DE3536896C2

DE3536896C2 - Lyophilisiertes, ein Anthracyclinglycosid enthaltendes pharmazeutisches Präparat und Verfahren zur Herstellung einer sterilen injizierbaren Lösung hieraus

Info

Publication number: DE3536896C2
Application number: DE3536896A
Authority: DE
Inventors: Gaetano Gatti; Diego Oldani; Carlo Confalonieri; Luciano Gambini
Original assignee: Pharmacia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1984-10-22
Filing date: 1985-10-16
Publication date: 1996-11-14
Anticipated expiration: 2005-10-17
Also published as: HK94390A; NL191308B; ES8605374A1; NL8502869A; FI86252B; CS270421B2; GB8426672D0; DK481585D0; UA19169A; IE56992B1; CS756585A2; FI86252C; YU164485A; DK481585A; NZ213885A; IE852593L; SE8504945D0; IT8522507A0; FI854035L; FI853913A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf be ständige, schnell lösliche, lyophilisierte injizierbare Präparate, die ein Anthracyclinglycosid oder ein pharma zeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoffsubstanz enthalten, und auf die Herstellung von injizierbaren Lösungen hieraus.

Die erfindungsgemäßen lyophilisierten Präpa rate sind dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu der Wirkstoffsubstanz ein Cosolubilisierungsmittel ent halten, das die Löslichkeit des lyophilisierten Kuchens zu verbessern vermag, wenn dieser rekonstituiert wird, insbesondere dann, wenn die Rekonstituierung mit physio logischer Kochsalzlösung erfolgt.

Es ist allgemein bekannt, daß die Rekonstitu ierung mit steriler physiologischer Kochsalzlösung gegen über der Rekonstituierung mit sterilem Wasser zu bevor zugen ist, um isotonische rekonstituierte injizierbare Lösungen zu erhalten, das heißt, Lösungen mit einer Tonizität, die mit derjenigen des Blutes verträglicher ist.

Es ist auch bekannt, daß manchmal bei der Re konstituierung, insbesondere mit physiologischer Koch salzlösung, bestimmter Anthracyclinglycosid enthaltender gefriergetrockneter Präparate Löslichkeitsprobleme auf treten, weil der lyophilisierte Kuchen sich etwas lang sam auflöst und für die vollständige Auflösung ein länge res Schütteln erforderlich sein kann.

Das Problem ist von besonderer Relevanz im Hin blick auf die anerkannte Toxizität von Wirkstoffen der Anthracyclinglycosidfamilie. Es wurde nun gefunden, daß das Vorhandensein eines geeigneten Cosolubilisierungs mittels in einem lyophilisierten Anthracyclinglycosid ent haltenden Präparat die Löslichkeit des Wirkstoffes in hohem Grade verbessert, so daß bei der Rekonstituierung, z. B. mit physiologischer Kochsalzlösung, aber auch mit sterilem Wasser, eine vollständige Auflösung ohne irgend welche Schwierigkeit in wenigen Sekunden erzielt wird.

Die Anthracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten kann ein beliebiges Anthracyclinglycosid sein, z. B. eines der jenigen, die in den GB-PSen Nr. 1 161 278, 1 217 133, 1 457 632, 1 467 383, 1 500 421 und 1 511 559 offenbart sind. Insbesondere ist das genannte Anthracyclinglycosid z. B. Doxorubicin, 4′-Epi-doxorubicin (das heißt Epi rubicin), 4′-Desoxy-doxorubicin (das heißt Esorubicin), Daunorubicin und 4-Desmethoxy-daunorubicin (das heißt Idarubicin).

