CS270421B2 - Method of anthracycline glycoside containing lyophilized agent production - Google Patents

Method of anthracycline glycoside containing lyophilized agent production Download PDF

Info

Publication number
CS270421B2
CS270421B2 CS857565A CS756585A CS270421B2 CS 270421 B2 CS270421 B2 CS 270421B2 CS 857565 A CS857565 A CS 857565A CS 756585 A CS756585 A CS 756585A CS 270421 B2 CS270421 B2 CS 270421B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
doxorubicin
formulation
hydroxybenzoic acid
lyophilized
agent
Prior art date
Application number
CS857565A
Other languages
English (en)
Other versions
CS756585A2 (en
Inventor
Gaetano Gatti
Diego Oldani
Carlo Confalonieri
Luciano Gambini
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of CS756585A2 publication Critical patent/CS756585A2/cs
Publication of CS270421B2 publication Critical patent/CS270421B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54)
GATTI GAETANO,
OLDANI DIEGO,
CONFALONIERI CARLO,
GAMBINI LUCIANO, MILÁN (IT) FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l., MILÁN (IT)
Způsob výroby lyofilizovaného přípravku obsahujícího anthracyklinový glykosid ' Způsob výroby lyofilizovaného přípravku obsahujícího anthracyklinový glykosid zvolený z doxorubicinu, 4'-epi-doxorubicinu, 4'-desoxy-doxorubicinu, daunorubicinu a 4-demethoxy-daunorubicinu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, kosolubilizační činidlo zvolené z kyseliny o- nebo p-hydroxybenzoové nebo jejich alkylesteru s 1 až 4 anomy uhlíku, 3-methyl-4-chlorfenolu, 3,5-dimethyl-4-chlorfenolu, glycinu, cysteinu, fenylalaninu, prolinu nebo jejich směsi a dále inertní přísadu, přičemž poměr mezi anthracyklinovým glykosidem a kosolubilizačním činidlem je 10 dílů glykosidu na 0,1 až 10 dílů kosolubilizačního činidla, spočívá v tom, že se do roztoku kosoluoilizačního činidla ve vodě pro injekce přidá anthracyklinový glykosid nebo jeho sůl a inertní přísada, popřípadě se doplní voda pro injekce na konečný objem, roztok se za sterilních podmínek vyčeří a filtruje a poté vymrazí při -40 až -50°C a nakonec se lyofilizát suší při 40 až 50 °C. Lyofilizovaný přípravek významně zrychluje rozpouštění anthracyklir.ového clvkosidu.
CS 270 421 B2
Tento vynález se týká způsobu výroby lyofilizovaného přípravku obsahujícího anthracyklinový glykosid nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl jako lékovou účinnou složku.
Lyofilizovaný přípravek vyráběný způsobem podle tohoto vynálezu je charakterizován také tím, že kromě účinné lékové složky obsahuje kosolubilizační činidlo, které umožňuje zvýšit rychlost rozpouštění lyofilizátu při rekonstituci,zejména jestliže se rekonstituce provádí salinickým roztokem. Lyofilizovaný přípravek obsahuje také inertní přísadu.
Jo bčžně známo, že rekonstituce se sterilním fyziologickým salinickým roztokem je výhodru* jňf, nrž rekonstituce se sterilní vodou z hlediska zíekání rekonstituovaných izotonických roztoků, které mají tonicitu srovnatelnou s krví.
Je také známo, že problémy rozpustnosti je nutno při rekonstituci vzít v úvahu, zejména při použití fyziologického salinického roztoku pro rozpouštění lyofilizovaného přípravku, který obsahuje určité anthrасукlínové glykosidy, protože lyofilizát se rozpouští poněkud pomaleji a úplné rozpuštění může vyžadovat delší třepání.
Tento problém má zvláštní význam z hlediska známé toxicity léčiv ze skupiny anthracyklinových glykosidů. Nyní bylo zjištěno, že přítomnost vhodného kosulubilizačního činidla v lyofilizovaném přípravku obsahujícím anthracyklinové glykosidy významně zrychluje rozpouštění léčiva, takže při rekonstituci, například fyziologickým salinickým roztokem nebo také se sterilní vodou, je úplného rozpouštění dosaženo bez obtíží v několika sekundách.
Předmětem tohoto vynálezu je proto způsob výroby lyofilizovaného přípravku obsahujícího anthracyklinový glykosid, se zlepšenou rozpustností v injekčních roztocích, kde lyofilizovaný přípravek obsahuje
I) anthracyklinový glykosid zvolený ze souboru zahrnujícího doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxy-doxorubicin, daunorubicin a 4-demethosy-daunorubicin nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, li) kosolubilizační činidlo, kterým je kyselina o-hydroxybenzoová nebo kyselina p-hydroxybenzoová nebo jejich alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku, 3-methyl-4-chlorfenol, 3, 5-dimethyl-4-chlorfenol, glycin, cystein, fenylalanin, prolin nebo kombinace dvou nebo většího počtu uvedených sloučenin a
III) inertní přísadu, přičemž poměr mezi anthrасукlínovým glykosidem a kosolubilizačním činidlem je 10 dílů glykosidů na 0,1 až 10 dílů kosolubilizačního činidla, který spočívá v tom, že se
a) do roztoku kosolubilizačního činidla ve vodě pro injekce za míchání po sobě přidá anthracyklinový glykosid nebo jeho sůl a inertní přísada,
b) popřípadě se přidá další voda pro injekce, aby se dosáhlo požadovaného konečného objemu roztoku,
c) roztok se za sterilních podmínek vyčeří a filtruje,
d) roztok se vymrazí za teploty mezi -40 a -50 °C během 4 až 5 hodin a
e) lyofilizát se suší při konečné teplotě mezi 40 a 50 °C po dobu 6 až 7 hodin.
Vynález bude dále objasněn v širších souvislostech.
