NO175565B - Fremgangsmåte for fremstilling av et parenteralt anvendbart, farmasöytisk preparat inneholdende et bis-indolalkaloid - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et parenteralt anvendbart, farmasöytisk preparat inneholdende et bis-indolalkaloidInfo
- Publication number
- NO175565B NO175565B NO904821A NO904821A NO175565B NO 175565 B NO175565 B NO 175565B NO 904821 A NO904821 A NO 904821A NO 904821 A NO904821 A NO 904821A NO 175565 B NO175565 B NO 175565B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- solution
- indole alkaloid
- preparation
- indole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5,12-dihydroindolo[2,3-g]carbazole-2,3-diol Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC3=C(C4=C(C=C(C(=C4)O)O)N4)C4=CC=C3C2=C1 TYGUTURXHKSOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 11
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011478 zinc gluconate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011670 zinc gluconate Substances 0.000 claims description 4
- 229960000306 zinc gluconate Drugs 0.000 claims description 4
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L Zinc gluconate Chemical compound [Zn+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O WHMDKBIGKVEYHS-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 claims 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- -1 or zinc (Zn<2+>) Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Press-Shaping Or Shaping Using Conveyers (AREA)
- Powder Metallurgy (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
Abstract
Det beskrives nye, parenteralt anvendbare, stabile, vandige, farma-søytiske preparater, i det vesentlige injiserbare løsninger inneholdende et bis-indolalkaloid. Preparatene inneholder sinkkomplekset av et bis-indolalkaloid, fortrinnsvis vincristin, vinblastin eller 5'-nor-dihydro-vinblastin sammen med et toverdig metallglukonat og et konserveringsmiddel opplst i en én- eller flerverdig alkohol.Det beskrives videre en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenstående preparater.Preparatene kan anvendes for parenteral administrasjon av bis-indolalkaloider i cancerkjemotera-pien.
Description
Oppfinnelsen gjelder fremstilling av nye, parenteralt anvendbare, stabile, vandige, farmasøytiske preparater, fortrinnsvis injiserbare løsninger inneholdende sinkkomplekset av bis-indolalkaloider, fortrinnsvis vincristin (heretter: VCR), vinblastin (heretter: VBL) og 5'-nor-anhydrovinblastin (heretter: 5'-nor-VBL).
Det er kjent at bis-indolforbindelser (alkaloider) og av disse spesielt VCR og VBL av naturlig opprinnelse, så vel som det nylig syntetisk fremstilte 5'-nor-VBL, spiller en ene-stående rolle i antitumorterapien. Disse forbindelsene ble hhv. brakt på markedet eller beskrevet i de forskjellige farmakopeene som salter (hovedsakelig som hhv. sulfater eller difumarater).
Det er også kjent at den injiserbare doseringsformen av de ovennevnte, aktive midler har en avgjørende rolle i kampen mot cancer. Forskning og utvikling av forskjellige injiserbare, farmasøytiske former ble således viktige på 80-tallet. På dette området skal den injiserbare blandingen som er beskrevet i US patentskrift 4.619.935 fremheves, hvis opp-finnere brøt med de tidligere anvendte lyofiliseringsteknikker og sammensatte preparatet slik at det kunne suges inn i sprøyten i en vandig løsning i énampulleform.
Prinsippet for den løsningen som er beskrevet i det ovennevnte patent, omfatter oppløsning av VCR eller i senere publikasjoner (se f.eks. HU-patent 191.538) VBL eller vindesin i vann i form av deres sulfatsalter i nærvær av et acetat-buffersystem, og så innføring av et mikrobiologisk stabili-serende middel i løsningen som er nødvendig for å oppnå et stabilt onkologisk preparat. Det tidligere vel kjente metyl-eller propyl-4-hydroksybenzoat ble anvendt som stabilisatorer. Et viktig element i nevnte løsning bestod deri at den vandige løsning inneholdt mannitol i en relativt høy konsentrasjon (100 mg/ml).
