RU2312662C1 - Раствор для инъекций на основе буторфанола, обладающий анальгетическим действием - Google Patents
Раствор для инъекций на основе буторфанола, обладающий анальгетическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2312662C1 RU2312662C1 RU2006115636/15A RU2006115636A RU2312662C1 RU 2312662 C1 RU2312662 C1 RU 2312662C1 RU 2006115636/15 A RU2006115636/15 A RU 2006115636/15A RU 2006115636 A RU2006115636 A RU 2006115636A RU 2312662 C1 RU2312662 C1 RU 2312662C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- stabilizer
- butorphanol
- injection
- effect
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Раствор для инъекций содержит компоненты, мас.%: буторфанола тартрата 0,05-0,5; стабилизатора 1,6-5,4; комплексообразующего агента 0,001-5,0; воды для инъекций - остальное. Изобретение обеспечивает снижение концентрации действующего вещества при получении равного фармакологического эффекта по сравнению с раствором налбуфина, что позволит уменьшить вредное влияние препарата с анальгетическим действием на организм. Раствор для инъекций по изобретению соответствует нормативам показателей качества на протяжении срока годности - не менее 3-х лет. 5 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии - к раствору для инъекций на основе буторфанола тартрата, обладающему ярко выраженным анальгетическим действием. Изобретение может найти применение для устранения болевых синдромов средней и выраженной интенсивности при инфаркте миокарда, при подготовке к операции (профилактика) и в послеоперационном периоде, при травматизме различной этиологии, а также в качестве дополнительного средства обезболивания при общей анестезии.
Фармакологическое действие - анальгезирующее. Буторфанол обладает свойствами агониста-антагониста опиатных рецепторов. Угнетает ЦНС, оказывает анальгезирующее, снотворное, противокашлевое действие. Возбуждает мю-рецепторы и блокирует каппа-рецепторы.
Препарат оказывает быстрое обезболивающее действие: при внутривенном введении эффект развивается через 2-3 минуты, при внутримышечном введении через 10-30 минут. Максимальный обезболивающий эффект достигается через 30-60 минут, продолжительность действия составляет при в/м введении 3-4 часа, при в/в введении 2-4 часа. С белками плазмы крови связывается 80% препарата. Максимальная концентрация в плазме крови составляет 2,2 мг/мл. Период полувыведения составляет 2,5-4 часа, у пожилых - 6,6 часа.
Буторфанола тартрат (химическое название: (-)-17-(циклобутилметил)-морфинан-3,14-диол[S-(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандионата) тартрат:
Относится к фармакологической группе опиоидов и является производным морфина, однако характерной особенностью его молекулы является наличие метилциклобутильного радикала.
Наиболее близкий раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, раскрыт в патенте РФ №2254852 по заявке №2004101727. Раствор содержит в качестве действующего вещества налбуфина гидрохлорид, а также стабилизатор, буферную смесь, комплексообразующий компонент, воду для инъекций, при следующем соотношении:
Налбуфина гидрохлорид 0,8-2,2;
Буферная смесь 0,5-3,5;
Стабилизатор 0,15-0,25;
Комплексообразующий компонент 0,001-0,2;
Вода - остальное.
Налбуфин и буторфанол относятся к производным морфина, но имеют различия в стехиометрических и стереохимических формулах.
Так молекула буторфанола по сравнению с молекулой налбуфина пространственно менее жесткая из-за отсутствия двойной связи в кольце, что делает ее более активной, повышает взаимодействие с мю-рецепторами и соответственно усиливает болеутоляющее действие в 3-5 раз. А отсутствие дополнительной гидроксильной группы в молекуле буторфанола позволяет предотвратить связывание препарата в сложные эфиры глюкуроновой кислоты, которые выводятся из организма, что и увеличивает период полувыведения буторфанола по сравнению с налбуфином более чем в 3 раза.
Недостатком раствора для инъекций на основе налбуфина, раскрытого в патенте РФ №2254852, является небольшой период полувыведения и слабое взаимодействие с мю-рецепторами. Это определяет достаточно высокую концентрацию в растворе налбуфина по сравнению с буторфанолом для получения равного фармакологического эффекта.
Поскольку наряду с терапевтическими эффектами все химические вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие нежелательные эффекты, снижение концентрации действующего вещества позволит снизить вредное влияние препарата с анальгетическим действием на организм.
Также существенным недостатком известного раствора является его опалесценция, что указывает на неоднородность раствора. Неоднородность раствора является результатом теплового движения молекул, при котором число молекул в одном микрообъеме может увеличиться, а в другом микрообъеме уменьшиться на непродолжительное время, что приводит к разности плотностей раствора. Такая неоднородность раствора приводит к уменьшению абсорбции при внутримышечном введении лекарственного средства и снижению желаемого терапевтического эффекта.
Кроме того, неоднородность раствора может приводить к нежелательным реакциям в месте введения раствора. Это выражается в виде боли, опухоли, красноты, раздражения и проявляется в основном при внутримышечном введении.
Задачей изобретения является устранение вышеперечисленных недостатков и получение высокоэффективного отечественного препарата анальгезирующего действия с улучшенным фармакологическим действием, соответствующего требованиям ГФ XI.