Anthracyklinový glykosid jako farmaceuticky účinná látka v lyofilizovaném přípravku vyrobitelném podle tohoto vynálezu, může být jakýkoli anthracyklinový glykosid, například jeden z glykosidů popsaných v britských patentech č. 1 161 278, 1 217 135, 1 457 632, 1 467 383, 1 500 421 a 1 151 559. Přímo používanými anthracyklinovými glykosidy podle tohoto vynálezu jsou doxorubicin, 4*-epi-doxorubicin, označovaný též jako
CS 270 421 B2 epirubicin, 4'-desoxy-doxorubicin, jinak zvaný též exorubicin, daunorubicin a 4-demethoxy-daunorubicin neboli idarubicin.
Kosolubilizačním činidlem podle vynálezu je kterékoli z takových činidel uvedených svrchu. Může tedy jít o sloučeninu vybranou ze souboru zahrnujícího kyselinu o-hydroxybenzoovou nebo kyselinu p-hydroxybenzoovou nebo jejich alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylester, ethylester, propylester nebo butylester, methylem substituovaný fenol, který je na kruhu dále substituován atomem chloru, jako je 3-methyl-4-chlorfenol nebo 3,5-dimethyl-4-chlorfenol, aminokyseliny, zejména neutrální aminokyseliny, jako například neutrální alifatické aminokyseliny, jako je například glycerin, neutrální thioalifatické aminokyseliny, jako je například cystein, neutrální aromatické aminokyseliny, jako je například fenylalanin, nebo neutrální heterocyklické aminokyseliny, jako je například prolin, nebo kombinace dvou nebo většího počtu z těchto sloučenin.
Některé z výše uvedených kosolubilizačních činidel jsou známá jako ochranné látky/bakterostatika ve farmaceutických prostředcích, ale není nic známo o jejich možné úloze, spočívající ve zvyšování rozpustnosti a také rychlosti při rekonstituci lyofilizovaných přípravků, například přípravků, které obsahují anthracyklinové glykosidy. Například K.P.Flora a spol. se v J. Pharm. Pharmacol 32, 577 (1980) zmiňuje o lyofilizovaném přípravku s obsahem hydrochloridu doxorubicinu, obsahujícím 4 díly methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové jako ochranné látky, ale nezmiňuje se o možné úloze uvedených ochranných látek při rozpustnosti lyofilizovaných přípravků. Dále v článku Flory a spol. není žádná zmínka o tom, že roztoky použité pro vymražovací postup mohou být vhodné pro injekční podání. Pokud je známo, roztoky pro injekce musí být sterilní, zejména vodné roztoky se získávají z lyofilizovaných přípravků jejich rozpuštěním ve sterilní a pyrogenní vodě pro injekce, zatímco toto není zahrnuto v případě roztoků uvedených v článku Flory a spol.
Způsob přípravy injekčních roztoků anthracyklinových glykosidů se vyznačuje rozpuštěním stabilního rychle rozpustného lyofilizovaného přípravku obsahujícího anthracyklinový glykosid nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a kosolubilizační činidlo, kterým je kyselina o-hydroxybenzoová nebo kyselina p-hydroxybenzoová nebo jejich alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chlorovaný fenol substituovaný methylem* jak je vymezen svrchu, nebo aminokyselina vymezená svrchu, nebo kombinace dvou nebo více těchto sloučenin, v roztoku vhodném pro injekci. ...
V přípravcích podle vynálezu anthracyklinový glykosid a kosolubilizační činidlo může být kterékoliv z uvedených, výhodným anthracyklinovým glykosidem je zejména doxorubicin,
4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxy-doxorobicin, daunorubicin nebo 4-demethoxy-daunorubicin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodným kosolubilizačním činidlem je bud sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující p-hydroxybenzoovou kyselinu nebo její methylester, o-hydroxybenzoovou kyselinu a její methylester, 3-methylchlorfenol a 3,5-dimethyl-4-chlorfenol* nebo kombinace dvou nebo více uvedených sloučenin. Zejména výhodným kosolubilizačním činidlem je methylester p-hydroxybenzoové kyseliny.
V přípravcích podle vynálezu farmaceuticky vhodná sůl anthracyklinového glykosidu může být bud sůl s anorganickou kyselinou jako například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo sůl s organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, exalová, glyoxalová, methansulfonová, ethansulfonová nebo benzensulfonová. Zejména výhodnou solí je sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Roztoky vhodnými pro injekce mohou být zejména fyziologický salinický roztok.
CS 270 421 B2
V popise výrazy farmaceutický a farmaceuticky jsou vztaženy к aplikacím jak v humánní tak veterinární medicíně. Výrazy lyofilizovaný a vymražený se užívají Ьег rozlišení.
Zatímco hlavní komponenty lyofilizovaných přípravků podle vynálezu jsou anthracyklinové glykosidy jako aktivní léková složka a výše popsaná kosolubilizační složka, je obvykle jako další složka přítomna inertní přísada, kterou je například laktoza, mannitol, sorbitol nebo neltoza, výhodně laktoza ve vhodném množství.
Podle výše uvedeného je zvláště výhodným rysem vynálezu poskytnutí způsobu přípravy injekčního roztoku doxorubicinu, vyznačující se rozpuštěním stabilního rychle rozpustného lyofilizovaného přípravku obsahujícího hydrochlorid doxorubicinu jako účinnou lékovou složku, methylester kyseliny p-hydroxybenzoové jako kosolubilizační složku a laktozu jako inertní přísadu v roztoku vhodném pro injekci, zvláště ve fyziologickém salinickém roztoku.
Vzájemné poměry účinné složky léčiva a kosolubilizační složky v přípravcích podle vynálezu jsou takové, že na 10 dílů hmotnostních účinné lékové složky je přítomno asi 0,1 až 10, výhodně 0,5 až 2 hmotnostní díly kosolubilizačního činidla; zvláště výhodný hmotnostní poměr mezi kosolubilizační a účinnou složkou je 1:10. Lyofilizované přípravky použité ve způsobu podle vynálezu mohou obsahovat účinnou lékovou složku v různém množství; typické přípravky obsahují například 5, 10, 20, 25 nebo 50 mg anthracyklinového glykosidů.