Bare noen få data som indikerer en virkelig stabilitet, finnes imidlertid blant de data som omfatter en anerkjen-nelse av en utvilsom pionerkarakter. I det HU-patent som er nevnt ovenfor, er det bare publisert at 94-99 % av den opp-rinnelige konsentrasjon av den injiserbare VCR-sulfatløsning var bibeholdt etter en lagring ved 5°C i 9 måneder, mens en stabilitet på 98,7-100 % etter 12 måneder ble publisert av oppfinnerne når det gjaldt VBL.
Selv om en stabilitet på 94 % etter 9 måneder ikke kan anses å være tilstrekkelig, hadde den ovenstående løsningen også en annen ulempe siden de injiserbare løsningene inneholdt et relativt høyt antall bestanddeler. Det er vel kjent at det er et kontinuerlig mål å innføre i det injiserbare preparatet bare de mest nødvendige additivene, og bare i den lavest mulige mengde i tillegg til den aktive ingredi-ensen.
På grunn av de ovenstående ulempene ble det søkt etter ytterligere og mer foretrukne løsninger. En slik løsning er f.eks. omtalt i HU-patent 195.513. Oppfinnerne i dette patent fant, understøttet av rikelige stabilitetsdata, at vanlige løsninger av bis-indolforbindelser kunne stabiliseres på utmerket måte ved å danne komplekser av bis-indolene med noen toverdige metaller, i hovedsak hhv. sink (Zn<2+>), kalsium (Ca<2+>) eller magnesium (Mg<2+>) i den vandige løsningen. Fore-komsten av kompleksene ble påvist ved hjelp av polarografiske undersøkelser. Det produkt som ble oppnådd som et resultat av dette virkelig overbevisende arbeidet, viste seg å være tilstrekkelig stabilt, men oppviste den ulempe at det bestod av et høyt antall bestanddeler: f.eks. inneholdt produktet fra eksempel 1 åtte bestanddeler i tillegg til den aktive ingredi-ensen, nemlig et buffersystem bestående av eddiksyre og natriumacetat og, lik den tidligere løsningen, en relativt høy konsentrasjon av mannitol var også nødvendig i tillegg til konserveringsmidlene.
Det produkt som er publisert i EP-patent nr. 0.243.278 viste seg også å være ufordelaktig fra samme syns-punkt. Ifølge det sistnevnte patent ble det anvendt 0,1-
2,2 vekt% glysin, et buffersystem inneholdende fosfationer og konserveringsmidler (i noen tilfeller til og med seks bestanddeler) for fremstilling av stabile, injiserbare løsninger av bis-indolene. I tillegg til bruken av et stort antall additiver var produktets stabilitetsegenskaper også utilstrekke-lige. Ifølge patentet forble løsningen stabil ved en pH-verdi på 4,15 i hele 2 år. Ifølge gjentatte målinger av søkerne i foreliggende søknad inneholdt imidlertid produktet uspaltet
aktiv ingrediens i en mengde på bare 93-93,5 % etter en lagringstid på 6 måneder.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er således å utvikle et farmasøytisk preparat, som er mer stabilt enn de preparater som er kjent opp til nå og som samtidig inneholder et lavest mulig antall og en minimumskonsentrasjon av additiver ifølge dagens krav.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den anerkjen-nelse at blant metallkompleksene av bis-indolene oppviser sinkkomplekset de mest foretrukne stabilitetsegenskaper. Søkernes utviklingsarbeid er derfor basert på dette faktum.
Det er overraskende funnet at mannitolinnholdet som i de tidligere løsninger i ethvert tilfelle forekom i stor mengde (ca. 100 mg/ml), ikke bare kunne minskes men også full-stendig utelates. Det er nemlig overraskende konstatert at det kan fremstilles en meget stabil, vandig, injiserbar løsning som ikke krever et spesielt buffersystem eller mannitol ved porsjonsvis å tilsette glukonater av visse toverdige metaller til det ovenfor nevnte alkaloid-sinkkompleks i vandig løsning.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et parenteralt anvendbart, farmasøytisk preparat inneholdende et bis-indolalkaloid, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at 0,5-5 mg/ml av et bis-indolalkaloidsalt oppløses i vann, løsningen blandes med den vandige løsningen av 0,2-1 mg/ml sinksulfat, det således oppnådde alkaloid-sinkkomplekset behandles med en vandig løsning på 1-3 mg/ml av et toverdig metallglukonat, og den resulterende vandige løsning kompletteres med et konserveringsmiddel oppløst i en én- eller flerverdig alkohol.