Das Cosolubilisierungsmittel, das in den er findungsgemäßen Präparaten als Löslichkeitsverbesserer verwendet wird, ist eine Verbindung, die aus Hydroxy-, Mercapto- und Amino-benzoesäuren, z. B. p-Hydroxy- oder o-Hydroxy- oder p-Amino-benzoesäure, deren Alkalimetall salzen, z. B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, deren Alkyl estern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z. B. einem Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylester, ring halogenierten methylsubstituierten Phenolen, z. B. 3-Me thyl-4-chlorphenol oder 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol, Aminosäuren, insbesondere neutralen Aminosäuren, z. B. einer neutralen aliphatischen Aminosäure, wie beispiels weise Glycin, Alanin, Leucin und dergleichen, einer neutralen thioaliphatischen Aminosäure, wie beispiels weise Cystein oder Methionin, einer neutralen aromatischen Aminosäure, wie beispielsweise Phenylalanin oder Tyro sin, oder einer neutralen heterocyclischen Aminosäure, wie z. B. Prolin oder Hydroxyprolin, gewählt ist, oder eine Kombination von zwei oder mehr der oben genannten Verbindungen.

Es ist bekannt, daß einige der obigen Cosolu bilisierungsmittel als Konservierungsmittel/Bakterio statika in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, aber über ihre mögliche Rolle als Löslichkeits verbesserer bei der Rekonstituierung von lyophilisier ten Präparaten, z. B. Anthracyclinglycosid enthaltenden Präparaten, ist nichts bekannt. Z.B. berichten K.P. Flora et al (J. Pharm. Pharmacol. 1980,32, 577) über die Ge friertrocknung von Doxorubicin-hydrochlorid-Formulie rungen, die 4 Teile p-Hydroxy-benzoesäuremethylester und 1 Teil p-Hydroxy-benzoesäurepropylester als Konser vierungsmittel enthalten, aber dort wird kein einziger Hinweis auf eine mögliche Rolle der genannten Konservie rungsmittel bei der Verbesserung der Löslichkeit dieses gefriergetrockneten Präparates gegeben. Ferner enthält der Artikel von Flora et al keinerlei Anzeichen dafür, daß die für den Gefriertrocknungsprozeß verwendeten Lösungen für die Injektion geeignet sein könnten. Be kanntlich müssen Lösungen für die Injektion steril sein; insbesondere werden wäßrige Lösungen aus einem lyophi lisierten Präparat durch Auflösen desselben in sterilem, pyrogenfreiem Wasser für Injektionszwecke erhalten, während dies sich im Falle der Lösungen von Flora nicht ergibt.

Demgemäß bezieht sich die Erfindung auf ein beständiges, schnell lösliches, lyophilisiertes injizier bares Präparat, das ein Anthracyclinglycosid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon sowie ein Coso lubilisierungsmittel enthält, wobei das Cosolubilisie rungsmittel eine hydroxyl-, mercapto- oder amino-substi tuierte Benzoesäure oder ein Alkalimetallsalz davon oder ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl rest davon oder ein ringhalogeniertes methylsubstituier tes Phenol oder eine Aminosäure oder eine Kombination von zwei oder mehr der genannten Verbindungen ist, mit Ausnahme von Präparaten, worin das Anthracyclinglycosid Doxorubicin-hydrochlorid ist und das Cosolubilisierungs mittel gleichzeitig eine Kombination von 4 Teilen p-Hydroxy-benzoesäuremethylester und 1 Teil p-Hydroxy benzoesäurepropylester ist.

In den erfindungsgemäßen Präparaten können das Anthracyclinglycosid und das Cosolubilisierungsmit tel beliebige der vorstehend angegebenen sein. Ein be vorzugtes Anthracyclinglycosid ist insbesondere Doxo rubicin, 4′-Epi-doxorubicin, 4′-Desoxy-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubicin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.

Das bevorzugte Cosolubilisierungsmittel ist entweder eine Verbindung, die aus p-Hydroxy-benzoesäure und deren Methylester, p-Amino-benzoesäure und deren Methylester, o-Hydroxy-benzoesäure und deren Methyl ester, 3-Methyl-4-chlorphenol und 3,5-Dimethyl-4-chlor phenol gewählt ist, oder eine Kombination von zwei oder mehr der-genannten Verbindungen. Ein besonders bevor zugtes Cosolubilisierungsmittel ist p-Hydroxy-benzoe säuremethylester.

