SI9012095A - Injekcijska raztopina in postopek za njeno pridobivanje - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na nove, parenteralno uporabne stabilne vodne farmacevtske pripravke, v glavnem injekcijske raztopine, ki vsebujejo bis-indolni alkaloid. Pripravki vsebujejo cinkov kompleks bisindolnih alkaloidov, prednostno vinkristina, vinblastina ali 5’-nor-dihidrovinblastina skupaj z glukonatom dvovalentne kovine in zaščitno sredstvo raztopljeno v mono- ali polihidroksilnem alkoholu. Izum se nadalje nanaša na postopek za pridobivanje gornjih pripravkov. Pripravek v smislu izuma lahko uporabimo za parenteralno dajanje bis-indolnih alkaloidov v kemoterapiji raka.

Description

RASTVOR INJEKCIJE I POSTUPAK ZA DOBIVANJE ISTOG

Oblast tehnike

Pronalazak je iz oblasti farmaceutske hemije.

Tehnički problem

Pronalazak se odnosi na nove, parenteralno primenljive stabilne vodene farmaceutske preparate, poželjno rastvore injekcije koji sadrže cinkove komplekse bis-indol alkaloida, poželjno vinkristin (ovde kasnije VCR), vinblastin (ovde kasnije VBL) i 5'-noranhidrovinblastin (ovde kasnije 5'-nor-VBL). Pronalazak sedalje odnosi na postupak za dobivanje ovih preparata koriščenjem zaštitnih sredstava.

Stanje tehnike

Poznato je da bis-indol jedinjenja (alkaloidi) od ovih naročito VCR i VBL prirodnog porekla kao i nedavno sintetički dobiven 5'-nor-VBL igraju izvanrednu ulogu u antitumornoj terapiji. Ova jedinjenja su komercijalizovana ili opisana, respektivno u raznim farmakopejama kao soli (uglavnom sulfati ili dlfumarati,respektivno).

Takodje je poznato da oblik doze injekcije gornjih aktivnih sastojaka poseduje odlučujuču ulogu u biči protiv kancera. Tako, istraživanje i razvijanje raznih farmaceutskih oblika doze injekcije je istaknuto 80'godina. U ovoj obisti formulacija injekcije je opisana u SAD patentnoj specifikaciji br. 4 619 935,gde autori prekidaju sa liofilizacionim tehnikama ranije koriščenim i formulisani preparat se usisava ·. u špric u vodenom rastvoru u obliku jedne ampule.

Princip rešen ja opisanog u goril jo j specifikaciji obuhvata rastva-

2.

ranje VCR ili, u kasnijim publikacijama (vidi npr. Madjarsku patentnu prijavu br. 191 538) VBL ili vindesina u vodi u obliku njihovih sulfatnih soli u prisustvu sistema acetatnog pufera i zatim unošenje u rastvor mikrobiloškog stabilišučeg agensa zahtevanog za postizanje stabilnog onkološkog preparata. Ranije dobro poznati metil ili propil 4-hidroksibenzoat su koriščeni kao stabilizatori. Važan elemenat pomenutog rešenja sadržan je u torne što je vodeni rastvor sadržavao manitol u relativno visokoj koncentraciji (100 mg/ml).

Medjtim, samo nešto podataka koji ukazuju na stvarnu stabilnost su nadjeni medju podacima koji bez sumnje imaju pionirski karakter. U Madjarskoj patentnoj specifikaciji spomenutoj napred,smo je objavljeno da 94-99% početne koncentracije VCR sulfatnog rastvora injekcije zaostaje psole magacioniranja na 5°C tokom 9 meseci, dok je stabilnost od 98,7-100% posle 12 meseci istaknuta u slučaju VBL.

Mada stabilnost od 94% posle 9 meseci nemože biti smatrana dovoljnom, gornje rešenje ima takodje drugi nedostatak kako rastvori inejkcija sadrže relativni veliki broj komponenti. Dobro je poznato da se neprekidn© teži uvodjenju u preparat injekcije samo najpotrebnijih aditiva i samo u najmanjim mogučim količinama dodatno aktivnom sastojku.

Zbog gornjih nedostataka, istraživana su dalja i poželjnija rešenja.