Fortrinnsvis anvendes:
- vincristin, vinblastin eller 5'-nor-anhydrovinblastin som et bis-indolalkaloid, - kalsium-, sink- eller magnesiumglukonat som gluko-nat av toverdig metall, - metyl- og/eller propyl-4-hydroksybenzoat som konserveringsmiddel og - etanol, n-propanol, isopropanol eller etylenglykol som én- eller flerverdig alkohol.
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles en vandig løsning inneholdende VCR-sinkkompleks fra en VCR-sulfatløsning med en konsentrasjon på 1,0-1,5 mg/ml med sinksulfatløsning, så tilsettes et toverdig metallglukonat, fortrinnsvis sink-, magnesium- eller kalsiumglukonat opp til en konsentrasjon på 1,5-2 mg/ml til den ovenstående løsning.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan stabile, vandige løsninger inneholdende VBL-sink- eller 5'-nor-VBL-sinkkomplekser fremstilles på lignende måte som beskrevet ovenfor.
Den viktigste fordelen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består deri at den er egnet for fremstilling av et parenteralt anvendbart preparat inneholdende bis-indol som aktiv ingrediens, og som har en stabilitet på minst 24 måneder, i nærvær av en liten mengde additiver ved bruk av en enkel teknologisk fremgangsmåte.
Stabilitetsdata ble bestemt som beskrevet nedenfor.
Stabiliteten til de injiserbare løsningene inneholdende aktive bis-indolingredienser, fremstilt ifølge eksemp-lene, ble kontrollert ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi-metoden (HPLC) (se USA-farmakopeen, utg. XXI, s. 1118). HPLC-metoden ble også brukt når det gjaldt vinblastinsaltløsningene (se USA-farmakopeen, utg. XXI, tillegg 3, s. 2453).
Når det gjelder VCR, ble HPLC-metoden gjennomført ved bruk av en kolonne (250 x 4,6 mm) pakket med "Nucleosil" 5 p C8 med en strømningshastighet på 2,0 ml/min ved en bølgelengde på 297 nm. Elueringen ble utført med en blanding av metanol, vann og dietylamin (pH 7,5). Retensjonstiden ble funnet å være ca. 7,0 min.
Innholdet av aktiv ingrediens ble bestemt mot en ytre standard, dvs. en ren vandig løsning med en konsentrasjon som er identisk med konsentrasjonen til den injiserbare løsningen av vincristinsulfat av samme opprinnelse som den som ble anvendt i den løsningen som skulle bestemmes.
Oppfinnelsen illustreres i detalj ved hjelp av følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
Destillert vann for injeksjon opp til 100 ml
veies inn, filtreres så til bakteriefrihet under aseptiske betingelser og fordeles i 100 sterile ampuller.
Preparatet fremstilles som følger.
Den ovenstående mengde VCR-sulfat oppløses i 40 ml vann, og sinksulfat oppløst i 5 ml vann tilsettes. Det således oppnådde sinkkompleks blandes med kalsiumglukonat oppløst i 30 ml vann, og den separat fremstilte etanoliske løsning av 4-hydroksybenzoatene tilsettes den ovenstående løsning. Den oppnådde løsning fylles opp til 100 ml og fordeles i ampuller under aseptiske betingelser.
Eksempel 2
Destillert vann for injeksjon opp til 100 ml veies inn, filtreres så til bakteriefrihet under aseptiske betingelser og fordeles i 20 sterile ampuller med hver 5 ml volum.
Den injiserbare løsningen fremstilles som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Destillert vann for injeksjon opp til 100 ml.
Den injiserbare løsningen fremstilles som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
Eksempel 1 følges, bortsett fra at det anvendes 0,1500 g magnesiumglukonat istedenfor 0,1900 g kalsiumglukonat.
Eksempel 5
Eksempel 1 følges, bortsett fra at 0,2500 g sink-glukonat anvendes istedenfor 0,1900 g kalsiumglukonat.
Eksempel 6
Eksempel 1 følges, bortsett fra at 100 ml oppnådd steril løsning fordeles i 50 ampuller med hver 2 ml volum for å oppnå ampuller inneholdende 2 mg/2 ml av aktiv VCR-ingrediens hver.
