DD292135A5

DD292135A5 - Verfahren zur herstellung einer stabilen zusammensetzung von cisplatin fuer die parenterale verabreichung

Info

Publication number: DD292135A5
Application number: DD89334564A
Authority: DD
Inventors: Murray A Kaplan; Robert K Perrone; Joseph B Bogardus; Kenneth W Douglas
Original assignee: ��`��@��@��k��
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-14
Publication date: 1991-07-25
Also published as: AU4468389A; NO894505L; HU895890D0; DK567689A; NZ231363A; AU613810B2; HUT52373A; PT92300A; FI895340A0; OA10033A; IL92292A0; JPH0321252A; ZA898652B; HU208074B; NO894505D0; EP0369714A1; DK567689D0; YU216689A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen Cisplatin-Zusammensetzungen fuer die parenterale Verabreichung. Es werden stabile, gebrauchsfertige, waeszrige Cisplatin-Loesungen hergestellt, die hohe Konzentrationen an Chloridionen enthalten. Nach der Erfindung hergestellte Loesungen enthalten weniger hydratisierte Platin-Spezies und liegen naeher am physiologischen p H als bekannte Cisplatin-Loesungen. Durch die Erfindung wird weiterhin die Herstellung gefriergetrockneter Cisplatin-Zusammensetzungen offenbart, die hohe Chlorid-Konzentrationen besitzen.{Cisplatin-Zusammensetzung-Herstellung; Chloridionengehalt, hoch; p H physiologisch; Cisplatin-Zusammensetzungen, gefriergetrocknet}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Cisplatin-Zusammensetzungen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Cisplatin hat sich als ein wichtiger antineoplastischer Wirkstoff erwiesen und ist jetzt in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Metastasenhodenkrebs, Metastaseneierstockrebs und fortgeschrittenem Blasenkrebs zugelassen. Cisplatin ist gewöhnlich als gefriergetrocknetes Pulver erhältlich, das vorder Verwendung mit für die Injektion geeignetem Wasser (Water for Injektion, U.S.P.) wieder aufgelöst wird. Beispielsweise liefert die Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, USA, Forschern gefriergetrocknetes Cisplatin, das bei der Wiederauflösung mit Wasser eine Lösung ergibt, die pro Milliliter (ml) 1 mg Cisplatin, 9mg Natriumchlorid und 10 mg Mannit enthält; der pH-Wert der erhaltenen Lösung beträgt etwa 3,5 bis 5,5 (NCI Investigational Drugs, Pharmaceutical Data, 1985, Seiten 74-77). Die US-Patentschrift4670262 beschreibt eine gefriergetrocknete Cisplatin-Zusammensetzung, die einen niederen Alkohol enthält. Gebrauchsfertige Cisplatin-Lösungen sind im US-Patent4310515 und der europäischen Patentanmeldung 143478 beschrieben. Die japanische Kokai62/292722(Derwent No. 88-032992) neueren Datums offenbart eine Cisplatin-Lösung in einer physiologischen Salzlösung, die Magnesiumchlorid enthält, um die Nephrotoxizität herabzusetzen. Wegen der inhärenten Instabilität von Cisplatin in wäßrigem Milieu zeigen" das wiederaufgelöste gefriergetrocknete Cisplatin oder die gebrauchsfertigen Cisplatin-Lösungen jedoch die Bildung von beträchtlichen Mengen an sogenannten „hydratisierten Platin-Spezies" (aquated platinum species). Diese Abbauprodukte werden als mögliche Agentien für die Cisplatin-Toxizitäten betrachtet und es ist deshalb wünschenswert, Formulierungen zu haben, die so wenig wie möglich von diesen Spezies enthalten.