Takvo rešenje je opisano npr. u Madjarskoj patentnoj specifikaciji br. 195 513. Autori ove specifikacije,obilno snabdeveni podacima o stabilnosti,su našli da vodeni rastvori bis-indol jedinjenja mogu biti izvanredno stabilisani gradjenjem kompleksa bis-indola 2+ sa nekim dvovalentnim metalima, uglavnom cinkom (Zn ), kalcijumom 2 + 2+ (Ca ) ili magnezijumom (Mg ), respektivno u vodenom rastvoru. Postojanje kompleksa je potvrdjeno pomoču polarografskih ispitivanja. Proizvod dobiven kao rezultat ovog stvarno uverljivog rada pokazuje se dovoljno stabilnim ali ima nedostatak što se sastoji od velikog broja komponenti: npr. proizvod primera 1 sadrži 8 komponenti sem aktivnog sastojka. Naime, puferni sistem obuhvata sirečetnu kiselinu i natrijum acetat i, slično ranijem rešenju, relativno visoka koncentracija manitola je takodje zahtevana dodatno zaštitnim supstancama.

Proizvod dat u Evropskoj patentnoj specifikaciji br. 0 243 278 takodj je pokazano da je nepodesan sa iste tačke gledišta. Prema ovoj zadnjoj specifikaciji 0,1-2,2 mas.% glicina, puferski sistem koji sadrži jone fosfata i zaštitna sresdtva (u nekim slučajevima čak 6 komponenti) su koriščeni za dobivanje stabilnih injekcija bisindola. Dodatno koriščenju velikog broja aditiva, karakateristike stabilnosti proizvoda su takodje nedovoljne. Prema specifikaciji, rastvor je ostajao stabilan na vrednosti pH=4,15 čak 2 godine, mada prema našim ponovljenim merenjima proizvod je sadrŽavao nerazloženog aktivnog sastojka u količini od samo 93-93,5% posle magacioniranja od 6 meseci.

Opis rešenja tehničkog problema sa primerima

Tako cilj ovog pronalaska je razvijanje farmaceutskog preparata i postupka za dobivanje istog, koji je stabilniji od formulacija do sada prisutnih i koji sadrži najmanj! broj u minimalnoj koncentraciji aditiva prema današnjim zahtevima.

Ovaj pronalazak je baziran na saznanju da, medju metalnim kompleksima bis-idola,kompleks cinka pokazuje najpoželjnije osobine stabilnosti, stoga,naš razvojni rad je bio baziran na ovoj činjenici.

Iznenadjujuče je nadjeno da sadržaj manitola,zastupljen u velikoj količini (oko 100 mg/ml) u ranijim rešenjima, može biti ne samo smanjen več i sasvim izostavljen. Naime,iznenadjujuče/je pokapano da izvanredno stabilan'vodeni rastvor injekcije koji ne zahteva odredjen puferski sistem ili manitol se može dobiti dodavanjem u porcijama glukonata izvesnih dvovalentnih metala napred pomenutom alkaloid-cink kompleksu u vodenom rastvoru.

Tako, pronalazak se odnosi na parenteralno primenljiv farmaceutski preparat koji sadrži bis-indol alkaloid koji obuhvata cinkov kompleks

4.

bis-indol alkaloidne soli,dvovalentnogmetala glukonat i zaštitno sredstvo rastvorene u mono- ili polihidroksilnom alkoholu u vodenom rastvoru.

Preparat prema pronalsku sadrži :

vinkristin, vinblastin ili 5-nor-anhidrovinbastin kao bis-indol alkaloid, kalcijum,cink ili magnezijum glukonat kao glukonat dvovalentnog metala, metil i/ili propil 4-hidroksibenzoat kao zaštitni agens, i etanol,n-propanol,izopropanol ili'etilen glikol kao mono- ili polihidroksilni alkohol.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbedjen je postupak za dobivanje farmaceutskog perparata koji sadrži bis-indol alkaloid, koji obuhvata rastvaranja bis-indol alkaloidne soli u vodi,mešanje ove sa vodenim rastvorom cink sulfata, zatim tretiranje alkaloidcink kompleska tako dobivenog sa vodenim rastvorom glukonata dvovalentnog metala i dopunjavanje dobivenog vodenog rastvora dodavanjem zaštitnog agensa rastvorenog u mono ili polihidroksilnom alkoholu.