Поставленная задача решается раствором для инъекций, обладающим анальгетическим действием, содержащим буторфанола тартрат, стабилизатор, комплексообразующий компонент и воду для инъекций, при следующем соотношении, мас.%:
буторфанола тартрата - 0,05-0,5;
стабилизатора - 1,6-5,4;
комплексообразующего агента - 0,001 - 5,0;
воды для инъекций - остальное.
В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что:
- в качестве комплексообразующего компонента раствор может содержать N,N,N',N'-этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соли или другой известный комплексообразователь и/или антиоксидант, например унитиол, глицерин, маннит и др. Комплексообразующие вещества способствуют образованию внутрикомплексных водорастворимых соединений с большим числом катионов. В этом случае устойчивость комплексных соединений настолько велика, что невозможно обнаружить соответствующий катион.
- в качестве стабилизатора - стабилизатор рН (буферирующая смесь) и стабилизатор изотоничности и рН - смесь лимонной кислоты и, по меньшей мере, одного вещества, выбранного из группы, включающей натриевые соли лимонной кислоты или ее кристаллогидратов; упомянутая смесь может содержать натрия хлорид.
Стабилизаторы в заявленном количестве вводятся в раствор для создания и поддержания оптимальных для стабильности препарата границ рН. Для более быстрой стабилизации рН препарата добавляют натрия хлорид.
Использование буторфанола тартрата и вспомогательных веществ в заявляемых количествах позволяет получить раствор, удовлетворяющий всем требованиям Государственной Фармакопеи XI, предъявляемым к парентеральным лекарственным формам - препарат соответствует нормативам показателей качества на протяжении срока годности - не менее 3-х лет.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Буторфанола тартрата - 2,0 г (0,20%);
Кислоты лимонной - 3,3 г (0,33%);
Натрия цитрата или натрия гидроцитрата или натрия дигидроцитрата в эквивалентном количестве - 6,4 г (0,64%);
Натрия хлорида - 6,4 г (0,64%);
Воды для инъекций - до 1 л (остальное).
В аппарат (сталь-эмаль, сталь или стекло) загружают воду и барботируют азотом, очищенным методом мембранной фильтрации, в течение от 20 до 60 минут. Не прекращая барботажа на протяжения всего процесса в аппарат последовательно загружают кислоту лимонную, натрия цитрат, хлорид натрия и перемешивают до полного растворения.
В полученный раствор вносят буторфанола тартрат и продолжают перемешивание до его полного растворения. Объем полученного раствора доводят водой до номинального значения и перемешивают. Температура раствора на протяжении всего процесса не должна превышать 25°С. После приготовления раствор контролируют по показателю рН, значение которого должно быть от 3,0 до 5,5. Раствор фильтруют методом мембранной фильтрации (стерильная фильтрация), разливают в ампулы из стекла нейтрального, запаивают, стерилизуют.
Выводы: Свежеприготовленный раствор, полученный в стеклянном или эмалированном реакторе, удовлетворяет всем требованиям по показателям качества. Препарат, приготовленный в аппарате стальном, не удовлетворяет требованиям по показателям «Цветность и прозрачность» через 0,5 года. Также наблюдается рост содержания посторонних примесей, не превышающий 1,2% при сроке хранения 0,5 года (начальный уровень - не более 0,6%).
Основная причина отклонений в качестве препарата связана с наличием следовых количеств тяжелых металлов, катализирующих деструкцию буторфанола.
Пример 2.
С целью повышения стабильности препарата вводится комплексообразующий агент:
Буторфанола тартрата - 2,0 г (0,20%);
Кислоты лимонной - 3,3 г (0,33%);
Натрия цитрата - 6,4 г (0,64%);
Натрия хлорида - 6,4 г (0,64%);
N,N,N',N'-Этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее натриевой соли в эквивалентном количестве - от 0,01 до 5,0 г (от 0,001 до 0,5%);
Воды для инъекций - до 1 л (остальное).
Процесс тот же, что в примере 1.
Комплексообразующий агент вводится вместе с другими вспомогательными веществами перед внесением буторфанола.
Выводы: Препарат удовлетворяет требованиям по показателям качества для всех типов аппаратов и на протяжении срока хранения не менее 3,5 лет.
Пример 3.
С целью снижения затрат.
Пример тот же, что пример 2, но вводится кислота лимонная в количестве от 0,05 до 1,5% и цитрат натрия от 0,095 до 2,90%.
Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности. Для повышения гарантии качества препарата рекомендуемое значение содержания кислоты лимонной - не менее 0,1%, натрия цитрата - не менее 0,19%.
Пример 4.
Тот же, что пример 3. Барботирование азотом проводится только до стадии растворения буторфанола.
Выводы: Препарат не удовлетворяет требованиям по показателям: внешний вид, цветность, прозрачность.
Пример 5.
Тот же, что пример 3.
Количество натрия хлорида изменяли от 0,1 до 0,9%.
Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности. Изменение времени стабилизации рН незначительно.
Пример 6.
Тот же, что пример 3.
