CN113599355B - 一种氟比洛芬注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种氟比洛芬注射剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于无菌制剂技术领域，具体涉及一种氟比洛芬注射剂及其制备方法。该注射剂主要包含氟比洛芬、包合材料、缓冲剂、等渗调节剂、稳定剂、溶剂，本发明优选包合材料、优化包合材料与氟比洛芬的比例，通过包合技术制备包合物，解决了氟比洛芬难溶的问题；优选稳定剂、优化稳定剂与氟比洛芬的比例，解决了有关物质含量高的问题，提高药物的稳定性。

Description

一种氟比洛芬注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于无菌制剂技术领域，具体涉及一种氟比洛芬注射剂及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。氟比洛芬为丙酸非甾体抗炎药，具有止痛、抗炎及解热作用，其消炎作用为阿司匹林250倍，镇痛作用是阿司匹林50倍。由于氟比洛芬毒性低、有较好耐受性，对阿司匹林无效或不能耐受者可选用氟比洛芬，故目前在市场有良好的前景。
目前市场上以氟比洛芬为活性成分的药物有片剂、缓释片剂、滴眼液、凝胶贴膏等剂型，对于注射剂而言，目前技术是将氟比洛芬的前药氟比洛芬酯通过脂微球为药物载体被制备为注射剂用于静脉注射，临床上用于术后及癌症的镇痛，药物进入体内靶向分布到创伤及肿瘤部位后，从脂微球中释放出氟比洛芬酯，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬抑制前列腺素的合成而发挥镇痛作用。由此可知，氟比洛芬酯并没有活性，需要代谢为活性的氟比洛芬才能起效，这对镇痛类药物需要尽快起效而言是一个明显的缺点。而由于氟比洛芬几乎不溶于水的特性，很难将氟比洛芬直接制备成注射剂，目前尚无氟比洛芬静脉给药制剂上市。
Damor H公开了一种氟比洛芬水性注射剂的研制与评价(Damor H.Formulationand Evaluation of Flurbiprofen Aqueous Injection.[J].Open access Journal ofScience.2017.1(2):37-42.)。以苯甲酸钠、醋酸钠、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、PEG4000、PEG6000、尿素、乙醇为溶剂，采用混合水溶性技术制备出氟比洛芬水性注射剂。但是上述处方中添加了大量的各种添加剂作为增溶剂，用于临床使用时会产生很高的安全隐患。
中国专利CN 103301101A公开了一种2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸的新型药物组合物，将氟比洛芬与碱性氨基酸精氨酸或赖氨酸组合形成药物组合物溶液，成分简单，但是其稳定性相对较差，尤其是长期稳定性，6个月的有关物质含量较高，易发生氧化、浑浊等现象，对于用药安全性产生较大隐患。
中国专利CN 109223713B公开了一种包含氟比洛芬的缓释微球制剂及其制备方法，是将聚酯、氟比洛芬、乳化剂、稳定剂、溶剂等制备成脂质微球剂，其制备技术复杂，对工艺条件要求苛刻，并且氟比洛芬为偏酸性药物，使用吐温-80可能会溶液出现溶液浑浊现象，会使氟比洛芬的药效减弱。
中国专利CN 111494307A公开了一种氟比洛芬注射剂，其配方包含氟比洛芬、磷酸盐和注射用水，磷酸盐与氟比洛芬的摩尔比为0.1:1-10:1，磷酸盐优选为磷酸氢二钠。众所周知氟比洛芬是极难溶于水的物质，尽管以10倍氟比洛芬的磷酸氢二钠暂时将氟比洛芬完全溶解，后续也极有可能出现析晶、浑浊等问题，对临床用药安全产生隐患。
发明内容
克服现有技术的不足，本发明提供了一种氟比洛芬注射剂，通过包合技术解决了氟比洛芬难溶的问题，优选稳定剂，降低有关物质含量，提高氟比洛芬的稳定性。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种氟比洛芬注射剂，包含氟比洛芬、包合材料、缓冲剂、等渗调节剂、稳定剂、溶剂。
进一步的，所述的包合材料选自胆酸、淀粉、蛋白质、核酸、壳聚糖中的一种，优选为壳聚糖；所述的包合材料为壳聚糖；所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种，优选为葡萄糖；所述的缓冲剂选自磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种，优选为碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液；所述的溶剂选自乙醇、聚乙二醇、甘油、大豆油、注射用水中的一种或多种，优选为乙醇和注射用水；所述的稳定剂选自甘氨酸、肌酐、烟酰胺、辛酸钠、氯化钾中的一种，优选为氯化钾。
进一步的，所述氟比洛芬的浓度为5-15mg/ml，优选为10mg/ml。
进一步的，所述氟比洛芬与葡萄糖的摩尔比为1:0.1-0.5，优选为1:0.2。
进一步的，所述氟比洛芬与氯化钾的摩尔比为1:0.1-0.5，优选为1:0.2。
本发明的第二个目的在于提供一种所述氟比洛芬注射剂的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于适量乙醇溶液，缓慢加入包合材料的饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、稳定剂、等渗调节剂、部分注射用水混合，加入缓冲剂调节pH，加入注射用水至定量，过滤；
(3)灌装，灭菌。
进一步的，所述氟比洛芬与包合材料的饱和水溶液的比例为1mg：0.5-3ml，优选为1mg：1ml；所述氟比洛芬与乙醇溶液的比例为1mg：0.2-1ml，优选为1mg：0.5ml；所述加入适量的缓冲剂调节pH为6-8，优选为pH＝7.4。
具体的，步骤包括：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于适量乙醇溶液，缓慢加入壳聚糖饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、氯化钾、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH＝7.4，加入注射用水至定量，过滤；