In den erfindungsgemäßen Präparaten kann das pharmazeutisch unbedenkliche Salz des Anthracyclingylco sides entweder ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder ein Salz mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Methansulfon säure, Ethansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, sein. Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Salz mit Salz säure.

In dieser Beschreibung soll unter einem lyo philisierten injizierbaren Präparat ein lyophilisiertes Präparat verstanden werden, das bei der Rekonstituierung eine für die Injektion geeignete Lösung ergibt. Die Aus drücke "pharmazeutisch" und dergleichen sollen sich auf Anwendungen sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin beziehen. Die Ausdrücke "lyophilisiert" und "gefriergetrocknet" werden unterschiedslos verwendet.

Obgleich die Hauptkomponenten der erfindungs gemäßen lyophilisierten Formulierungen die Anthracyclin glycosid-Wirkstoffsubstanz und das oben beschriebene Cosolubilisierungsmittel sind, ist als weitere Komponen te gewöhnlich ein inertes Excipiens vorhanden, und die ses ist z. B. Lactose, Mannit, Sorbit oder Maltose, vor zugsweise Lactose, in einer geeigneten Menge.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausfüh rungsform der Erfindung wird ein beständiges, schnell lösliches, lyophilisiertes Präparat zur Verfügung ge stellt, das Doxorubicin-hydrochlorid als Wirkstoff substanz, p-Hydroxy-benzoesäuremethylester als Co solubilisierungsmittel und Lactose als inertes Exci piens enthält.

Die relativen Mengenverhältnisse der Wirk stoffsubstanz und des Cosolubilisierungsmittels in den erfindungsgemäßen Präparaten sind derart, daß auf 10 Gew.-Teile Wirkstoffsubstanz ca. 0,1 bis 10 Gew.- Teile, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-Teile, des Cosolu bilisierungsmittels vorhanden sein können; ein beson ders bevorzugtes Gewichtsverhältnis zwischen dem Co solubilisierungsmittel und der Wirkstoffsubstanz ist 1 : 10. Die erfindungsgemäßen lyophilisierten Formu lierungen können die Wirkstoffsubstanz in verschiedenen Mengen enthalten; typische Formulierungen enthalten z. B. 5, 10, 20, 25 oder 50 mg Anthracyclinglycosid.

Wie bereits erwähnt, verbessert das Vorhan densein des Cosolubilisierungsmittels in den erfin dungsgemäßen lyophilisierten Präparaten die Löslich keit des Wirkstoffes in hohem Grade, so daß die Auf lösungszeiten bei der Rekonstituierung, z. B. mit physiologischer Kochsalzlösung, stark verringert werden, sogar von ca. 2 Minuten (für die Rekonstitu ierung von lyophilisierten Formulierungen, die keinen Löslichkeitsverbesserer enthalten) auf 10 bis 30 Se kunden oder weniger.

Die erfindungsgemäßen lyophilisierten For mulierungen können in herkömmlicher Weise gemäß den üblichen Gefriertrocknungsmethoden hergestellt werden, wobei man jedoch alle Vorsichtsmaßregeln ergreift, die bei der Manipulierung von toxischen Substanzen, wie Anthracyclinglycosiden, erforderlich sind. So werden z. B. das Cosolubilisierungsmittel, das Anthracyclin glycosid und das inerte Excipiens nacheinander unter Rühren in einer geeigneten Menge entlüftetem Wasser für Injektionszwecke zur Auflösung gebracht, und dann wird weiteres Wasser zugesetzt, um das gewünschte Endvolumen zu erreichen. Die resultierende Lösung wird geklärt und unter sterilen Bedingungen filtriert und in sterilen Be hältern (Ampullen) des gewünschten Fassungsvermögens verteilt. Das Gefrieren der Lösung, z. B. bei -40 bis -50°C während ca. 4 bis 5 Stunden, und das Trocknen, z. B. bei einer Endtemperatur von 40 bis 50°C während ca. 6 bis 7 Stunden, werden dann ausgeführt, und die Ampullen werden unter sterilen Bedingungen nach dem üblichen Verfahren abgedichtet.