Jak již bylo uvedeno, přítomnost kosolubilizačního činidla v lyofilizovaných přípravcích podle vynálezu zvyšuje značně rozpustnost léčiva, takže doby rozpouštění při rekonstituci, například fyzilogickým salinickým roztokem, se značně snižují, dokonce z asi 2 minut (pro rekonstituci fyziologických přípravků neobsahujících kosolubilizační činidlo) na 10 až 30 sekund nebo méně. Lyofilizované přípravky použité v postupu podle vynálezu lze připravit běžným způsobem, který zahrnuje obvyklé vymražovací postupy při zachování veškerých opatření nutných při manipulaci s toxickými látkami, jako jsou anthracyklinové glykosidy. Tak například kosolubilizační složka, athracyklinový glykosid a inertní přísada se postupně za míchání rozpustí ve vhodném množství odvzdušněné vody pro injekci a poté se přidá další podíl vody к dosažení požadovaného konečného objemu. Vzniklý roztok se vyčeří, zfiltruje za sterilních podmínek a plní do sterilních nádobek (lékovek) požadovaného objemu. Pak se provede vymrazení roztoku například při -40 až -50 °C po dobu 4 aŽ 5 hodin a vysušení například při konečné teplotě 40 až 50 °C po dobu 6 až 7 hodin. Lahvičky se pak za sterilních podmínek uzavřou obvyklým způsobem.
Suché neotevřené lékovky jsou zcela stabilní nejméně 3 měsíce při 40 °C. Také rekonstituce lyofilizovaných přípravků, například sterilním fyziologickým salinickým roztokem, se provede běžným způsobem. Tak například fyziologický salinický roztok (0,9% vodný roztok chloridu sodného) se použije v objemu, který může kolísat v závislosti na druhu a množství účinné složky obsažené v lyofilizátu: například pro rekonstituci množství od 5 mg do 50 mg anthracyklinových glykosidů může být použito objemů od 5 ml do 25 ml fyziologického salinického roztoku.
Rekonstituované roztoky podle vynálezu mají pH, které může kolísat mezi asi 3 a asi
6,5 v závislosti zejména na podstatě kosolubilizační složky.
Kromě toho vynález skýtá jako další rys způsob zlepšení rozpustnosti anthracyklinových glykosidů v injekčních roztocích, zejména ve fyziologickém salinickém rozloku, který je charakterizován přípravou přípravků obsahujících anthracyklinové glykosidy s kosolubilizačními činidly podle vynálezu.. Vzhledem к velmi dobře známé protinádorové účinnosti anthracyklinových glykosidů jako účinné lékové složky, jsou injekční roztoky podle vynálezu vhodné pro léčení tumoru jak v humánní tak veterinární medicíně.
CS 270 421 B2
Příklady tumorů, které mohou být léčeny, jsou například sarkomy včetně osteogenních sarkomů a sarkomů měkké tkáně, karcinomy, například prsu, plic, močového měchýře, štítné žlázy, vaječníků, prostaty, lymfomů, včetně Hodkinových a ne-Hodkinových lymfomů, neuroblastomy, Willms-tumory, leukemie včetně akutní lymfoblastické leukemie a akutní myéLoblastické leukemie.
Příklady specifických tumorů, které lze léčit jsou Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180, L 1210 leukemie a lymfocytická P 388 leukemie.
Injekční rekonstituované roztoky podle vynálezu se podávají rychlou intravenozní injekcí nebo infuzí v závislosti na různých možných dávkách. Vhodné dávky pro doxorubicin mohou být například od 60 do 75 mg účinné látky na 1 ma tělesného povrchu jako jednorázová rychlá infuze opakovaná po 21 dnech, alternativní dávka může být
-2 -1 mg.m .d intravenozním způsobem po dobu tří dní opakovaně po 28 dnech.
Vhodné dávky pro 4'-epi-doxorubicin a 4'-desoxy-doxorubicin mohou být například 75 až 90 mg.m , popřípadě 25 až 35 mg.m , podaných jednoduchou infuzí opakovanou po 21 dnech.
Idarubicin, tj. 4-demethpxy-daunorubicin, může být například podán intravenozně _2 v jednotlivé dávce 13 až 15 mg.m každých 21 dní při léčení solidních tumorů, zatímco —2 při léčení leukémií je preferovaná dávka například 10 až 12 mg.m denně intravenozním způsobem po dobu tří dnů, která má být opakována každých 15 až 21 dní; podobným způsobem může být dávkován také daunorubicin.
Následující příklady vynález ilustrují, aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Příklad 1
Lyofilizované přípravky obsahující doxorubicin se připraví níže popsaným způsobem. Vzájemné poměry použitých komponent v přípravku jsou uvedeny níže (množství v jedné lahvičce):
doxorubicin.HC1 10,00 mg laktoza.ř^O * 52,63 mg (ekvivalent 50mg laktozy bezvodé) methylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,50 mg voda pro injekce q.s. 2,50 ml
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové, hydrochlorid doxorubicinu a laktoza se postupně za míchání rozpustí ve vodě pro injekci odvzdušněné probubláním dusíkem (asi 90 % konečného požadovaného objemu vody). Odplyněná voda pro injekci se pak přidá к doplnění vody na konečný objem. Roztok se pak vyčiří přechodem přes předfiltr ze skelných vláken a mikroporézní membránou 0,45 дип a pak se filtruje za sterilních podmínek mikroporézním membránovým filtrem 0,22 /um; filtrát se přímo shromažďuje ve sterilním prostředí. Automaticky se dávkují 2,5 ml roztoku za sterilních podmínek do sterilních skleněných bezbarvých lahviček typ III - objemu 8/10 ml.