Eksempel 7
Eksempel 1 følges, bortsett fra at det istedenfor VCR-sulfat anvendes VBL-sulfat og istedenfor etanol anvendes isopropanol.
Eksempel 8
Eksempel 7 følges, bortsett fra at etylenglykol anvendes istedenfor isopropanol.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et parenteralt anvendbart, farmasøytisk preparat inneholdende et bis-indolalkaloid,
karakterisert ved at 0,5-5 mg/ml av et bis-indolalkaloidsalt oppløses i vann, løsningen blandes med den vandige løsningen av 0,2-1 mg/ml sinksulfat, det således oppnådde alkaloid-sinkkomplekset behandles med en vandig løsning på 1-3 mg/ml av et toverdig metallglukonat, og den resulterende vandige løsning kompletteres med et konserveringsmiddel oppløst i en én- eller flerverdig alkohol.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som bis-indolalkaloidsalt anvendes vincristinsulfat eller vinblastinsulfat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som toverdig metallglukonat anvendes kalsium-, magnesium- eller sinkgluko-nat.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,
karakterisert ved at det som én- eller flerverdig alkohol anvendes etanol, n-propanol, isopropanol eller etylenglykol.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert ved at det som konserveringsmiddel anvendes metyl-4-hydroksybenzoat og/eller propyl-4-hydroksybenzoat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU895804A HU204995B (en) | 1989-11-07 | 1989-11-07 | Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904821D0 NO904821D0 (no) | 1990-11-06 |
| NO904821L NO904821L (no) | 1991-05-08 |
| NO175565B true NO175565B (no) | 1994-07-25 |
| NO175565C NO175565C (no) | 1994-11-02 |
Family
ID=10970758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO904821A NO175565C (no) | 1989-11-07 | 1990-11-06 | Fremgangsmåte for fremstilling av et parenteralt anvendbart, farmasöytisk preparat inneholdende et bis-indolalkaloid |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397784A (no) |
| JP (1) | JP3042702B2 (no) |
| KR (1) | KR0164601B1 (no) |
| CN (1) | CN1053569C (no) |
| AR (1) | AR245592A1 (no) |
| AT (1) | AT401469B (no) |
| AU (1) | AU638504B2 (no) |
| BE (1) | BE1004051A4 (no) |
| BG (1) | BG60609B1 (no) |
| CA (1) | CA2029368C (no) |
| CH (1) | CH682130A5 (no) |
| CZ (1) | CZ279433B6 (no) |
| DE (1) | DE4035253B4 (no) |
| DK (1) | DK266390A (no) |
| ES (1) | ES2026062A6 (no) |
| FI (1) | FI100455B (no) |
| FR (1) | FR2653998B1 (no) |
| GB (1) | GB2238241B (no) |
| GR (1) | GR1001041B (no) |
| HU (1) | HU204995B (no) |
| IE (1) | IE62387B1 (no) |
| IL (1) | IL96249A (no) |
| IT (1) | IT1242724B (no) |
| LT (1) | LT3334B (no) |
| LV (1) | LV10687B (no) |
| MY (1) | MY104595A (no) |
| NL (1) | NL9002412A (no) |
| NO (1) | NO175565C (no) |
| NZ (1) | NZ236005A (no) |
| PL (1) | PL164881B1 (no) |
| PT (1) | PT95810B (no) |
| RU (1) | RU1828401C (no) |
| SE (1) | SE509715C2 (no) |
| SK (1) | SK540290A3 (no) |
| UA (1) | UA13162A (no) |
| YU (1) | YU48373B (no) |
| ZA (1) | ZA908855B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2002100303A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-05 | Hitachi Ltd | カラ−陰極線管 |
| US20050170015A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-08-04 | Brown Dennis M. | Antiproliferative colchicine compositions and uses thereof |
| US20110015221A1 (en) * | 2003-12-23 | 2011-01-20 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same |
| FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
| US8512761B2 (en) | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| TWI678213B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155034A1 (de) * | 1980-07-31 | 1982-05-12 | Uwe Olthoff | Verfahren zur herstellung stabiler kalziumhaltiger injektionsloesungen |
| IT1170152B (it) | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
| US4619935A (en) * | 1983-03-17 | 1986-10-28 | Eli Lilly And Company | Stable oncolytic formulations |
| HU195513B (en) * | 1984-10-16 | 1988-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton |
| FR2597750B1 (fr) * | 1986-04-25 | 1989-06-02 | Pf Medicament | Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine |
| IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