Greene et. al. (Am. J. Hosp. Pharmacy, 1979,36:38—43), die NCI-Cisplatin-Formulierungen verwenden, zeigten, daß in weniger als einer Stunde nach der Wiederauflösung mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung bei Raumtemperatur etwa 3% des Cisplatin abgebaut wurden und dieses Niveau 24 Stunden lang konstant bleibt; ein noch größerer Cisplatin-Verlust wurde bei niedrigeren Natriumchlorid-Konzentrationen beobachtet. Der pH-Wert der Cisplatin-Salzlösungen in der Studie von Greene betrug etwa 4. Hincal et. al. (J. Parenteral Drug Assoc, 1979,33:107-16) berichtete den stabilisierenden Effekt von bis zu 0,9% Natriumchlorid auf wäßrige Cisplatin-Lösungen über 24 Stunden. In dergleichen Studie wurde gefunden, daß Cisplatin in 5%iger Natriumdicarbonat-Lösung von pH 7,5 bei 25°C instabil ist, und es wurde vorgeschlagen, daß eine alkalische Lösung von Cisplatin vermieden werden soll, da das Gleichgewicht bei einem höheren pH ungünstig verschoben werden kann. Litterst (Toxicol.Appl. Pharmacol., 1981,61:99-108) untersuchte die Toxizität von Cisplatin an Mäusen, wobei das Cisplatin in ' einer hypertonischen Lösung, die 4,5% Natriumchlorid enthielt, verabreicht wurde. Das verwendete Cisplatin wurde von der Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, beschafft. Die Untersuchung zeigte, daß das als Lösung mit hohem Salzgehalt verabreichte Cisplatin wesentlich weniger toxisch ist als das in Wasser oder normaler Salzlösung verabreichte Medikament.

Aamdal et. al. (J. Natl.Cancer Inst, 1984,73:743-752) stellte ebenfalls Cisplatin in hypertonischen Salzlösungen her, wobei er kommerziell erhältliche Formulierungen verwendete, die zusätzlich zum Cisplatin Mannit und Natriumchlorid enthielten. Es wurden Lösungen, die 1 mg/ml Cisplatin und 1,8%, 4,0% und 6,0% (Gew./Vol.) Natriumchlorid enthielten, hergestellt und die Wirkung von hohen Natriumchlorid-Konzentrationen auf die Antitumoraktivität von Cisplatin an Mäusen bestimmt. Das verwendete gefriergetrocknete Cisplatin wurde von Farmitalia Carlo Erba (Mailand, Italien) und Bristol Laboratories (Syracuse, New York) erhalten.

Ozols et. al. (Ann. Internal, Med., 1984,100:19-24) verabreichten 40mg/m² Cisplatin an Menschen alsSOminütige Infusion in 250 ml 3%iger Salzlösung. Unter der Voraussetzung einer Körperoberfläche von 2m² würde die verabreichte Lösung Cisplatin-Konzentration von 0,32mg/ml besitzen.

In den oben angeführten drei Untersuchungen war der pH-Wert der Lösungen nicht eingestellt und die Stabilität der Lösungen wurde nicht bestimmt. Eine Bestimmung des pH einer Ampulle von Cisplatin, das mit einer 5%igen Natriumchlorid-Lösung wieder aufgelöst wurde, ergab einen Wert von 4,75. Dies ist in Übereinstimmung mit dem pH-Bereich, der in der NCI-Monographie angegeben wird. Es wird erwartet, daß die Wiederauflösung mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung eine Lösung mit ähnlichem pH ergeben würde, da die Salzkonzentration einen geringen Einfluß auf den pH zu besitzen scheint.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden stabile Cisplatin-Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt. Die Nachteile der bereits bekannten technischen Lösungen werden durch Versehen der wäßrigen Cisplatin-Lösungen mit einer hohen Konzentration an Chloridionen überwunden, wodurch die erfindungsgemäß hergestellten Cisplatin-Lösungen näher am physiologischen pH-Wert liegen als die gegenwärtig erhältlichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Verfahren zur Herstellung stabiler Cisplatin-Zusammensstzungen zur Verfugung zu stellen.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen Zusammensetzung von Cisplatin zur Verfugung. Diese enthält eine Menge an verträglichem Chlorid, die einer mindestens 20fachen, vorzugsweise mindestens 25fachen Gewichtsmenge an Natriumchlorid, bezogen auf die Menge an Cisplatin, äquivalent ist.

Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen gebrauchsfertigen wäßrigen Cisplatin-Lösung zur Verfugung, die pro ml bis zu 1 mg Cisplatin enthält und eine pharmazeutisch annehmbare Quelle für das Chloridion in einer Menge,die derjenigen äquivalent ist, die durch etwa 20 bis 100mg Natriumchlorid erzeugt wird; der pH der Lösung kann im Bereich von etwa 5,0 bis 7,5 liegen.