U postupku prema pronalsku:

vinkristin sulfat,vinblastin sulfat ili 5'-nor-anhidrovinblastin su koriščeni kao bis-indol alkaloidne soli, kalcijum ili magnezijum ili cink glukonat su koriščeni su koriščeni kao glukonati dvovalentnog metala, etanol,npropanol,izopropanol ili etilen glikol su koriščeni kao mono ili polihidroksilni alkoholi,, i metil i/ili propil 4-hidroksibenzoat su koriščeni kao zaštitni agensi

Prema poželjnoj realizaciji postupka pronalaska,vodeni rastvor koji sadrži VCR-cink kompleks se dobiva od VCR sulfatnog rastvora 1,0-1,5 mg/ml koncentracije sa cink sulfatnim rastvorom, tada se glukonat dvovalentnog metala,poželjno cink,magnezijum ili kalcijum glukonat dodaje do koncentracije od 1,5-2 mg/ml u gornji rastvor.

Prema postupku pronalaska, stabilni vodeni rastvori koji sadrže VBL-cink ili 5'-nor-VBL-cink kompleks se mogu slično dobiti kao što je opisano napred.

’ι

Najznačajnija prednost postupka prema pronalsku sastiji se u torne, što je podesan za dobivanje perenteralno primenljivog pireparata koji sadrži ibs-indol kao aktivni sastojak i što poseduje stabilnost koja traje bar 24 meseca, u prisustvu male količine aditiva koriščenjem jednostavne tehnološke procedure.

Podaci o stabilnosti su dobiveni kao što je opisano ovde kasnije.

Stabilnost rastvora injekcija koji sadrže kao aktivne sastojke bis indol dobivenih prema Primerima je kontrolisana pomoču tečne hromatografije na visokom pritisku (HPLC) (vidi: Pharmacopea USA Ed.XXI,str. 1118).Metod HPLC je takodje koriščen u slučajevima rastvora vinblastin soli (vidi USA Pharmacopea, Ed.XXI,Suupl. 3, str. 2453).

U slučaju VCR HPLC metod je izveden koriščenjem kolone (250 x 4,6mm) pakovane sa Nucleosil 5^u Cg pri protoku od 2,0ml/min na talasnoj dužini od 297 nm. Elziranje se izvodi sa smešom metonala,vode i dietilamina (pH 7,5) . Nadjeno je da je retenciono verme bilo oko 7,Ominuta.

Sadržaj aktivnog sastojka je odredjen prema spoljašnjem standardu, npr. čist vodeni rastvor koji ima koncentraciju identičnu onoj za rastvor Injekcije vinkristin sulfata istog porekla kao što je koriščen u rastvoru koji se odredjuje.

.

Pronalazak je ilustrovan detaljno sledečim neograničavajučim primerima.

Primer 1

Kompone nte: 2

VCR sulfat . 0,1000 metil 4-hidroksibenzoat 0,1300 propil 4-hidroksibenzoat 0,0200 cink sulfat heptahidrat 0,0375 kalcijum glukonat monohidrat 0,1900 etanol (96%) 5,0000 destilovane vode za injekcije do 100 ml se odmere,zatim filtriraju bez bakterija pod aseptičnim uslovima i distriburiaju u 100 sterilnih ampula.

Preparat se dobiva kao što sledi.

Gornja količina VCR sulfata se rastvorl u 40ml vode 1 doda se cink sulfat rastvoren u 5ml vode. Tako dobiven kompleks cinka se izmeša sa kalcijum glukonatom rastvorenim u 30ml vode i posebno pripremljeni' etanolni rastvor*' 4-hidroksibenzoata se doda gornjem rastvoru. Dobiveni rastvor se dopunL· do lOOml i distribuira u ampdle pod asepitičnim uslovima.

Primer 2

Komponente 2

VBL sulfat 0,1000 metil 4-hidroksibenzoat 0,0200 propil sulfat heptahidrat 0,0375 kalcijum glukonat monohidrat 0,1900 etanol (96%) 5,0000 destilovana voda za injekcije do lOOml se odmere, i tada filtriraju hez bakterija pod aseptičnim uslovima

7.

idsitribuiraju u 20 sterilnih ampula evaka zapremine od 5ml.

Rastvor za injekciju se dobiva, kao što je opisano u primeru 1.

Primer 3

Komponente

5'-nor-VBL ditartarat metil 4-hidroksibenzoat propil 4-hidroksibenzoat cink sulfat heptahidrat kalcijum glukonat monohidrat etanol destilovana voda za injekcije

Rastvor za injekciju se dobiva

2.

0,5000 0,1300 0,0200 0,0400 0,2000 5,0000 do 100 ml kao što je opisano u primeru 1.