Roztoky se vymrazí v lahvičkách při teplotě -40 až -45 °C po dobu 4 až 5 hodin. Lyofilizace se pak ukončí vysušením produktu ve finálním stupni při teplotě 43 až 45 °C po dobu 6 až 7 hodin. Lahvičky se pak uzavřou sterilními chlorbutylkaučukovými zátkami a zapertlují aluminiovými sterilními pertly.
Analogickým postupem se připraví lyofilizované přípravky obsahující 20 mg doxorubicinu jako účinné složky z následujících komponent:
CS 270 421 B2 doxorubicin.HC1 laktoza.H20 methylester kyseliny p-hydroxybenzoové voda pro injekci mg 105,25 mg mg
q.s· 3,00 ml
Lyofilizace se provede ve skleněných lahvičkách typu III objemu 20/26 ml.
Opět analogickým postupem se připraví lyofilizované přípravky obsahující 50 mg doxorubicinu jako účinné složky z následujících komponent:
doxorubicin.HC1 50,00 mg
laktoza.H20 263,15 mg
methylester kyseliny
p-hydroxybenzoové 5,00 mg
voda pro injekce q.s. 5,00 ml
Lyofilizace se provede ve skleněných lahvičkách typu III objemu 50/57 ml.
Lyofilizované přípravky obsahující doxorubicin, analogické výše popsaným, ale obsahující kyselinu p-hydroxybenzoovou nebo 3-methyl-4-chlorfenol nebo 3,5-dimethyl-4chlorfenol nebo glycin, nebo cystein nebo fenylalanin nebo prolin místo methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové, byly připraveny rovněž analogickým postupem. Zejména byly lyofilizovány následující přípravky:
mg přípravek
doxorubicin·Hel 10,00 mg
laktoza.H^O 52,63 mg
3-methyl-4-chlorfenol 1,00 mg
voda pro injekce q.s. do 2,50 ml
20 mg přípravek
doxorubicin·HC1 20,00 mg
laktoza.H20 105,26 mg
kyselina p-hydroxybenzoová 2,00 mg
voda pro injekce q.s. do 3,00 ml
Lyofilizace těchto přípravků se provede stejným způsobem jak je uvedeno v tomto příkladu pro přípravky stejného obsahu doxorubicinu.
Množství uvedené výše a v následujících příkladech pro různé komponenty znamenají množství na jednu lahvičku.
Příklad 2
Analogickým způsobem jak je uvedeno v příkladu 1, byly připraveny lyofilizované přípravky obsahující 10, 20 a 50 mg 4'-epi-doxorubicinu jako účinné složky. Vzájemné poměry jednotlivých komponent použitých při přípravě jsou uvedeny níže.
10 mg přípravek 20 mg přípravek 50 mg přípravek
4 *-epi-doxorubicin.HC1 10,00 mg 20,00 mg 50,00 mg
laktoza H2O 52,63 mg 105,26 mg 263,15 mg
kyselina p-hydroxybenzoová
(methylester) 1,00 mg 2,00 mg 5,00 mg
voda pro injekce q.s. do 2,50 ml 3,00 ml 5,00 ml
CS 270 421 B2
Analogicky byly připraveny lyofilizované přípravky obsahující však místo methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové kyselinu p-hydroxybenzoovou nebo 3-methyl-4-chlorfenol nebo 3,5-dimethyl-4-chlorfenol nebo glycin nebo cystein nebo fenylalanin nebo prolin.
Příklad 5
Každý z lyofilizovaných přípravků připravených v předcházejících příkladech byl rekonstituován rozpuštěním ve fyziologickém salinickém roztoku běžným způsobem. Objem fyziologického salinického roztoku užitého při rekonstituci byl závislý na druhu a množství účinné složky v lyofilizovaném přípravku. Tak například, lyofilizované přípravky obsahující 10 mg doxorubicinu.HCl . nebo 10 mg 4'-epi-doxorubicinu.HCl, rovněž jako přípravky obsahující 5 mg 4'-desoxy-doxorubicin.HCl nebo 4-demethoxy-daunorubicin.HCl, byly rekonstituovány s 5 ml fyziologického salinického roztoku.
Lyofilizované přípravky obsahující 20 mg doxorubicin.HC1 nebo 20 mg 4'-epi-doxorubicin.HCl nebo 10 mg 4-demothoxy-daunorubicin.HCl nebo 20 mg daunorubicin.HC1, byly rekonstituovány 10 ml salinického fyziologického roztoku, zatímco pro lyofilizované přípravky obsahující 50 mg doxorubicin.HC1 nebo 50 mg 4'-epi-doxorubicin.HCl nebo 50 mg daunorubicin. HC1 nebo 25 mg 4'-desoxy-doxorubicin.HCl, byl použit objem 25 ml fyziologického salinického roztoku.
Ve všech případech byla doba rekonstituce velmi krátká, к úplnému rozpuštění postačovala doba asi 5 až 20 sekund, v ojedinělých případech nevyžadovalo rozpouštění více než 30 sekund.
Příklad 6
Tento příklad ilustruje rozsah snížení doby rozpuštění (doby rekonstituce) lyofilizovaného koláče. .
Jako přípravky se zvolily formulace, které obsahují doxorubicin a 4’-epi-doxorubicin, tedy representativní anthracyklinové glykosidy podle tohoto vynálezu, společně s kosolubilizačním činidlem. Jako srovnávací přípravky se použily odpovídající lyofilizované formulace doxorubicinu a 4'-epi-doxorubicinu, které neobsahovaly žádné kosolubilizační činidlo.
Pro zkoušky se použilo komerčních anthracyklinových léčiv uvedených svrchu, které obsahovaly výlučně účinnou látku a laktózu, jako inertní přísadu.