Die trockenen ungeöffneten Ampullen sind min destens 3 Monate lang bei 40°C vollständig beständig. Auch die Rekonstituierung der gefriergetrockneten Prä parate, z. B. mit steriler physiologischer Kochsalzlö sung, wird in herkömmlicher Weise ausgeführt. So wird die physiologische Kochsalzlösung (0,9-%ige wäßrige Natriumchloridlösung) z. B. in einem Volumen verwendet, das in Abhängigkeit von der Art und von der Menge des in dem lyophilisierten Kuchen enthaltenen wirksamen Prinzips variieren kann: Volumen von 5 ml bis 25 ml physiologischer Kochsalzlösung können z. B. verwendet werden, um Mengen von 5 mg bis 50 mg Anthracyclinglyco sid zu rekonstituieren.

Die erfindungsgemäßen rekonstituierten Lö sungen haben einen pH-Wert, der zwischen ca. 3 und ca. 6,5 variieren kann, was besonders von der Natur des Cosolubilisierungsmittels abhängt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung eines Anthracyclinglycosides, das dadurch gekennzeich net, daß man ein lyophilisiertes Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in einer für die Injektion geeigneten Lösung, insbesondere in physio logischer Kochsalzlösung, auflöst.

Infolge der wohlbekannten Antitumoraktivität der Anthra cyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz sind die erfindungsge mäßen pharmazeutischen Präparate brauchbar für die Be handlung von Tumoren bei sowohl menschlichen als auch tierischen Tumorträgern.

Beispiele von Tumoren, die behandelt werden können, sind z. B. Sarkome, einschließlich osteogener und Weichteilsarkome, Karzinome, z. B. Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata- und Eierstockkarzinom, Lymphome, einschließlich Hodgkin-Lymphom und davon ver schiedenen Lymphomen, Neuroblastom, Wilms-Tumor und Leukämien, einschließlich akuter Lymphoblastenleukämie und akuter myeloblastärer Leukämie.

Beispiele von spezifischen Tumoren, die behan delt werden können, sind Moloney Sarcoma Virus, Sarcoina 180 Ascites, Solid Sarcorna 180, transplantierbare Gross- Leukämie, L 1210-Leukämie und Lymphozyten-P 388-Leuk ämie.

Die erfindungsgemäß hergestellten injizierbaren rekon stituierten Lösungen werden durch schnelle intravenöse Injektion oder Infusion nach einer Vielzahl von mögli chen Dosierungsschemata verabreicht. Ein geeignetes Dosierungsschema für Doxorubicin kann z. B. aus 60 bis 75 mg Wirkstoffsubstanz pro m² Körperoberfläche beste hen, die als einzelne schnelle Infusion verabreicht werden, die nach 21 Tagen wiederholt wird; ein alterna tives Schema kann aus 30 mg/m² und Tag auf intravenösem Wege während 3 Tagen alle 28 Tage bestehen.

Geeignete Dosierungen für 4′-Epi-doxorubicin und 4′-Desoxy-doxorubicin sind z. B. 75 bis 90 mg/m² bzw. 25 bis 35 mg/m², die in einer einzigen Infusion verab reicht werden, die nach 21 Tagen wiederholt werden soll.

Idarubicin, das heißt 4-Desmethoxy-daunoru bicin, kann z. B. bei der Behandlung von festen Tumoren intravenös in einer einzigen Dosis von 13 bis 15 mg/m² alle 21 Tage verabreicht werden, während ein bevorzug tes Dosierungsschema bei der Behandlung von Leukämien z. B. 10 bis 12 mg/m² und Tag auf intravenösem Wege während 3 Tagen ist, das alle 15 bis 21 Tage wiederholt werden soll; ähnliche Dosierungen können z. B. auch für Daunorubicin befolgt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfin dung.