Die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung wird zu einer pharmazeutischen Verabreichungsform von Cisplatin zur Wiederauflösung mit einem parenteralen Verdünnungsmittel verarbeitet, die pro Teil an Cisplatin 25 bis 100 Teile einer pharmazeutisch annehmbaren Quelle an Chloridion enthält, wobei die Verabreichungsform im wesentlichen frei von niederem Alkanol ist.

Es ist bekannt, daß Cisplatin in wäßrigen Lösungen instabil ist und sich rasch ein Gleichgewicht unter Bildung von verschiedenen sogenannten hydratisierten Platin-Spezies, Dimeren und Trimeren ausbildet (Fairlie and Whitehouse, Biochem.Pharmacol., 31, 933 [1982]). Die Bitdung dieser Zersetzungsprodukte bedeutet nicht nur ein Verlust von Cisplatin-Aktivität, sondern auch eine Zunahme an Substanzen, die eventuell giftiger als Cisplatin sind. Obwohl Untersuchungen gezeigt haben, daß Cisplatin sich in 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung in einem geringeren Ausmaß zersetzt als in Lösungen mit niedrigerer Natriumchlorid-Konzentration, beträgt der Verlust an Cisplatin noch ungefähr 3% bei Raumtemperatur in einem Zeitraum von 24 Stunden. Außerdem besitzen bisher erhältliche gebrauchsfertige Lösungen alle pH-Werte zwischen etwa 2 und etwa 4, da das Gleichgewicht unter alkalischen Bedingungen ungünstig in Richtung der Abbauprodukte verschoben ist. Solche, sauren, injizierbaren Lösungen können stark reizend sein und so eine zusätzliche Belastung für die Patienten darstellen, die sich der Chemotherapie unterziehen.

Es isterkannt worden, daß die obigen Nachteile durch Versehen derwäßrigen Cisptatin-Lösungen mit einer hohen Konzentration an Chloridion überwunden werden können, wodurch die Herstellung von stabilen, gebrauchsfertigen Cisplatin-Lösungen möglich gemacht wird, die näher am physiologischen pH-Wert liegen als die gegenwärtig erhältlichen. Die gebrauchsfertige Cisplatin-Lösung der vorliegenden Erfindung enthält bis zu 1 mg/ml Cisplatin und eine pharmazeutisch annehmbare Quelle an Chloridion in einer Menge, die derjenigen äquivalent ist, die durch etwa 20 bis etwa 100 mg/ml Natriumchlorid erzeugt wird. Der pH-Wert der Lösung ist auf etwa 5,0 bis 7,5 eingestellt. Vorzugsweise beträgt die Cisplatin-Konzentration von etwa 0,2 bis etwa 1,0 mg/ml. Die bevorzugte Quelle an Chloridion ist Natriumchlorid, das vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 40 bisetwa 60 mg/ml vorliegt, wobei eine Konzentration von etwa 50 mg/ml besonders bevorzugt ist. Es wurde gefunden, daß, obwohl das Natriumchlorid in einer Konzentration größer als 60mg/ml vorhanden sein kann, alle höheren Salzkonzentrationen den gebrauchsfertigen Cisplatin-Lösungen keine merkliche zusätzliche Stabilität verleihen. Ein bevorzugter pH-Bereich für die Lösung beträgt von etwa 5,6 bis etwa 6,5 und insbesondere von etwa 6,0 bis etwa 6,5. Die Cisplatin-Lösung der vorliegenden Erfindung kann im wesentlichen auf dieselbe Weise wie bekannte gebrauchsfertige Cisplatin-Lösungen verwendet werden.

Die Lösung wird nach der Erfindung hergestellt durch Auflösen des Cisplatin in der gewünschten Konzentration in Wasser, welches Natriumchlorid enthält. Wegen der vorher erwähnten Bildung von hydratisierten Spezies ist es bevorzugt, zuerst das Natriumchlorid im Wasser aufzulösen und dann das Cisplatin zuzugeben. Obwohl Natriumchlorid die bevorzugte Quelle an Chloridion ist, können auch andere pharmazeutisch annehmbare Quellen an Chloridionen, wie Kaliumchlorid, Calciumchlorid, N-Methylglucaminhydrochlorid, Cholinchlorid und dergleichen verwendet werden. Wenn nötig, wird der pH-Wert der Lösung auf den gewünschten Wert durch Zugabe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wie Natriumhydroxid, eingestellt. Die Lösung kann entweder im wesentlichen frei von anderen Bestandteilen sein oder sie kann andere pharmazeutische Arzneimittelträger, wie Mannit, enthalten. Konservierungsmittel können, falls erwünscht, ebenfalls zugegeben werden. Das Ausgangs-Cisplatin sollte vor Licht geschützt werden; deshalb wird der Herstellungsprozeß vorzugsweise bei verringerter Lichteinstrahlung, entweder in der Dunkelheit oder bei stark gedämpften Licht, durchgeführt.