Při srovnávacích zkouškách se stanovila doba rekonstituce nově lyofilizovaných doxorubicinových přípravků a 4'-epi-doxorubicinových přípravků s obsahem kosolubilizačního činidla zvyšujícího rychlost rozpouštění lyofilizovaného preparátu a zjištěné hodnoty se porovnávaly s dobou rekonstituce odpovídajících lyofilizovaných formulací doxorubicinu a 4'-epi-doxorubicinu, které neobsahoval kosolubilizační činidlo.
Při zkouškách první formulace obsahující toliko 10 mg hydrochloridu doxorubicinu a bezvodou laktózu jako inertní přísadu (formulace 1) se porovnávala se čtyřmi odpovídajícími novými formulacemi (rychle rozpustné formulace A až D) , z nichž každá obsahovala další složku a to kosolubilizační činidlo, kterým je bud methylester kyseliny p-hydroxy-benzoové nebo 3-methyl-4-chlorfenol nebo kyselina o-hydroxybenzoová nebo kyselina p-hydroxybenzoová.
Obdobné porovnání se provedlo mezi druhou formulací obsahující pouze 50 mg hydrochloridu doxorubicinu a bezvodou laktózu jako inertní přísadu (formulace 2) a čtyřmi odpovídajícími novými formulacemi (rychle rozpustné formulace E až H), z nichž každá obsahovala další složku a to kosolubilizační činidlo, kterým je opět bud methylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo 3-methyl-4-chlorfenol nebo kyselina o-hydroxybenzoová nebo kyselina p-hydroxybenzoová.
CS 270 421 B2
Tyto tři výše uvedené přípravky byly lyofilizovány způsobem uvedeným v příkladu 1 ve skleněných lahvičkách objemu 8/10 ml, 20/26 ml a 50/57 ‘ml.
Podobně byly připraveny lyofilizované přípravky obsahující 4'-epi-doxorubicin, ale obsahující jako kosolubilizační činidlo místo methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové kyselinu p-hydroxybenzoovou, 3-methyl-4-chlorfenol, 3,5-dimethyl-4-chlorfenol, glycin, cystein, fenylalanin a prolin.
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 byly připraveny lyofilizované přípravky obsahující 5 a 25 mg 4'-desoxy-doxorubicinu jako účinné složky. Vzájemné poměry jednotlivých komponent použitých v přípravcích jsou uvedeny níže:
5 mg přípravek 25 mg přípravek
4 *-desoxy-doxorubicin.HC1 5,00 mg 25,00 mg
laktoza.H20 · 52,63 mg 263,15 mg
methylester kyseliny
p-hydroxybenzoové 0,50 mg 2,50 mg
voda pro injekce q.s. do 2,00 ml q.s. do 5,00 ml
Tyto dva přípravky byly lyof Olizovány způsobem uvedeným v příkladu 1 ve skleněných
lahvičkách typu III objemu 8/10 nebo 50/57 ml. Analogickým způsobem byly připraveny lyofilizované přípravky obsahující však místo
methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové kyselinu p-hydroxybenzoovou nebo 3-methyl-4-chlor
fenol nebo 3,5-dimethyl-4 -chlorfenol nebo glycin nebo cystein nebo fenylalanin nebo
prolin.
Příklad 4
Analogickým postupem i jak je uvedenov příkladu 1 byly připraveny lyofilizované pří-
pravky obsahující jako účinnou složku daunorubicin 20 mg a popřípadě 50 mg účinné slož-
ky) nebo 4-demothyxy-daunorubicin (5 a popřípadě 10 mg účinné složky). Vzájemné poměry
jednotlivých komponent v různých přípravcích jsou uvedeny níže:
20 mg přípravek 50 mg přípravek
daunorubicin.HC1 20,00 mg 50,00 mg
mannitol 100,00 mg 250,00 mg
methylester kyseliny
p-hydroxybenzoové 2,00 mg 5,00 mg
voda pro injekce q· s. do 3,00 mg q.s. do 7,5 ml
5 mg přípravek 10 mg přípravek
4-demethoxy-daunorubicin. HC1 5,00 mg 10,00 mg
laktoza.H20 52,63 mg 105,26 mg
methylester kyseliny
p-hydroxybenzoové 0,50 mg 1,00 mg
voda pro injekce q. s. do 2,00 ml q.s. do 3,00 ml
Pro lyofilizaci přípravků obsahujících daunorubicin byly užity skleněné lahvičky typu I: pro přípravek 20 mg lahvičky objemu 10/14 ml, pro přípravek 50 mg lahvičky objemu 50/57 ml. Pro přípravky obsahující 4-demethoxy-daunorubicin byly při lyofilizaci užity skleněné lahvičky typu III: pro přípravek 5 mg lahvičky objemu 8/10 ml, pro přípravek 10 mg lahvičky objemu 20/26 ml.
CS 270 421 B2
Dále se provedlo porovnání lyofilizované formulace obsahující pouze 10 mg 4'-epi-doxorubicin-hydrochloridu a bezvodou laktózu jako inertní přísadu (formulace 3) , se čtyřmi odpovídajícími novými formulacemi podle vynálezu (rychle rozpustné formulace A až D-), z nichž každá obsahovala další složku a to kosolubilizační Činidlo, kterým je bud methylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo 3-methyl-4-chlorfenol nebo kyselina o-hydroxybenzoová nebo kyselina p-hydroxybenzoová.
Analogické porovnání se provedlo také mezi lyofilizovanou formulací obsahující pouze 50 mg hydrochloridu 4*-epi-doxorubicinu a bezvodou laktózu jako inertní přísadu (formu láce 4) a čtyřmi odpovídajícími novými formulacemi podle vynálezu (rychle rozpustné formulace E* až H'), z nichž každá jako další složku obsahovala kosolubilizační činidlo, kterým je opět methylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo 3-methyl-4-chlorfenol nebo kyselina o-hydroxybenzoová nebo kyselina p-hydroxybenzoová.