Beispiel 1

Lyophilisierte Doxorubicin-Formulierungen wurden nach dem unten angegebenen Verfahren herge stellt. Die relativen Mengenverhältnisse der verschie denen Komponenten, die bei der Herstellung verwendet wurden, sind unten angegeben (Mengen pro Ampulle):

Doxorubicin · HCl\|10,00 mg
Lactose · H₂O	52,63 mg (äquivalent 50 mg wasserfreier Lactose)
p-Hydroxy-benzoesäuremethylester	0,50 mg
Wasser für Injektionszwecke, Rest bis	2,50 ml

Der p-Hydroxy-benzoesäuremethylester, das Doxo rubicin·HCl und die Lactose wurden nacheinander unter Rühren in Wasser für Injektionszwecke gelöst, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war (ca. 90% des am Ende erforderlichen Wasservolumens). Dann wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zuge setzt, um das Endvolumen zu erhalten. Die Lösung wurde durch ein Faserglasvorfilter und eine mikroporöse 0,45 Mikrometer-Membran geklärt und dann unter sterilen Be dingungen durch eine mikroporöse 0,22 Mikrometer-Membran filtriert; das Filtrat wurde direkt in sterilem Bereich gesammelt. Volumen von 2,5 ml der Lösung wurden unter sterilen Bedingungen automatisch in sterilen farblosen Glasampullen vom Typ III mit 8/10 ml Fassungsvermögen verteilt.

Die Lösungen wurden in den Ampullen bei einer Temperatur von -40 bis -45°C 4 bis 5 Stunden lang ge froren. Dann wurde die Lyophilisierung ausgeführt, wo bei das Produkt in der Endstufe bei einer Temperatur von 43 bis 45°C 6 bis 7 Stunden lang getrocknet wurde. Die Ampullen wurden mit sterilen Chlorbutylkautschuk stopfen verschlossen und mit sterilen Aluminiumkappen abgedichtet.

Nach einem analogen Verfahren wurden lyophi lisierte Doxorubicin-Formulierungen, die 20 mg Wirk stoffsubstanz enthielten, aus den folgenden Bestand teilen hergestellt:

Doxorubicin · HCl\|20,00 mg
Lactose · H₂O	105,26 mg
p-Hydroxy-benzoesäuremethylester	2,00 mg
Wasser für Injektionszwecke, Rest bis	3,00 ml

Die Gefriertrocknung wurde in Glasampullen vom Typ 111 mit 20/26 ml Fassungsvermögen ausgeführt.

Wiederum nach einem analogen Verfahren wurden gefriergetrocknete Doxorubicin-Formulierungen, die 50 mg Wirkstoffsubstanz enthielten, aus den folgenden Bestand teilen hergestellt:

Doxorubicin · HCl\|50,00 mg
Lactose · H₂O	263,15 mg
p-Hydroxy-benzoesäuremethylester	5,00 mg
Wasser für Injektionszwecke, Rest bis	5,00 ml

Die Gefriertrocknung wurde in Glasampullen vom Typ III mit 50/57 ml Fassungsvermögen ausgeführt.

Lyophilisierte Doxorubicin-Formulierungen, die den oben beschriebenen analog waren, aber p-Hydroxy benzoesäure bzw. p-Amino-benzoesäure oder Salicylsäure oder 3-Methyl-4-chlorphenol oder 3,5-Dimethyl-4-chlor phenol oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin anstelle von p-Hydroxy-benzoesäuremethylester enthielten, wurden ebenfalls nach analogen Verfahren hergestellt. Insbesondere wurden z. B. die folgenden Formulierungen gefriergetrocknet:

10 mg-Formulierung
Doxorubicin · HCl\|10,00 mg
Lactose · H₂O	52,63 mg
3-Methyl-4-chlorphenol	1,00 mg
Wasser für Injektionszwecke, Rest bis	2,50 ml

20 mg-Formulierung
Doxorubicin · HCl\|20,00 mg
Lactose · H₂O	105,26 mg
p-Hydroxy-benzoesäure	2,00 mg
Wasser für Injektionszwecke, Rest bis	3,00 ml

Die Gefriertrocknung dieser Formulierungen wurde wie weiter oben in diesem Beispiel für Formulierungen mit der gleichen Doxorubicin-Dosierung ausgeführt.