Eine Anweisung füreine bevorzugte Ausführung der Herstellung einer Cisplatin-Lösung, die 1 mg/ml Cisplatin und 50 mg/ml Natriumchlorid enthält, wird im folgenden zur Verfugung gestellt:

1. In einem geeigneten Behälter werden ungefähr 900ml für die Injektion geeignetes Wasser (Water for Injection, U.S.P.) bei 20-30⁰C vorgelegt.

2. 50g Natriumchlorid werden unter Rührung zugegeben und aufgelöst

3. Im Dunkeln (oder bei starkgedämpften Licht) werden vorsichtig 1,0 g Cisplatin während eines Zeitraums von 5 Minuten unter schnellem Rühren eingestreut. Dann wird bis zur Auflösung gerührt (es werden ungefähr 2—4 Stunden benötigt).

4. 0,1—1,ON NaOH werden zugegeben, um den pH auf etwa 5,5-6,5 einzustellen. Dann wird 0,5 Stunden gerührt.

5. Das Volumen wird auf einen Liter mit zur Injektion geeignetem Wasser aufgefüllt. Dann wird im Dunkeln eine weitere Stunde gerührt.

6. Unter Verwendung von aseptischen Techniken während der ganzen Zeit und Schutz der Lösung vor Licht:

a) Wird die Lösung durch ein geeignetes 0,22 Mikrometer (pm)-Membranfilter hindurchgeleitet.

b) Das Filtrat in einem geeigneten Behälter gesammelt.

c) Die benötigten Volumina in geeignete Ampullen aus braunem Glas gefüllt. Diese werden mit geeigneten Stopfen (20mm Daikyo) und Aluminiumverschlüssen verschlossen.

Entsprechend wurde eine Cisplatin-Lösung hergestellt, die 1 mg/ml Cisplatin, 50mg/ml Natriumchlorid enthielt und einen pH von 6,5 besaß. In ähnlicher Weise wurdedurch Ersetzen von 0,5 g anstatt 1 ,Og Cisplatin und 25 g anstatt 50 g Natriumchlorid, wie sie vorher verwendet wurden, eine Lösung erhalten, die 0,5mg/rnl Cisplatin und 25mg Natriumchlorid enthielt.

Cisplatin-Lösungen, die etwa 0,6 mg/ml oder mehr Cisplatin enthalten, können Cisplatin-Kristalle absetzen, wenn sie bei 4°C gehalten werden. Die Kristalle können jedoch wieder aufgelöst werden durch Schütteln und Erwärmen auf 40⁰C. Lösungen, die 0,5 mg/ml oder weniger Cisplatin enthalten, scheiden keine Cisplatin-Kristalle aus, wenn sie bei 4 ⁰C gelagert werden. Die Stabilität von Lösungen, die 1 mg/ml Cisplatin, entweder 50 mg/ml oder 9 mg/ml Natriumchlorid enthalten und einen pH von 2,5; 4,2 und 6,5 besitzen, wurde bei 25°, 37° und 45° bestimmt. Die Proben wurden periodisch auf Cisplatin, Trichloraminoplatin (TCAP) und hydratisierte Spezies untersucht, unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC). Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgezeigt.