Количество буторфанола тартрата изменяется от 0,05 до 1,0%.
Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности до содержания буторфанола не более 0,5%. При превышении указанной концентрации препарат не удовлетворяет требованиям по показателям качества: внешний вид, прозрачность, цветность, количественное содержание.
Пример 7.
Тот же, что пример 3.
Кислота лимонная заменяется кислотой аскорбиновой, обладающей одновременно свойствами кислоты и антиоксиданта. Кислота аскорбиновая вводится совместно с кислотой лимонной в количестве от 0,02 до 0,2% или отдельно в количестве от 0,05 до 2,0%. Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности.
Пример 8.
Тот же, что пример 2, 3 и 5.
Температурный режим на стадии приготовления и хранения выдерживали на уровне 35±5°С.
Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности, эквивалентному 3 года.
Пример 9.
Тот же, что пример 8. В качестве стабилизатора, обладающего комплексообразующим и/или антиоксидантным действием, используются унитиол в количестве от 0,05 до 0,2%, глицерин - от 0,5 до 5,0%, маннит - от 0,05 до 2,0%.
Выводы: Препарат удовлетворяет всем требованиям в течение всего срока годности, эквивалентному 3 года.
Claims (6)
1. Раствор для инъекций, обладающий анальгетическим действием, характеризующийся тем, что содержит буторфанола тартрат, стабилизатор, комплексообразующий компонент и воду для инъекций, при следующем соотношении, мас.%:
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве комплексообразующего компонента содержит N,N,N',N'-этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соли, унитиол, глицерин или маннит.
3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора содержит стабилизатор рН и стабилизатор изотоничности и рН.
4. Раствор по п.3, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора рН содержит смесь лимонной и/или аскорбиновой кислоты и натриевые соли лимонной кислоты или ее кристаллогидратов, причем натриевых солей лимонной кислоты или ее кристаллогидратов содержится в количестве от 0,19 до 4,4%.
5. Раствор по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора рН содержит кислоту лимонную в количестве 0,1-1,5% или смесь лимонной и аскорбиновой кислот, причем аскорбиновой кислоты в смеси от 0,02 до 0,2%, или только аскорбиновую кислоту в количестве от 0,05 до 2,0%.
6. Раствор по п.3, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора изотоничности и рН содержит натрия хлорид в количестве от 0,1 до 0,9%.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006115636/15A RU2312662C1 (ru) | 2006-05-10 | 2006-05-10 | Раствор для инъекций на основе буторфанола, обладающий анальгетическим действием |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006115636/15A RU2312662C1 (ru) | 2006-05-10 | 2006-05-10 | Раствор для инъекций на основе буторфанола, обладающий анальгетическим действием |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2312662C1 true RU2312662C1 (ru) | 2007-12-20 |
Family
ID=38917076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006115636/15A RU2312662C1 (ru) | 2006-05-10 | 2006-05-10 | Раствор для инъекций на основе буторфанола, обладающий анальгетическим действием |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2312662C1 (ru) |
-
2006
- 2006-05-10 RU RU2006115636/15A patent/RU2312662C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2192249C2 (ru) | Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения | |
KR100533407B1 (ko) | Nmda 수용체 작용제 약학 조성물 | |
UA72268C2 (ru) | Водная композиция моксифлоксацина, содержащая хлорид натрия | |
WO2000059544A1 (fr) | Compositions stabilisees contenant des medicaments nootropes | |
KR102073536B1 (ko) | 데옥시콜린산 및 그의 염들의 제형물들 | |
EP0143478A1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
CN105078909B (zh) | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法 | |
DK167559B1 (da) | Buprenorphinholdigt farmaceutisk suppositorium | |
EP3331509B1 (en) | Stable liquid injectable solution of midazolam and pentazocine | |
US11382927B2 (en) | Liquid medicinal preparation | |
EP3305298B1 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
AU2017328630B2 (en) | Prostacyclin analogue formulations | |
RU2312662C1 (ru) | Раствор для инъекций на основе буторфанола, обладающий анальгетическим действием | |
CN108324683A (zh) | 一种稳定的大输液依达拉奉注射液及其制备工艺 | |
EP3743072B1 (en) | Pharmaceutical composition for sustained release delivery of buprenorphine | |
JPH11106353A (ja) | 光安定化組成物 | |
KR101511398B1 (ko) | 주사제, 주사 용액, 및 주사 키트 제제 | |
JP4463206B2 (ja) | グリチルリチン高濃度製剤 | |
CN111511349B (zh) | 包含伊立替康或其药剂学上可接受的盐的用于口服给药的药剂学组合物 | |
RU2483731C1 (ru) | Раствор для инъекций, содержащий налбуфин | |
CN1151782C (zh) | 一种具有哺乳动物麻醉的诱导和保持以及镇静用途的药用注射液 | |
BG60609B1 (bg) | Инжекционен разтвор и метод за получаването му | |
CN107028968B (zh) | 一种含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐的药物组合物 | |
CN114569545B (zh) | 一种稳定的米托蒽醌制剂 | |
RU2261092C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая анестезирующей активностью |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150511 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170524 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190925 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200511 |