WO2017179683A1 - ミカファンギンの安定化された医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、安定化されたミカファンギン含有医薬組成物を提供することを目的とする。本発明によれば、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩と、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の安定化成分とを含んでなる、医薬組成物が提供される。上記安定化成分をミカファンギン含有医薬組成物に配合することにより、経時的な分解物の増加が抑制されると共に、溶解後の消泡性にも優れた医薬組成物が得られる。

Description

ミカファンギンの安定化された医薬組成物 関連出願の参照

　本願は、先行する日本国出願である特願２０１６－８１９２１（出願日：２０１６年４月１５日）の優先権の利益を享受するものであり、その開示内容全体は引用することにより本明細書の一部とされる。

　本発明は、安定化されたミカファンギン含有医薬組成物に関する。本発明はまた、ミカファンギン含有医薬組成物の安定化方法に関する。

　ミカファンギンはキャンディン系抗真菌剤である。ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩は、一般的に光、湿気、酸、熱等に対して不安定であり、経時的に分解物が増加する傾向がある。医薬品の品質保証という観点から、長期にわたって分解物の増加をできるだけ抑制することは極めて重要であり、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩を含むより安定な医薬組成物の開発が望まれている。

　ミカファンギンの塩のうち、ミカファンギンナトリウムを含む凍結乾燥製剤を安定化させる方法として、乳糖水和物を添加し、凍結乾燥する方法が知られている（特許文献１）。実際、乳糖水和物が配合された製剤であるファンガード（登録商標）には、ミカファンギンナトリウム含有量（２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ）によらず、一定量の乳糖水和物（２００ｍｇ）が配合されているが、ミカファンギンナトリウム単体では不安定であった物性が、安定化剤を配合することで長期的な安定性が担保されるように工夫されている。

　他にミカファンギンナトリウムを安定化させる安定化剤として、マルトース、ショ糖、塩化ナトリウムが知られている（特許文献２）。また、トレハロースもミカファンギンナトリウムを安定化させる効果があることが明らかとなっている（特許文献３）。しかしながら、これらの先行技術には特定の分解物の生成を抑制する効果については述べられていない。

　一方で、現在市販されているミカファンギンナトリウムを含む凍結乾燥製剤は溶解させる際に振盪した後の泡立ちが顕著であり、一度泡立つと泡は抜けにくく、消泡性に乏しい。製剤中に泡が発生すると溶解確認がしにくくなり、溶け残りが生じていた場合、規定濃度の薬剤が投与されないことが容易に想像され、医療機関におけるハンドリングの観点から消泡性の改善が望まれている。

特表２００３－５０３４６２号公報 特開２００２－３６３０９７号公報 特表２０１４－５０７４２６号公報

　本発明者らは今般、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩の医薬組成物を調製するにあたり、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の成分を医薬的に許容される範囲内で添加することで、経時的な分解物の増加が抑制された医薬組成物が得られると共に、溶解後の消泡性にも優れる医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は、安定化されたミカファンギン含有医薬組成物の提供を目的とする。本発明はまた、ミカファンギン含有医薬組成物の安定化方法の提供を目的とする。

　本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩と、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の安定化成分（以下、「本発明の安定化成分」ということがある）とを含んでなる、医薬組成物。
［２］グルコン酸の金属塩が、グルコン酸マグネシウムである、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］二価金属のハロゲン化物が、臭化カルシウムである、上記［１］に記載の医薬組成物。
［４］アミノ酸が、塩基性アミノ酸またはその塩である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［５］塩基性アミノ酸が、Ｌ－アルギニンまたはその塩酸塩である、上記［４］に記載の医薬組成物。
［６］医薬組成物が、凍結乾燥製剤である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］任意でｐＨ調整剤を含む、上記［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］精製水に溶解したときのｐＨが、５．０～７．０となる、上記［１］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物において、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１以上の安定化成分を配合することを含んでなる、ミカファンギン含有医薬組成物の安定化方法。

　本発明によれば、医薬組成物中のミカファンギン又はその医薬的に許容される塩を安定化させることができる。本発明は、ミカファンギン含有医薬組成物中における経時的な分解物の増加を抑制することができる点で有利である。