Primer 4

Pračen je primer l,izuzev što je koriščeno 0,1500g magnezijum glukona· umesto 0,1900g kalcijum glukonata.

Primer 5

Pračen je primer 1, izuzve Sto je koriščeno 0,2500g cink glukonata umesto 0,1900g kalcijum glukonata.

Primer 5

Pračen je primer 1, izuzev što je lOOml dobivenog sterilnog rastvora distribuirano u 50 ampula svaka zapremine od po 2ml radi dobivanja ampula koje sadrže 2mg/ml VCR aktivnog sastojka svaka.

Primer 7

Pračen je primer 1, izuzev što je koiiščen VCR sulfat

8.

umesto VBL sulfata i umesto etanola koriščen je izopropanol.

Primer 8

Primer 7 je pračen, izuzev što je koriščen etilen glikol umesto izopropanola.

Testovi stabilnosti na formulaciji opisanoj u primeru 1

Način i vreme sadržaja aktivnog Nečistoče magacioniranja sastojka kao % pola- ukpupno N-deformi1-VCR Drug zne koncentracije

0	100,00	1,48	0, 33	<2
frižider
6 meseci	97,80	2,82	1,29	<2
frižider 9 meseci	97,20	2,60	1,51
frižider 12 meseci	96,80	3,12	1,81	•č 2
sobna tempe- ratura,3meseca (zaštičeno od svetla)	93,10	5,43	3,-0 4	< 2
sobna temperatura , 3meseca (difuzna > : svetlost)	89,40	6,85	3,17
3 meseca na 40°C	80,90	12,40	* 7,12	<2
3 meseca
na 50°C	53,40	27,4	15,6	F2

Testovi stabilnosti na formulaciji opisanoj u primeru 2

način i vreme magacioniranja	sadržaj aktivnog sastojka kao % polazne koncentracije	N e č i s ukupno
0	100,00	1,27
frižider 6 meseci	100,80	1,25
frižider
9 meseci	98,5	1,22
frižider 12 meseci	97,3	i 1,50
frižider 24 meseci	97,1	1,62
sobna tempera-
tura 3 meseca	98,8	1,82

sobna temperatura	95,8	2,36
sobna temperatura, 12 meseci	95,5	2,48
sobna temperatura (difuzno svetlo)	99,0	2>05
3 meseca na 40°C	92,7	5,12

meseca na 50°C

Claims (10)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Parenteralno uporaben farmacevtski pripravek, ki vsebuje bis-indolni alkaloid, označen s tem, da v vodni raztopini obsega cinkov kompleks bis-indolne alkaloidne soli, glukonat dvovalentne kovine in zaščitno sredstvo raztopljeno v monohidroksi ali polihidroksi alkoholu.
2. 2. Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega vinkristin ali vinblastin kot bis-indolni alkaloid.
3. 3. Pripravek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da obsega kalcijev, cinkov ali magnezijev glukonat kot glukonat dvovalentne kovine.
4. 4. Pripravek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da obsega metil 4-hidroksibenzoat in/ali propil 4-hidroksibenzoat kot zaščitno sredstvo.
5. 5. Pripravek po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da obsega etanol, n-propanol, izopropanol ali etilen glikol kot mono- ali polihidroksi alkohol.
6. 6. Postopek za pridobivanje parenteralno uporabnega farmacevtskega pripravka, ki vsebuje bis-indolni alkaloid, označen s tem, da obsega raztapljanje bis-indolne alkaloidne soli v vodi, mešanje le-te z vodno raztopino cinkovega sulfata, nato obdelavo tako dobljenega kompleksa alkaloid-cink z vodno raztopino glukonata dvovalentne kovine in dopolnitev dobljene vodne raztopine z zaščitnim sredstvom, raztopljenim v mono ali polihidroksilnem alkoholu.
7. 7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da obsega uporabo vinkristin sulfata ali vinblastin sulfata kot bis-indolne alkaloidne soli.
8. 8. Postopek po zahtevku 6 ali 7, označen s tem, da obsega uporabo kalcijevega, magnezijevega ali cinkovega glukonata kot glukonata dvovalentne kovine.
9. 9. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 6-8, označen s tem, da obsega uporabo etanola, n-propanola, izopropanola ali etilen glikola kot mono- ali polihidroksi alkohola.
10. 10. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 6-8, označen s tem, da obsega uporabo metil 4-hidroksibenzoata in/ali propil 4-hidroksibenzoata kot zaščitnega sredstva.