Tabelle I

Abbau einer 1 mg/ml Cisplatin-Lösung

Monate 25°C

Monate 37°C

Wochen45°C

Original pH 2,5 0,9% NaCI % verbliebenes

Cisplatin

%TCAP 0

% hydratisierte 2,2

Spezies 5 % NaCI % verbliebenes

Cisplatin

%TCAP 0

% hydratisierte 0 Spezies

2346 12 1 234 1248

98,5 99,0 100,7 97,2 98,0 95,4 96,7 96,8 96,4 98,2 96,6 95,5 97,1

0 0,5 0,2 0,45 1,3 0,8 1,1 2,4

1,2 3,0 4,4 3,2 2,6 1,6 2,2 2,9

2,0 0,18 0,44 0,8 1,4 1,8 0,8 5,4 1,0 2,4

102,1 99,7 102,0 99,7 100,6 97,3 99,2 96,1 96,9 99,7 99,2 96,2 97,6

0,1 0,68 0,39 0,58 1,4 1,1 2,7 6,2 5,1 00 0 0 00 0 00

0,29 0,58 1,7 3,7 0 0 0 0

0,9 % NaCl % verbliebenes

Cisplatin %TCAP % hydratisierte

Spezies 5 % NaCI % verbliebenes

Cisplatin %TCAP % hydratisierte Spezies

98,7 99,5 101,8 97,3 99,0 95,8 97,5 97,3 97,2 99,0 94,6 92,8 96,3

0 0 0,27 0,2 0,45 0,8 0,6 0,6 2,0 1,4 0,1 0,3 0,55 1,5

2,0 1,3 3,0 1,2 3,2 2,0 1,0 1,3 2,9 3,7 1,6 1,5 3,0 3,0

100,9 99,8 102,1 97,9 100,6 95,5 98,2 96,0 97,1 99,2 99,5 94,4 97,7

0 0,19 0,58 0,29 0,29 0,87 0,68 1,9 4,1 2,8 0,19 0,44 1,4 2,7

0 0 0 0 1,4 0 0 0 1,6 0,8 0 0,5 0 1,4

0,9 % NaCI % verbliebenes

Cisplatin %TCAP % hydratisierte

Spezies 5 % NaCI % verbliebenes

Cisplatin %TCAP % hydratisierte Spezies

94,5 95,5 96,5 90,7 93,6 89,9 91,5 91,5 90,3 93,3 88,3 89,5 89,9

0 0 0,46 0,1 0,19 0,67 0,48 0,86 2,6 1,1 0,1 0,1 0,57 1,2

6,4 3,3 4,0 4,7 9,1 3;Ö 5,6 6,1 3,8 7,9 4,4 8,1 5,1 6,0

100,8 100,1 100,9 97,2 100,3 94,7 97,2 95,8 96,7 100,5 99,8 94,0 96,7

0 0,39 0,58 0,29 0,58 0,48 2,1 4,8 7,0 0,15 0,39 1,1 2,8

1,0 0 1,8 3,2 0,6 4,1 2,8 2,0 2,0 0,7 0,6 2,9 3,3

Aus den Daten in Tabelle I ist es ersichtlich, daß die 5% Natriumchlorid enthaltenden Lösungen wesentlich weniger durch Umsetzung hydratisierte Spezies enthalten, als die 0,9% Natriumchlorid enthaltenden Lösungen bei dem gleichen pH-Wert. Obwohl die 5% Natriumchlorid-Lösungen leicht erhöhte Gehalte an Trichloraminoplatin (TCAP) zeigen, wird dies als ein annehmbarer Kompromiß betrachtet, weil TCAP dafür bekannt ist, weit weniger akut toxisch zu sein als Cisplatin oder die durch Umsetzung hydratisierten Spezies. Es ist aus Tabelle I auch ersichtlich, daß mit 5% Natriumchlorid die Menge an unversehrtem Cisplatin bei pH 6,5 vergleichbar mit derjenigen bei pH 2,5 und pH 4,2 ist während der ganzen Dauer des Experiments. Dies steht in deutlichem Gegensatz zu der 0,9% Natriumchlorid-Lösung, in der Cisplatin bei pH 6,5, verglichen mit pH 2,5 und 4,2, in beträchtlichem Maß abgebaut wird. Somit zeigen die gebrauchsfertigen Cisplatin-Lösungen der vorliegenden Erfindung ein ähnliches Stabilitätsprofil wie bekannte gebrauchsfertige Lösungen, jedoch ohne den Nachteil von hoher Acidität der Lösung. Die oben beschriebenen Cisplatin-Lösungen können gefriergetrocknet werden. Das gefriergetrocknete Produkt enthält pro Teil Cisplatin 25 bis 100 Teile Natriumchlorid. Ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff, wie beispielsweise Mannit, kann wahlweise mit etwa 10 bis 150 Teilen, bezogen auf Cisplatin, enthalten sein. Die Menge an Natriumchlorid sollte ausreichend sein, um eine Lösung mit einer Natriumchloridkonzentration von mindestens 45mg/ml bei der Wiederauflösung mit Wasser zu bilden. Beispielsweise kann eine Ampulle der gefriergetrockneten Verabreichungsform 5 bis 10 mg Cisplatin, 225 bis 500mg Natriumchlorid und 50 bis 500 mg Mannit enthalten. Der pH der Lösung für die Gefriertrocknung kann unter Verwendung von Salzsäure auf einen pH-Bereich von etwa 2 bis 3 eingestellt werden; die pH-Einstellung ist jedoch nicht notwendig. Für den klinischen Gebrauch wird das gefriergetrocknete Cisplatin zuerst mit einem konventionellen parenteralen Verdünnungsmittel, wie für die Injektion geeignetem Wasser (Water for Injection, U. S. P.) wieder aufgelöst, um eine Lösung zu erhalten, die 1 mg/ml Cisplatin enthält