Ve všech případech se rekonstituce lyofilizovaných preparátů prováděla s fyziologickým sa linie kým roztokem, to znamená 0,9 % roztokem chloridu sodného pro injekce (USP) . 5 ml fyziologického salinického roztoku se použilo pro rekonstituci lahviček (lékovek) pro lyofilizaci s obsahem 10 mg anthracyklinového glykosidu, zatímco 25 ml fyzxiogického salinického roztoku se použilo pro rekonstituci lahviček pro lyofilizaci, s obsahem 50 mg anthracyklinového glykosidu.
Doba potřebná pro úplné rozpuštění lyofilizovaného koláče se měřila a výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách I а II.
Tabulka I
Lyfilizované formulace formulace 1 formulace A formulace В formulace C formulace D
Doba rekonstituce (s)
240 formulace 2 240 formulace E 15 formulace F 15 formulace G 20 formulace H 25 formulace 1: lyofilizační lahvička obsahující 10 mg hydrochloridu doxorubicinu a 50 mg bezvodé laktózy, formulace A: doxorubicinu, formulace B: doxorubicinu, formulace C: doxorubicinu, formulace D: doxorubicinu, formulace 2: doxorubicinu a 250 formulace E: doxorubicinu, 5 mg mg mg mg mg lyofilizační lahvička obsahující 10 mg hydrochloridu methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové a 50 mg bezvodé laktózy, lyofilizační lahvička obsahující 10 mg hydrochloridu 3-methyl-4-chlorfenolu a 50 mg bezvodé laktózy., lyofilizační lahvička kyseliny o-hydroxybenzoové a 50 lyofilizační lahvička kyseliny p-hydroxybenzoové a 50 lyofilizační lahvička mg bezvodé laktózy, lyofilizační lahvička obsahující mg bezvodé obsahující mg bezvodé obsahující obsahuj ící mg hydrochloridu laktózy, mg hydrochloridu laktózy, mg hydrochloridu mg hydrochloridu methylesteru kyseliny p-hydrobenzoové a 250 mg bezvodé laktózy,
CS 27G 421 B2 formulace F: lyofilizační lahvička obsahující 50 mg hydrochloridu doxorubicinu, 5 mg 3-methyl-4-chlorfenolu a 250 mg bezvodé laktózy, formulace G: lyofilizační lahvička obsahující 50 mg hydrochloridu doxorubicinu, 5 mg kyseliny o-hydrcxybenzoovéa 250 mg bezvodé laktózy, formulace H: lyofilizační lahvička obsahující 50 mg hydrochloridu doxorubicinu, 5 mg kyseliny p-hydroxybenzoové a 250 mg bezvodé laktózy.
Tabulka II
Lyofilizovaná formulace
Doba rekonstituce (s)
formulace 3 200
formulace A' 10
formulace B' 10
formulace C' 10
formulace D' 10
formulace 4 230
formulace E' 20
formulace F' 20
formulace G' 20
formulace H' 25
formulace 3: lyofilizační lahvička obsahující 10
4'-epi-doxorubicinu a 50 mg bezvodé laktózy, formulace A': 4'-epi-doxorubicinu, formulace B': 4'-epi-doxorubicinu, formulace C': 4'-epi-doxorubicinu, formulace D': 4'-epi-doxorubicinu, formulace 4:
4'-epi-doxorubicinu a 250 mg bezvodé laktózy formulace E*: 4'-epi-doxorubicinu, formulace F': 4'-epi-doxorubicinu, formulace G': 4'-epi-doxorubicinu, formulace H'í 4'-epi-doxorubicinu, mg mg mg mg mg hydrochloridu lyofilizační lahvička obsahující 10 methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové lyofilizační lahvička obsahující 10 3-methyl-4-chlorfenolu a 50 mg bezvodé laktózy, hydrochloridu laktózy, hydrochloridu laktózy, hydrochloridu mg hydrochloridu a 50 mg bezvodé laktózy, mg hydrochloridu lyofilizační lahvička obsahující 10 mg kyseliny o-hydroxybenzoové a 50 mg bezvodé lyofilizační lahvička obsahující 10 mg kyseliny p-hydroxybenzoové a 50 mg bezvodé lyofilizační lahvička obsahující 50 mg mg mg mg mg hydrochloridu
250 mg bezvodé laktózy, hydrochloridu lyofilizační lahvička obsahující 50 mg methylesteru kyseliny p-hydroxybenzoové a lyofilizační lahvička obsahující 50 mg 3-methyl-4-chlorfenolu a 250 mg bezvodé laktózy, lyofilizační lahvička obsahujcíí 50 mg hydrochloridu kyseliny o-hydroxybenzoové a 250 mg bezvodé laktózy, lyofilizační lahvička obsahující kyseliny p-hydroxybenzoové a 250 mg mg hydrochloridu bezvodé laktózy.
Výsledky uvedené tabelární formou ukazují zřetelný účinek kosolubilizačního činidla za zkrácení doby rekonstituce. Prakticky instantní charakter rekonstituce nových formulací pomáhá odstranit rizika, jakými jsou ztráty, ke kterým by mohlo docházet během prodlouženého třepání.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby lyofilizovaného přípravku obsahujícího anthracyklinový glykosid, se zlepšenou rozpustností v injekčních roztocích, kde lyofilizovaný přípravek obsahuje
    I) anthracyklinový glykosid zvolený ze souboru zahrnujícího doxorubicin,
    4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxy-doxorubicin, daunorubicin a 4-demethoxy-daunorubicin nebo jejich farmaceuticky vhodné soli,
    II) kosolubilizační činidlo, kterým je kyselina o-hydroxybenzoová nebo kyselina p-hydroxybenzoová nebo jejich alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku, 3-methyl-4-chlorfenol,
  2. 3, 5-dimethyl-4-chlorfenol, glycin, cystein, fenylalanin, prolin nebo kombinace dvou neл bo většího počtu uvedených sloučenin a
    III) inertní přísadu, г přičemž poměr mezi anthracyklinovým glykosidem a kosolubilizačním činidlem je 10 dílů glykosidu an 0,1 až 10 dílů kosolubilizačního činidla, vyznačující se tím, že se 1 a) do roztoku kosolubilizačního činidla ve vodě pro injekce za míchání po sobě přidá anthracyklinový glykosid nebo jeho sůl a inertní přísada, г b) popřípadě se přidá další voda pro injekce, к dosažení požadovaného konečného objemu roztoku,
    c) roztok se za sterilních podmínek vyčeří a filtruje,
    d) roztok se vymrazí za teploty mezi -40 až· -50 °C během 4 až 5 hodin a
    e) lyofilizát se suší při konečné teplotě mezi 40 a 50 °C po dobu 6 až 7 hodin.