(3)灌装，灭菌。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)先将氟比洛芬先溶于乙醇溶液，再通过包合技术将氟比洛芬与壳聚糖制备成包合物，解决了氟比洛芬难溶的问题；
(2)优化壳聚糖与客体分子氟比洛芬的比例，提高包合率、提高药物含量。
(3)优选氯化钾作为稳定剂，优氯化钾与氟比洛芬的比例，有效降低有关物质含量，提高稳定性和长期稳定性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1-3：(氟比洛芬注射剂)
实施例1处方(1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、氯化钾3g、壳聚糖饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
实施例2处方(1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖18.5g、氯化钾7.6g、壳聚糖饱和水溶液150mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
实施例3处方(1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖3.7g、氯化钾1.5g、壳聚糖饱和水溶液25mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
实施例1-3制备工艺：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于50ml乙醇溶液，缓慢加入壳聚糖饱和水溶液50ml，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、氯化钾、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
实施例4：(氟比洛芬注射剂)
实施例4处方(1000支)
氟比洛芬50g、氯化钠2.3g、氯化钾3g、壳聚糖饱和水溶液50mL、磷酸盐缓冲剂适量、注射用水适量。
实施例4制备工艺：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于50ml乙醇溶液，缓慢加入壳聚糖饱和水溶液50ml，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、氯化钾、氯化钠、部分注射用水混合，加入磷酸盐缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
对比实施例1-3：(氟比洛芬注射剂)
对比实施例1处方(1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、氯化钾10g、壳聚糖饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
对比实施例2处方(1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、氯化钾3g、壳聚糖饱和水溶液10mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
对比实施例3处方(1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、氯化钾3g、壳聚糖饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇5ml、注射用水适量。
对比实施例1-3制备工艺：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于乙醇溶液，缓慢加入壳聚糖饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、氯化钾、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
对比实施例4：(氟比洛芬注射剂1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、精氨酸3g、壳聚糖饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
制备工艺：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于乙醇溶液，缓慢加入壳聚糖饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、精氨酸、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
对比实施例5：(氟比洛芬注射剂1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、氯化钾3g、壳聚糖饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、丙二醇50ml、注射用水适量。
制备工艺：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于丙二醇溶液，缓慢加入壳聚糖饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、氯化钾、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
对比实施例6：(氟比洛芬注射剂1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、氯化钾3g、环糊精饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
制备工艺：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于乙醇溶液，缓慢加入环糊精饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、氯化钾、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
对比实施例7：(氟比洛芬注射剂1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、壳聚糖饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