Im folgenden ist ein typisches Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von gefriergetrocknetem Cisplatin dargestellt.

1. Bei stark gedämpftem« indirektem Licht beim ganzen fotgenden Vorgehen und bei 20 bis 25°C werden etwa 900 ml von zur Injektion geeignetem Wasser (Waterfor Injection, U.S.P.) in einem geeigneten kalibrierten Behältervorgelegt.

2. Unter schnellem Rühren werden 50,0 g Natriumchlorid und 10g Mannit zugegeben. Es wird gerührt, bis die Bestandteile aufgelöst sind.

3. Über einen Zeitraum von 5 Minuten werden 1,0 g Cisplatin eingestreut. Es wird gerührt, bis das Cisplatin aufgelöst ist. Dann wird weitere 10 Minuten gerührt.

4. Das Rühren wird beendet und das; Volumen wird mit für die Injektion geeignetem Wasser (Waterfor Injections, U.S.P.) auf einen Liter aufgefüllt.

5. Fürzusätzliche 0,5 Stunden wird kräftig gerührt

Unter aseptischer Vorgehensweise:

6. Wird die Lösung unter Stickstoffdruck durch ein Membranfilter mit 0,2 \un Porengröße hindurchgeleitet und das Filtrat gesammelt.

7. 10ml der Lösung werden in 20ml Ampullen aus bernsteinfarbenem Flintglas gefüllt.

8. Es wird bei minus 18°C (0°F) 72 Stunden lang und dann bei 27°C (80°F) 48 Stunden lang gefriergetrocknet.

9. Es werden 20 mm Diakyo-Stopfen eingesetzt und mit Aluminiumverschlüssen verschlossen.

Nach der obigen Vorgehensweise enthält jede Ampulle 10mg Cisplatin, 500 mg Natriumchlorid und 100mg Mannit.

Ausführungsbeispiele

Die Festkörperstabilität desgefriergetrockneten Cisplatin und die Stabilität der wieder hergestellten Lösungen werden unter Verwendung von vier Formulierungen A, B, C und D bestimmt, wobei die Formulierungen die folgenden Zusammensetzungen und Eigenschaften haben:

Formulierung	A	B	C	D
Cisplatin (mg/Ampulle)	5	5	5	5
NaCl (mg/Ampulle)	250	250	45	45
Mannit (mg/Ampulle) nri^H1	50	50	50	50
pH (aufgelöstauf 1 mg/ml)	6,45	3,38	6,05	3.35
Cisplatin-Wirkung
direkt analysiert	5,000	4,925	4.920	5.140
analysiertmit zuge
gebenem Cl¹²¹	5.030	4.870	5,040	5,205
%Änderung¹³¹	+0,6	-1.1	+2,4	+1,3

(T) + = pH der vor-gefnergetrockneten Lösung wurde unter Verwendung von 1N HCI auf 2,5 eingestellt; — = pH wurde nicht eingestellt (pH = 4,7 bis 5,0).

(2) untersucht, folgend einerzweifachen Verdünnung mit pH 2,5 (HCI), 10% NaCI Verdünnungsmittel.