| US4923876A (en) * | 1988-04-18 | 1990-05-08 | Cetus Corporation | Vinca alkaloid pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-11-07 HU HU895804A patent/HU204995B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-02 SK SK5402-90A patent/SK540290A3/sk unknown
- 1990-11-02 CZ CS905402A patent/CZ279433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-02 US US07/608,481 patent/US5397784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-05 CH CH3499/90A patent/CH682130A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 ZA ZA908855A patent/ZA908855B/xx unknown
- 1990-11-06 AT AT0223090A patent/AT401469B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 IT IT06786890A patent/IT1242724B/it active IP Right Grant
- 1990-11-06 RU SU4831830A patent/RU1828401C/ru active
- 1990-11-06 PT PT95810A patent/PT95810B/pt active IP Right Grant
- 1990-11-06 DE DE4035253A patent/DE4035253B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 UA UA4831830A patent/UA13162A/uk unknown
- 1990-11-06 NL NL9002412A patent/NL9002412A/nl active Search and Examination
- 1990-11-06 NO NO904821A patent/NO175565C/no unknown
- 1990-11-06 DK DK266390A patent/DK266390A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-11-06 SE SE9003523A patent/SE509715C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 CA CA002029368A patent/CA2029368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-06 IE IE399390A patent/IE62387B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-06 IL IL9624990A patent/IL96249A/en unknown
- 1990-11-06 YU YU209590A patent/YU48373B/sh unknown
- 1990-11-07 ES ES9002834A patent/ES2026062A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 CN CN90109756A patent/CN1053569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 PL PL90287663A patent/PL164881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 KR KR1019900017973A patent/KR0164601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 MY MYPI90001962A patent/MY104595A/en unknown
- 1990-11-07 BE BE9001046A patent/BE1004051A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 FR FR9013786A patent/FR2653998B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 JP JP2300023A patent/JP3042702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 BG BG93175A patent/BG60609B1/bg unknown
- 1990-11-07 GR GR900100795A patent/GR1001041B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 AR AR90318325A patent/AR245592A1/es active
- 1990-11-07 NZ NZ236005A patent/NZ236005A/en unknown
- 1990-11-07 FI FI905508A patent/FI100455B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-07 GB GB9024222A patent/GB2238241B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-07 AU AU65845/90A patent/AU638504B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-05-06 LT LTIP512A patent/LT3334B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-585A patent/LV10687B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950703988A (ko) | 긴 보장기간을 갖는 g-csf의 수성 약제 조성물(aqueous pharmaceutical preparations of g-csf whth a long shelf life) | |
| EP0143478B1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| NO175565B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et parenteralt anvendbart, farmasöytisk preparat inneholdende et bis-indolalkaloid | |
| CA1303992C (en) | Stable injectable solutions of vinca dimer salts | |
| EP0355348B1 (en) | Superoxide dismutase composition | |
| HU195513B (en) | Process for producing stable solutions of alkaloides with bis-indole skeleton | |
| CA2700867C (en) | Use of vitamin b3 and vitamin c to stabilize quercetin in an aqueous solution | |
| IE66515B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| AU613810B2 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| KR102427941B1 (ko) | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 안정성이 개선된 주사용 제제 | |
| NO820045L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av stabile opploesninger av levonantradol og n-metyllevonantradol | |
| JP3208166B2 (ja) | アミノ酸含有輸液の安定化方法 | |
| JPH01299232A (ja) | 安定なカンレノ酸カリウム凍結乾燥注射薬の製造方法 | |
| HU211477A9 (hu) | Bisz-indol-alkaloid-sót tartalmazó injekciós oldat | |
| JPH05213759A (ja) | 安定なビタミンｂ１２含有内用液剤 | |
| JPH05262650A (ja) | 安定な注射用組成物 |