CS857565A 1984-10-22 1985-10-22 Method of anthracycline glycoside containing lyophilized agent production CS270421B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848426672A GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-10-22 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS756585A2 CS756585A2 (en) 1989-11-14
CS270421B2 true CS270421B2 (en) 1990-06-13

Family

ID=10568553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857565A CS270421B2 (en) 1984-10-22 1985-10-22 Method of anthracycline glycoside containing lyophilized agent production

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4675311A (cs)
JP (1) JPH0611700B2 (cs)
KR (1) KR920005813B1 (cs)
CN (1) CN85107562B (cs)
AT (1) AT401345B (cs)
AU (1) AU572003B2 (cs)
BE (1) BE903484A (cs)
BG (1) BG60934B2 (cs)
CA (1) CA1248453A (cs)
CH (1) CH667594A5 (cs)
CS (1) CS270421B2 (cs)
DE (1) DE3536896C2 (cs)
DK (1) DK165620C (cs)
ES (1) ES8605374A1 (cs)
FI (2) FI853913A7 (cs)
FR (1) FR2571966B1 (cs)
GB (2) GB8426672D0 (cs)
GR (1) GR852549B (cs)
HK (1) HK94390A (cs)
HU (1) HU197988B (cs)
IE (1) IE56992B1 (cs)
IL (1) IL76732A (cs)
IT (1) IT1186779B (cs)
MY (1) MY103956A (cs)
NL (1) NL191308C (cs)
NO (1) NO170616C (cs)
NZ (1) NZ213885A (cs)
PH (1) PH23982A (cs)
PT (1) PT81347B (cs)
RU (2) RU1836088C (cs)
SE (1) SE467520B (cs)
SG (1) SG80290G (cs)
UA (2) UA34419C2 (cs)
YU (1) YU46160B (cs)
ZA (1) ZA858033B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977082A (en) * 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124317A (en) 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124318A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
PT86285B (pt) * 1986-12-05 1990-11-07 Erba Farmitalia Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo um glicosido antraciclinico anti-tumor
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
DE3801178A1 (de) * 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
ES2285743T3 (es) 1996-12-30 2007-11-16 Battelle Memorial Institute Uso de un farmaco anticancerigeno no encapsulado para la preparacion de una formulacion para tratar neoplasias mediante inhlacion.
US5942508A (en) * 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
RU2292216C2 (ru) * 2000-10-31 2007-01-27 Фарма Мар, С.А. Кахалалид f
CN101172104B (zh) 2002-02-22 2013-04-03 默沙东公司 抗肿瘤剂,特别是替莫唑胺的药物制剂,其制备方法和用途
EP1474995B1 (en) * 2003-05-06 2012-11-14 Gumlink A/S A method for producing chewing gum granules, a gum composition extruder and granulating system, and a chewing gum product
ATE520702T1 (de) * 2003-07-02 2011-09-15 Solux Corp Thermisch stabiles kristallines epirubicin- hydrochlorid und herstellungsverfahren dafür
US20090099346A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-16 Victor Matvienko Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride
ES2344899T3 (es) * 2003-09-25 2010-09-09 Astellas Pharma Inc. Agente antitumoral que comprende un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa ii.
RU2262923C2 (ru) * 2003-12-25 2005-10-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Иммобилизованная форма доксорубицина
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
CA2606390A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Sicor, Inc. Stable lyophilized anthracycline glycosides
PL1921919T3 (pl) 2005-07-14 2012-09-28 Lithera Inc Ulepszona lipolityczna formulacja o podtrzymywanym uwalnianiu do traktowania lokalnej tkanki tłuszczowej
DE06848583T1 (de) * 2005-12-13 2011-03-17 Solux Corporation, San Diego Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8148338B2 (en) * 2006-02-22 2012-04-03 Supratek Pharma Inc. Doxorubicin formulations for anti-cancer use
US7470672B2 (en) * 2006-07-31 2008-12-30 Savvipharm Inc. Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives
EP2152312B1 (en) * 2007-05-16 2014-12-31 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Low-viscous anthracycline formulation
EP2184066B1 (en) * 2007-09-04 2013-11-06 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Injection, injection solution and injection kit preparation
KR20100058662A (ko) * 2007-10-26 2010-06-03 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 개에게서 림프종을 치료하기 위한 이다루비신
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
MX2012008171A (es) * 2010-01-15 2012-12-17 Lithera Inc Formulaciones aglomeradas liofilizadas.