(3) allgemeiner Indikator der Menge an vorhandenen sogenannten hydratisierten Platin-Spezies.

Tabelle Il

Stabilität von gefriergetrocknetem Cisplatin-Fesistoff"

% von verbleibendem ursprünglichem Cisplatin

Formulierung	2 Wochen	45 "C	. 2 Wochen	56°C	4 Wochen
	99,8(O)²¹	4 Wochen	99,1(0)	100,0(0)
A	102,7(0)	100,5CO)	99,6(0)	98,1 (,3)
B	97,3(,69)³⁾	98,7(,4)	97,8(,6)³¹	96,6(,79)³¹
C	97,8(,57)³'	97,4(,8)³¹	97.0(,77)³¹	97,4(,86)³¹
D	98,0{,58)³¹

1) Wieder aufgelöst mit Wasser für die Injektion (Waterfor Injection, U.S.P.) zum Zeitpunkt der Untersuchung.

2) %TCAP in Klammern dargestellt

3) Ursprüngliche Cisplatin-Wirkung ist diejenige, die mit einer zweifachen Verdünnung mit pH 2,5 IHCI), 10% NaCI Verdünnungsmittel bestimmt ist.

Tabelle 111

Stabilität von Cisplatin, das auf 1 mg/ml wieder aufgelöst und mit parenteralen Vehikeln verdünnt ist (24 ⁰C)

	% verbleibendes Platin	24Std.	lOfach verdünnt	24Std.
	1Ofach verdünnt	94,8	mit 0.9% NaCI	94,3
Formulierung	mit 5% Dextrose	92,9	4Std.	95,6
	4Std.	79,6	95,3	93,1
A	94,5	79,6	96,9	95,0
B	95,6		94,7
C	83,7	98,5
D	82,7

Tabelle Il zeigt, daß die Beispiele der vorliegenden Erfindung (Formulierungen A und B) stabiler sind als die Systeme nach dem Stand der Technik (C und D) bei extremen Temperaturen. Solche Zusammensetzungen würden in tropischen Ländern oder bei anderen Klimabedingungen, bei denen die Aufbewahrung des Produkts bei 20-25⁰C nicht gewährleistet werden kann, nützlich sein. Die allgemein niedrigeren Wirksamkeiten der Formulierungen C und D sind teilweise auf die Bildung von durch die Umsetzung mit hydratisierten Spezies, wie es vorher diskutiert wurde, zurückzuführen.

Die Daten in Tabelle III weisen darauf hin, daß die Verwendung von 5% NaCI in gefriergetrocknetem Cisplatin die Verdünnung der wiederaufgelösten Lösung in verschiedenen Verdünnungsmitteln erlaubt, einschließlich Vehikeln, wie 5%iger Dextrose, die kein Chlorid enthalten. Der nach 4 und 24 Stunden verbleibende Prozentsatz an Cisplatin zeigt, daß die Verdünnung von wiederaufgelöstem gefriergetrocknetem Material, das 0,9% NaCI enthält (Formulierung C und D), in 5%iger Dextrose wegen des Wirksamkeitsverlustes und der Bildung von sehr großen Mengen an toxischen, hydratisierten Spezies unannehmbar sein würde. Wie in Tabelle III ebenfalls gezeigt ist, hat eine 10fache Verdünnung des wiederaufgelösten Trockenguts, das 5% NaCI enthält, bei Verwendung von normaler Salzlösung (0,9% NaCI) die gleiche Wirksamkeit wie diejenige eines in ähnlicher Weise verdünnten, wiederaufgelösten gefriergetrockneten Materials, das 0,9% NaCI enthält. Dies ist auf eine ähnliche Chlorid-Konzentration von etwa 1 % NaCI in den endgültigen Lösungen zurückzuführen.

Es ist bemerkenswert, daß alle Cisplatin-Referenzstandardlösungen, die für die Stabilitätsarbeit verwendet wurden, frisch als 1 mg/ml Cisplatin in 5% NaCI (Gew./Vol.), 0,05 N HCI-Lösungen hergestellt wurden. Dies gewährleistet eine minimale Bildung von sogenannten hydratisierten Platin-Spezies („aqüated Pt species") in der Standardlösung. In Wasser oder normaler Salzlösung hergestellte Cisplatin-Lösungen würden wegen der schnellen Gleichgewichtseinstellung mit den sogenannten hydratisierten Platin-Spezies in der Cisplatin-Wirksamkeit niedriger sein und die Analysen (assays), die diese Standards verwenden, können künstlich eine hohe Cisplatin-Wirksamkeit hervorrufen.

Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Erfindung nicht auf die in den Beispielen genannten Ausführungen beschränkt ist.

Claims

1. Stabile Zusammensetzung von Cisplatin für die parenteral Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß das Cisplatin zusammen mit einer Menge eines pharmazeutisch verträglichen Chlorids vorliegt, die mindestens einer Menge von ca. 20mg Nariumchlorid pro Milligramm Cisplatin äquivalent ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer wäßrigen Lösung in einem verschlossenen Behälter in einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten Form vorliegt, wobei pro Milliliter Lösung bis zu 1,0 mg Cisplatin und eine pharmazeutisch annehmbare Quelle von Chloridion in einer Menge vorliegt, die der Chloridmenge von ca. 20 bis 100 mg Natriumchlorid äquivalent ist, und daß die Lösung einen pH-Wert von ca. 5,0 bis ca. 7,5 besitzt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Chloridquelle Natriumchlorid ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung ca. 5,6 bis 6,5 beträgt.

5. Zusammensetzung nach einem dervorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung ca. 6,0 bis ca. 6,5 beträgt.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2bis5,dadurchgekennzeichnet,daßdieMengean Chloridionen pro Milliliter Lösung derjenigen äquivalent ist, die von 40 bis 60 mg Natriumchlorid gebildetwird.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ca. 40 bis 60 mg Natriumchlorid pro Milliliter Lösung enthalten sind und die Lösung einen pH-Wert von ca. 5,6 bis ca. 6,5 besitzt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung ca. 6,0 bis ca. 6,5 beträgt.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß pro Milliliter Lösung ca. 0,2 bis 1,0mg Cisplatin und ca. 45 bis 55mg Natriumchlorid enthalten sind und die Lösung einen pH-Wert von ca. 5,6 bis ca. 6,5 besitzt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung einen pH-Wert von ca. 6,0 bis ca. 6,5 besitzt.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung pro Milliliter ca. 0,5 bis 1,0 mg Cisplatin und ca. 50 mg Natriumchlorid enthält und einen pH-Wert von ca. 6,0 bis ca. 6,5 besitzt.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung ca. 6,5 beträgt.

13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß pro Gewichtsteil Cisplatin ca. 25 bis 100 Gewichtsteile Natriumchlorid vorliegen und die Zusammensetzung im wesentlichen frei von niederem Alkanol ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer trockenen, zur Rekonstituierung mit einem parenteralen Verdünnungsmittel geeigneten Form vorliegt.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Gewichtsteil Cisplatin zusätzlich ca. 10 bis 150 Gewichtsteile eines pharmazeutisch verträglichen Füllstoffes enthält.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff Mannit ist.

17. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach einem dervorhergehenden Ansprüche, insbesondere zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Cisplatin-Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Chlorid in Wasser zur Bildung einer Salzlösung, die etwa bis etwa 100 mg Natriumchlorid pro ml Lösung äquivalent ist, aufgelöst wird und Cisplatin zu der Lösung in Mengen bis zu 1 mg Cisplatin pro ml Lösung gegeben und zur Bildung einer Lösung gerührt wird und daß die Lösung gegebenenfalls zur Trockne eingedampft wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der erhaltenen Cisplatin-Lösung auf einen gewünschten Wert, insbesondere auf etwa 5,0 bis etwa 7,0 eingestellt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch verträgliche Chlorid und ein pharmazeutisch annehmbarer Füllstoff in Wasser zur Bildung einer Salzlösung aufgelöst werden, deren Chloridmenge der von etwa 20 bis etwa 100 mg Natriumchlorid pro ml äquivalent ist und die etwa 10 bis etwa 150 mg des Füllstoffs pro ml Lösung enthält, das Cisplatin zu der erhaltenen Lösung in Mengen bis zu 1 mg Cisplatin pro ml Lösung zugegeben wird und bis zur Bildung einer Lösung gerührt wird und daß die erhaltene Lösung gefriergetrocknet wird.