発明の具体的説明

　本発明において、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩を安定化させる成分としては、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸が挙げられる。本発明の安定化成分は、医薬組成物中に１種以上含まれていればよく、同じ種類のものを複数種組合せて配合しても、異なる種類のものを複数種組み合わせて配合してもよい。本発明においては、本発明の安定化成分をミカファンギン又はその医薬的に許容される塩の安定化剤として用いることができる。従って、本発明によればまた、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩、並びにグルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の安定化剤を含む医薬組成物が提供される。

　グルコン酸の金属塩としては、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムなどが使用可能であるが、グルコン酸マグネシウムが好ましい。二価金属のハロゲン化物としては、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが使用可能であるが、臭化カルシウムが好ましい。アミノ酸は、いずれのアミノ酸またはその塩を使用可能であるが、塩基性アミノ酸が好ましく、Ｌ－アルギニンまたはその塩がさらに好ましい。Ｌ－アルギニンまたはその塩は、その水和物等の溶媒和物でもよく、その塩としては、Ｌ－アルギニン塩酸塩が好ましい。安定化剤とミカファンギン又はその医薬的に許容される塩との質量比は５０：１～１：５０、好ましくは８：１～１：５である。

　本発明の医薬組成物は、薬物活性成分としてのミカファンギン又はその医薬的に許容される塩と、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の成分とを含み、さらに医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。

　本発明の医薬組成物は、精製水中に溶解させたときのｐＨが５．０～７．０の範囲となるように処方することが好ましい。このため、本発明の医薬組成物は、医薬上許容される添加剤として、任意でｐＨ調整剤を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物に配合できるｐＨ調整剤としては、リン酸、塩酸などの無機酸及び酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸並びにこれらの金属塩と、アンモニア水、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ性物質が挙げられる。

　本発明の医薬組成物の薬物活性成分であるミカファンギンは、医薬的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、ミカファンギンナトリウム塩が好ましい。

　本発明によって提供される医薬組成物は、例えば、凍結乾燥により凍結乾燥組成物とするか、又は各成分を混合し、粉末充填組成物とすることができる。これらを水性溶媒で再溶解することにより、非経口または経口用、好ましくは静脈内投与用の液体組成物を調製することができる。本発明における再溶解時の水性溶媒は限定されないが、注射用水、生理食塩液、ブドウ糖液が好ましい。

　本発明の医薬組成物は、本発明の安定化成分を配合すること以外は、公知の方法に従って、経口投与又は非経口投与に適した剤形に製剤化することができる。例えば、本発明の医薬組成物を凍結乾燥製剤の形態で提供する場合には、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の安定化成分と、必要に応じて医薬上許容される添加剤とを含む水溶液を適宜ｐＨ調整剤にてｐＨを調整した後に、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩を溶解し、混合液を凍結工程とそれに続く減圧乾燥工程を経る一般的な条件で凍結乾燥することにより、凍結乾燥製剤を製造することができる。

　本発明の医薬組成物は、本発明の安定化成分を配合することで、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩の保存安定性を向上させることができ、さらには、溶解後の消泡性を向上させることができる点で有利である。

　本発明によれば、ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物において、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の成分を配合することを含んでなる、ミカファンギン含有医薬組成物の安定化方法が提供される。本発明の安定化方法において、ミカファンギン含有医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥製剤の形態である。本発明の安定化方法は、本発明の医薬組成物についての記載に従って実施することができる。

　以下の例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

調製例１
　乳糖水和物を量り取り、注射用水に溶解させて８０ｍｇ／ｍＬの乳糖水和物溶液を調製した。８０ｍｇ／ｍＬ乳糖水和物溶液２５ｍＬにミカファンギンナトリウム２５０ｍｇを加え、泡立たないよう緩やかに撹拌した後、この液を１０ｍＬバイアルに２．５ｍＬずつ充填し、凍結工程とそれに続く減圧乾燥工程を経る一般的な条件で凍結乾燥を実施した。これにより、１バイアルあたりミカファンギンナトリウム２５ｍｇと乳糖水和物２００ｍｇを含む凍結乾燥組成物を得た（配合番号１）。

調製例２
　乳糖水和物を加えない以外は、調製例１に従って、１バイアルあたりミカファンギンナトリウム２５ｍｇを含む凍結乾燥組成物を得た（配合番号２）。

実施例１：本発明のミカファンギン凍結乾燥組成物の調製
　各安定化成分を所定の濃度となるよう注射用水で溶解し、ミカファンギンナトリウムを加えて溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥することで、１バイアルあたりミカファンギンナトリウム２５ｍｇを含む凍結乾燥組成物を得た。