Die oben und in den folgenden Beispielen für die verschiedenen Komponenten angegebenen Mengen sind Mengen pro Ampulle.

Beispiel 2

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben wurden lyophilisierte 4′-Epi-doxorubicin-Formulie rungen hergestellt, die 10, 20 und 50 mg Wirkstoffsub stanz enthielten. Die relativen Mengenverhältnisse der bei der Herstellung verwendeten verschiedenen Komponen ten waren wie unten angegeben:

Die drei obigen Formulierungen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben in Glasampullen vom Typ III ge friergetrocknet, die ein Fassungsvermögen von 8/10 ml bzw. 20/26 ml bzw. 50/57 ml hatten.

Ähnliche gefriergetrocknete 4′-Epi-doxorubicin Formulierungen wurden auch in analoger Weise hergestellt, enthielten aber ein Cosolubilisierungsmittel, das aus p-Hydroxy-benzoesäure, p-Amino-benzoesäure, Salicylsäure, 3-Methyl-4-chlorphenol, 3,5-Dimethyl-4-chlorphenyl oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin bestand, anstelle von p-Hydroxy-benzoesäuremethylester.

Beispiel 3

Nach einem analogen Verfahren wie dem in Bei spiel 1 beschriebenen wurden lyophilisierte 4′-Desoxy doxorubicin-Formulierungen hergestellt, die 5 und 25 mg Wirkstoffsubstanz enthielt. Die relativen Mengenverhält nisse der bei der Herstellung verwendeten verschiedenen Komponenten waren wie unten angegeben:

Die beiden Formulierungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 in Glasampullen vom Typ III ge friergetrocknet, die ein Fassungsvermögen von 8/10 ml bzw. 50/57 ml hatten.

Es wurden auch analoge lyophilisierte Formu lierungen hergestellt, die jedoch p-Hydroxy-benzoesäu re oder p-Amino-benzoesäure oder Salicylsäure oder 3-Methyl-4-chlorphenol oder 3,5-Dimethyl-4-chlorphenol oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin anstelle von p-Hydroxy-benzoesäuremethylester enthiel ten.

Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 1 wurden lyophilisierte Formulierungen hergestellt, die Dauno rubicin (20 bzw. 50 mg Wirkstoffsubstanz) oder 4-Des methoxy-daunorubicin (5 bzw. 10 mg Wirkstoffsubstanz) enthielten. Die relativen Mengenverhältnisse der Kom ponente in den verschieden Formulierungen waren wie unten angegeben.

Die Gefriertrocknung wurde in Glasampullen vom Typ I für Daunorubicin enthaltende Formulierungen ausgeführt: Am pullen mit einem Fassungsvermögen von 10/14 ml für 20 mg- Formulierungen bzw. Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 50/57 ml für 50 mg-Formulierungen wurden verwendet. Glasampullen vom Typ III wurden für die Gefriertrocknung von 4-Desmethoxy-daunorubicin enthaltenden Formulierungen verwendet: Das Fassungsvermögen der Ampullen betrug 8/10 ml für 5 mg-Formulierungen und 20/26 ml für 10 mg-Formu lierungen.

Analoge lyophilisierte Präparate, die aber p-Hydroxy-benzoesäure oder p-Amino-benzoesäure oder Salicylsäure oder 3-Methyl-4-chlorphenol oder 3,5-Di methyl-4-chlorphenol oder Glycin oder Cystein oder Phenylalanin oder Prolin anstelle von p-Hydroxy-benzoe säuremethylester enthielten, wurden ebenfalls herge stellt.