JP2013543897A (ja) 2010-11-24 2013-12-09 リセラ，インク． 脂肪症及び輪郭の膨れの美容処置のための、選択的な、親油性の、及び長時間作用性のベータアゴニストの単剤療法製剤、及び方法
DE102011103751A1 (de) 2011-05-31 2012-12-06 Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
DE102011111991A1 (de) * 2011-08-30 2013-02-28 Lead Discovery Center Gmbh Neue Cyclosporin-Derivate
WO2014093815A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Cytrx Corporation Anthracycline formulations
US10278981B2 (en) 2013-06-05 2019-05-07 Cytrx Corporation Cytotoxic agents for the treatment of cancer

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4039663A (en) * 1975-03-19 1977-08-02 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Daunomycins, process for their uses and intermediates
GB1506200A (en) * 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB2007645B (en) * 1977-10-17 1982-05-12 Stanford Res Inst Int Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them
US4177264A (en) * 1977-10-17 1979-12-04 Sri International N-benzyl anthracyclines
JPS563851A (en) * 1979-06-22 1981-01-16 Matsushita Electric Works Ltd Fireplace in floor
JPS5756494A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Microbial Chem Res Found New anthracyclin derivative
US4325947A (en) * 1981-05-12 1982-04-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
US4438105A (en) * 1982-04-19 1984-03-20 Farmaitalia Carlo Erba S.P.A 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides
FI75834C (fi) * 1982-05-24 1988-08-08 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosidfoereningar.
US4464529A (en) * 1982-07-20 1984-08-07 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
CA1248944A (en) * 1982-09-28 1989-01-17 Gareth J. Thomas Anthracycline glycosides
JPS5982395A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Microbial Chem Res Found アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途
GR79729B (cs) * 1982-12-20 1984-10-31 Univ Ohio State Res Found
JPS6092212A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ドキソルビシン塩の製剤
US4537882A (en) * 1984-05-10 1985-08-27 Ohio State University 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
DK165620B (da) 1992-12-28
YU46160B (sh) 1993-05-28
US5091372A (en) 1992-02-25
RU1836088C (ru) 1993-08-23
FI853913A0 (fi) 1985-10-08
RU2101018C1 (ru) 1998-01-10
DE3536896C2 (de) 1996-11-14
IL76732A (en) 1989-07-31
FI86252C (fi) 1992-08-10
SE467520B (sv) 1992-08-03
YU164485A (en) 1987-10-31
FI86252B (fi) 1992-04-30
US5091373A (en) 1992-02-25
UA34419C2 (uk) 2001-03-15
NL8502869A (nl) 1986-05-16
PT81347A (en) 1985-11-01
DK481585A (da) 1986-04-23
IT1186779B (it) 1987-12-16
GB2165751B (en) 1988-08-17
JPS61246129A (ja) 1986-11-01
IE56992B1 (en) 1992-02-26
NO854194L (no) 1986-04-23
US4675311A (en) 1987-06-23
NO170616B (no) 1992-08-03
FI854035A0 (fi) 1985-10-16
IL76732A0 (en) 1986-02-28
DE3536896A1 (de) 1986-04-24
FR2571966A1 (fr) 1986-04-25
NO170616C (no) 1992-11-11
ATA303285A (de) 1996-01-15
IT8522507A0 (it) 1985-10-16
GB2165751A (en) 1986-04-23
AU4880585A (en) 1986-05-01
CA1248453A (en) 1989-01-10
BE903484A (fr) 1986-04-21
CN85107562B (zh) 1988-06-01
DK165620C (da) 1993-06-01
GB8426672D0 (en) 1984-11-28
IE852593L (en) 1986-04-22
DK481585D0 (da) 1985-10-21
FR2571966B1 (fr) 1988-04-15
CS756585A2 (en) 1989-11-14
JPH0611700B2 (ja) 1994-02-16
SE8504945D0 (sv) 1985-10-21
SE8504945L (sv) 1986-04-23
ES8605374A1 (es) 1986-03-16
PT81347B (pt) 1987-11-11
NL191308C (nl) 1995-05-16
ES547578A0 (es) 1986-03-16
GB8525709D0 (en) 1985-11-20
CH667594A5 (de) 1988-10-31
CN85107562A (zh) 1986-07-23
FI853913A7 (fi) 1986-04-23
ZA858033B (en) 1986-06-25
MY103956A (en) 1993-10-30
US4840938A (en) 1989-06-20
HUT40759A (en) 1987-02-27
KR860003014A (ko) 1986-05-19
UA19169A (uk) 1997-12-25
BG60934B2 (bg) 1996-06-28
FI854035L (fi) 1986-04-23
GR852549B (cs) 1986-02-24
AU572003B2 (en) 1988-04-28
KR920005813B1 (ko) 1992-07-20
NL191308B (nl) 1994-12-16
SG80290G (en) 1990-11-23
NZ213885A (en) 1988-05-30
HK94390A (en) 1990-11-23
HU197988B (en) 1989-07-28
PH23982A (en) 1990-02-09
AT401345B (de) 1996-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS270421B2 (en) Method of anthracycline glycoside containing lyophilized agent production
JP3576180B2 (ja) 改良イフォスファミド凍結乾燥組成物
HU186296B (en) Process for producing parenteral pharmaceutical compositions
EP0833640B1 (en) Pharmaceutical composition containing lamotrigine
KR20050084829A (ko) 약제학적 활성 펩티드의 서방형 투여 형태 및 이의 제조 방법
JPS6248629A (ja) アントラサイクリングリコシド溶液
US4963551A (en) Stable lyophilized form of (S)-(+)-bis-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)2,6-piperazinedione and solutions thereof
AU632036B2 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
CA2160938C (en) Muscle relaxant pharmaceutical compositions
JP7423028B2 (ja) ボルテゾミブを含有する凍結乾燥医薬組成物
JP2536173B2 (ja) 注射剤
JP2012501331A (ja) カンフォスファミド製剤及びその製造方法
JPH02707A (ja) 細胞増殖抑制性アントラサイクリン抗生物質の安定化された乾燥製剤
JPH05345729A (ja) カルシトニン類の安定化組成物および安定化法
US20080096947A1 (en) Parenteral Forms Of Administration Of Imexon And Method For The Production Thereof
JPH08231398A (ja) 凍結乾燥製剤
SI8511644A8 (sl) Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide
CZ280278B6 (cs) Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu
JPS6061519A (ja) 注射しうるｂｂｍ−９２８ａ組成物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20001022