　得られた凍結乾燥組成物の、凍結乾燥する前の配合を表１に示す。なお、ミカファンギンナトリウムは、一律１０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように配合した。

実施例２：ミカファンギンを含有する医薬組成物の安定性評価（１）
　調製例１、調製例２及び実施例１で調製した凍結乾燥組成物について、６０℃で２週間保存したものについて安定性評価を実施した。具体的には、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて保存開始時と６０℃で２週間保存後の類縁物質量を測定した。類縁物質量は各々のピーク面積を自動積分法にて測定し、次式により求めた。
類縁物質量（％）＝類縁物質のピーク面積値／総ピーク面積値×１００
総類縁物質量（％）＝検出された全てのピークの類縁物質量（％）の合計
　なお、類縁物質増加量（％）は６０℃で２週間保存後の総類縁物質量から保存開始時の、総類縁物質量を差し引いた値とした。

　ＨＰＬＣによる類縁物質量の測定は以下の条件で行った。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：孔径３μｍのＯＤＳを充填した内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのカラム
移動相Ａ：リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）
移動相Ｂ：アセトニトリル／メタノール（８５：１５）
　ミカファンギンの保持時間が２５分となるように、移動相組成及び流速を制御する。

　安定性評価結果を表２に示す。

　表２から明らかなように、グルコン酸マグネシウム、臭化カルシウム、Ｌ－アルギニン及びアルギニン塩酸塩配合品は、ミカファンギンナトリウム単独よりも優れ、かつ、乳糖水和物配合品とほぼ同等の保存安定性を示した。

実施例３：ミカファンギンを含有する医薬組成物の安定性評価（２）
　実施例２において保存安定性を評価した、グルコン酸マグネシウム、臭化カルシウム及びＬ－アルギニン及びアルギニン塩酸塩を配合した６０℃２週間保存品について、検出された類縁物質ピークをそれぞれ解析し、乳糖水和物配合品で顕著に検出された相対保持時間１．２０の類縁物質量（％）を比較した。その結果を表３に示す。

　表３から明らかなように、乳糖水和物配合品では増加が顕著である相対保持時間１．２０の類縁物質が、グルコン酸マグネシウム、臭化カルシウム、Ｌ－アルギニン及びアルギニン塩酸塩を配合することで、その増加が抑えられた。

実施例４：ミカファンギンを含有する医薬組成物の消泡性評価
　乳糖水和物配合品とほぼ同等の保存安定性を示したグルコン酸マグネシウム、臭化カルシウム及びＬ－アルギニン及びアルギニン塩酸塩配合品の保存開始時の製剤の消泡性について評価した。

　具体的には、凍結乾燥組成物に注射用水２．５ｍＬをバイアル内に添加し、１５秒間静置した後５秒間振盪し、液面が確認できるまでの時間を測定することで、溶解後の消泡性を評価した。

　消泡性の評価結果を表４に示す。

　表４から明らかなように、グルコン酸マグネシウム、臭化カルシウム及びＬ－アルギニン及びアルギニン塩酸塩配合品は、乳糖水和物配合品に比べて消泡性に優れていた。

　以上のとおり、本発明によれば、保存安定性に及び溶解後の消泡性に優れたミカファンギン又はその医薬的に許容される塩の医薬組成物を製造することができ、有用な医薬品を提供することができる。
 

Claims (9)

1. 　ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩と、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の安定化成分とを含んでなる、医薬組成物。
2. 　グルコン酸の金属塩が、グルコン酸マグネシウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 　二価金属のハロゲン化物が、臭化カルシウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 　アミノ酸が、塩基性アミノ酸またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 　塩基性アミノ酸が、Ｌ－アルギニンまたはその塩酸塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 　医薬組成物が、凍結乾燥製剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 　任意でｐＨ調整剤を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 　精製水に溶解したときのｐＨが、５．０～７．０となる、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 　ミカファンギン又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物において、グルコン酸の金属塩、二価金属のハロゲン化物及びアミノ酸から選択される１種以上の安定化成分を配合することを含んでなる、ミカファンギン含有医薬組成物の安定化方法。