Beispiel 5

Jede in den vorhergehenden Beispielen erhal tene lyophilisierte Formulierung wurde in herkömmlicher Weise mit physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert. Das bei der Rekonstituierung verwendete Volumen der physiologischen Kochsalzlösung hing von der Art und der Menge der Wirkstoffsubstanz in den gefriergetrockneten Präparaten ab. Somit wurden z. B. gefriergetrocknete Prä parate, die 10 mg Doxorubicin·HCl oder 10 mg 4′-Epi-doxo rubicin·HCl enthielten, sowie solche, die 5 mg 4′-Desoxy doxorubicin·HCl oder 5 mg 4-Desmethoxy-daunorubicin·HCl enthielten, mit 5 ml physiologischer Kochsalzlösung re konstituiert.

Gefriergetrocknete Präparate, die 20 mg Doxo rubicin·HCl oder 20 mg 4′-Epi-doxorubicin·HCl oder 10 mg 4-Desmethoxy-daunorubicin·HCl oder 20 mg Daunorubicin·HCl enthielten, wurden mit 10 ml physiologischer Kochsalz lösung rekonstituiert, während ein Volumen von 25 ml physiologischer Kochsalzlösung verwendet wurde, um lyo philisierte Formulierungen zu rekonstituieren, die 50 mg Doxorubicin·HCl oder 50 mg 4′-Epi-doxorubicin·HCl oder 50 mg Daunorubicin·HCl oder 25 mg 4′-Desoxy-doxorubicin·HCl enthielten.

In allen Fällen war die Rekonstituierungszeit sehr kurz, indem eine vollständige Auflösung in ca. 5 bis 20 Sekunden beobachtet wurde und in keinem Falle mehr als 30 Sekunden erforderte.

Claims

1. Lyophilisiertes, ein Anthracyclinglycosid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthaltendes Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Cosolubilisierungsmittel enthält, wobei das Cosolubilisierungsmittel eine hydroxyl-, mercapto- oder amino substituierte Benzoesäure oder ein Alkalimetallsalz davon oder ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest davon oder ein ringhalogeniertes methylsubstituiertes Phenol oder eine Aminosäure oder eine Kombination von zwei oder mehr der genannten Verbindungen ist, mit Ausnahme von Präparaten, in denen das Anthracyclinglycosid Doxorubicinhydrochlorid ist und das Cosolubilisierungsmittel gleichzeitig eine Kombination von 4 Teilen p-Hydroxy-benzoesäuremethylester und 1 Teil p-Hydroxy benzoesäurepropylester ist.

2. Lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anthracyclinglycosid aus Doxorubicin, 4′-Epi-doxorubicin, 4′-Desoxy-doxorubicin, Daunorubicin und 4-Desmethoxy-daunorubicin gewählt ist.

3. Lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz des Anthracyclinglycosides das Hydrochlorid ist.

4. Lyophilisiertes Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Cosolubilisierungsmittel entweder eine Verbindung, die aus p- Hydroxy-benzoesäure und deren Methylester, p-Amino-benzoesäure und deren Methylester, o-Hydroxy-benzoesäure und deren Methylester, 3-Methyl-4-chlorphenol und 3,5-Dimethyl-4- chlorphenol gewählt ist, oder eine Kombination von zwei oder mehr der genannten Verbindungen ist.

5. Lyophilisiertes Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es ein inertes Excipiens enthält.

6. Lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Excipiens Lactose ist.

7. Lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es Doxorubicin-hydrochlorid, p- Hydroxy-benzoesäuremethylester und Lactose enthält.

8. Lyophilisiertes Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß pro 10 Gew.- Teile Anthracyclinglycosid oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon 0,5 bis 2 Gew.-Teile Cosolubilisierungsmittel vorhanden sind.

9. Verfahren zur Herstellung einer sterilen injizierbaren Lösung eines Anthracyclinglycosides, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lyophilisiertes Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in einer für die Injektion geeigneten Lösung auflöst.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als für die Injektion geeignete Lösung physiologische Kochsalzlösung verwendet.