propanol, izopropanol alebo etylénglykol .
10. Spôsob podľa nároku 6 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa ako konzervačné činidlo používa metyl 4-hydroxybenzoát a/alebo propyl-4-hydroxybenzoát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU895804A HU204995B (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK540290A3 true SK540290A3 (en) | 1997-05-07 |
| SK278421B6 SK278421B6 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=10970758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5402-90A SK278421B6 (en) | 1989-11-07 | 1990-11-02 | Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397784A (sk) |
| JP (1) | JP3042702B2 (sk) |
| KR (1) | KR0164601B1 (sk) |
| CN (1) | CN1053569C (sk) |
| AR (1) | AR245592A1 (sk) |
| AT (1) | AT401469B (sk) |
| AU (1) | AU638504B2 (sk) |
| BE (1) | BE1004051A4 (sk) |
| BG (1) | BG60609B1 (sk) |
| CA (1) | CA2029368C (sk) |
| CH (1) | CH682130A5 (sk) |
| CZ (1) | CZ279433B6 (sk) |
| DE (1) | DE4035253B4 (sk) |
| DK (1) | DK266390A (sk) |
| ES (1) | ES2026062A6 (sk) |
| FI (1) | FI100455B (sk) |
| FR (1) | FR2653998B1 (sk) |
| GB (1) | GB2238241B (sk) |
| GR (1) | GR1001041B (sk) |
| HU (1) | HU204995B (sk) |
| IE (1) | IE62387B1 (sk) |
| IL (1) | IL96249A (sk) |
| IT (1) | IT1242724B (sk) |
| LT (1) | LT3334B (sk) |
| LV (1) | LV10687B (sk) |
| MY (1) | MY104595A (sk) |
| NL (1) | NL9002412A (sk) |
| NO (1) | NO175565C (sk) |
| NZ (1) | NZ236005A (sk) |
| PL (1) | PL164881B1 (sk) |
| PT (1) | PT95810B (sk) |
| RU (1) | RU1828401C (sk) |
| SE (1) | SE509715C2 (sk) |
| SK (1) | SK278421B6 (sk) |
| UA (1) | UA13162A (sk) |
| YU (1) | YU48373B (sk) |
| ZA (1) | ZA908855B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| JP2002100303A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-05 | Hitachi Ltd | カラ−陰極線管 |
| US20050170015A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-08-04 | Brown Dennis M. | Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| US8512761B2 (en) * | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| TWI678213B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155034A1 (de) * | 1980-07-31 | 1982-05-12 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen |
| IT1170152B (it) | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
| US4619935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
| HU195513B (en) * | 1984-10-16 | 1988-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
| FR2597750B1 (fr) * | 1986-04-25 | 1989-06-02 | Pf Medicament | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
| IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
| US4923876A (en) * | 1988-04-18 | 1990-05-08 | Cetus Corporation | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-11-07 HU HU895804A patent/HU204995B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-02 SK SK5402-90A patent/SK278421B6/sk unknown
- 1990-11-02 US US07/608,481 patent/US5397784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-02 CZ CS905402A patent/CZ279433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 ZA ZA908855A patent/ZA908855B/xx unknown
- 1990-11-05 CH CH3499/90A patent/CH682130A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 NL NL9002412A patent/NL9002412A/nl active Search and Examination
- 1990-11-06 IT IT06786890A patent/IT1242724B/it active IP Right Grant
- 1990-11-06 DK DK266390A patent/DK266390A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 UA UA4831830A patent/UA13162A/uk unknown
- 1990-11-06 AT AT0223090A patent/AT401469B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 DE DE4035253A patent/DE4035253B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 PT PT95810A patent/PT95810B/pt active IP Right Grant
- 1990-11-06 CA CA002029368A patent/CA2029368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 RU SU4831830A patent/RU1828401C/ru active
- 1990-11-06 IE IE399390A patent/IE62387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 SE SE9003523A patent/SE509715C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 YU YU209590A patent/YU48373B/sh unknown
- 1990-11-06 NO NO904821A patent/NO175565C/no unknown
- 1990-11-06 IL IL9624990A patent/IL96249A/en unknown
- 1990-11-07 NZ NZ236005A patent/NZ236005A/en unknown
- 1990-11-07 FI FI905508A patent/FI100455B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 GB GB9024222A patent/GB2238241B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 MY MYPI90001962A patent/MY104595A/en unknown
- 1990-11-07 KR KR1019900017973A patent/KR0164601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 FR FR9013786A patent/FR2653998B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 ES ES9002834A patent/ES2026062A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 BE BE9001046A patent/BE1004051A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 JP JP2300023A patent/JP3042702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 CN CN90109756A patent/CN1053569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AU AU65845/90A patent/AU638504B2/en not_active Ceased
- 1990-11-07 AR AR90318325A patent/AR245592A1/es active
- 1990-11-07 PL PL90287663A patent/PL164881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 GR GR900100795A patent/GR1001041B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 BG BG93175A patent/BG60609B1/bg unknown
-
1993
- 1993-05-06 LT LTIP512A patent/LT3334B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-585A patent/LV10687B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1482509A3 (ru) | Способ стабилизации пироксикама | |
| IE80461B1 (en) | New compositions containing taxane derivatives | |
| EP0143478A1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| SK540290A3 (en) | Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof | |
| CA2405378C (en) | Stable taurolidine electrolyte solutions | |
| US5104896A (en) | Carboplatin composition | |
| US4883805A (en) | Stable, Injectable solutions of vinca dimer salts | |
| CA1240930A (en) | Process for producing an injection of nicardipine hydrochloride | |
| WO2017179683A1 (ja) | ミカファンギンの安定化された医薬組成物 | |
| AU613810B2 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| HU211477A9 (hu) | Bisz-indol-alkaloid-sót tartalmazó injekciós oldat | |
| JPS5936616A (ja) | セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物 | |
| CS235524B2 (en) | Method of levonantradole derivatives solubilization | |
| WO2024067094A1 (zh) | 烯草酮组合物及含有该组合物的乳油和母药 | |
| KR100525058B1 (ko) | 광안정성을 높인 수성 약제학적 조성물 및 광안정화 방법 | |
| KR20210101193A (ko) | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 |