制备工艺：
(1)包合物制备：氟比洛芬溶于乙醇溶液，缓慢加入壳聚糖饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
(2)将步骤(1)所得包合物、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
对比实施例8：(氟比洛芬注射剂1000支)
氟比洛芬50g、葡萄糖7.4g、氯化钾3g、壳聚糖饱和水溶液50mL、碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂适量、乙醇50ml、注射用水适量。
制备工艺：
(1)将氟比洛芬、乙醇、壳聚糖饱和水溶液、氯化钾、葡萄糖、部分注射用水混合，加入碳酸氢钠-碳酸钠缓冲剂调节pH为7.4，加入注射用水至5000ml，过滤；
(3)灌装，灭菌。
验证实施例
1.可见异物、不溶性微粒检查
照可见异物检查法(通则0904)检查。
照不溶性微粒检查法(通则0903)检查。
表1可见异物、不溶性微粒检查结果
Figure BDA0003242483130000061
Figure BDA0003242483130000071
2.稳定性实验
2.1有关物质
照高效液相色谱法(通则0512)测定。
溶剂：乙腈-水(45∶55)。
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.0mg的溶液。
对照品溶液：取杂质I对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。
系统适用性溶液：取氟比洛芬对照品与杂质Ⅰ对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中分别含氟比洛芬2mg与杂质Ⅰ10μg的混合溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸(35∶60∶5)为流动相；检测波长为254nm；进样体积20μl。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质Ⅰ与氟比洛芬，并使氟比洛芬与杂质Ⅰ的峰谷高度低于杂质Ⅰ峰高的10％。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
限度：供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅰ保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.5％，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
2.2含量测定
取本品约0.5g，精密称定，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)100ml溶解后，加酚酞指示液数滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于24.43mg的氟比洛芬。
(加速稳定性条件：温度40℃，相对湿度：75％±5％)
表2稳定性试验结果
Figure BDA0003242483130000072
Figure BDA0003242483130000081
根据表1-2中可见异物检查、不溶性微粒检查和稳定性测试，可以明显看出，本发明所保护的技术方案制备的氟比洛芬注射液可见异物检查合格、不溶性微粒检查合格，有效成分氟比洛芬含量高、有关物质含量低，长期稳定性高。

Claims (12)

1.一种氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬注射剂由氟比洛芬、壳聚糖、缓冲剂、等渗调节剂、氯化钾、乙醇、注射用水组成；
所述氟比洛芬注射剂的制备方法为：
（1）包合物制备：氟比洛芬溶于适量乙醇溶液，缓慢加入壳聚糖的饱和水溶液，超声，恒温搅拌，静置，过滤，洗涤，干燥；
（2）将步骤（1）所得包合物、氯化钾、等渗调节剂、部分注射用水混合，加入缓冲剂调节pH，加入注射用水至定量，过滤；
（3）灌装，灭菌；
所述氟比洛芬与氯化钾的摩尔比为1:0.1-0.5；
所述氟比洛芬与壳聚糖的饱和水溶液的比例为1mg：0.5-3ml；
所述氟比洛芬与乙醇溶液的比例为1mg：0.2-1ml。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种，所述的缓冲剂选自磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述的等渗调节剂选自葡萄糖；所述的缓冲剂选自碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液。
4.根据权利要求2所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬与葡萄糖的摩尔为1:0.1-0.5。
5.根据权利要求2所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬与葡萄糖的摩尔为1: 0.2。
6.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬与氯化钾的摩尔比为1:0.2。
7.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬与壳聚糖的饱和水溶液的比例为1mg：1ml。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬与乙醇溶液的比例为1mg：0.5ml。
9.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述缓冲剂调节pH为6-8。
10.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述缓冲剂调节pH为7.4。
11.根据权利要求1所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬的浓度为5-15mg/ml。
12.根据权利要求11所述的氟比洛芬注射剂，其特征在于，所述氟比洛芬的浓度为10mg/ml。
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