KR20050084829A - 약제학적 활성 펩티드의 서방형 투여 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

약제학적 활성 펩티드의 서방형 투여 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

발명은 적어도 하나의 약리 활성 펩티드를 포함하는 서방형 약제학적 투여 형태에 관한 것이다. 또한, 발명은 이의 제조 방법, 동결건조된 펩티드와 무기염 또는 아세트산염 수용액을 포함하는 키트, 장시간 동안 지속적으로 펩티드를 유리하는 약제학적 투여 형태를 제조하기 위한 무기 또는 아세트산 염의 수용액의 용도에 관한 것이다.

Description

서방형 약리 활성 펩티드의 투여 형태 및 이의 제조 방법{Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof}
본 발명은 적어도 하나의 약물학적 활성 펩티드를 가진 활성 성분의 서방형 약제학적 투여 형태 및 이의 제조 방법, 동결건조된 펩티드와 무기염 또는 아세트산염의 수용액을 포함하는 키트, 장시간동안 지속적으로 펩티드를 유리하는 약제학적 투여 형태를 제조하기 위한 무기 또는 아세트산염의 수용액의 용도에 관한 것이다.
다음의 약리 활성 펩티드의 서방형 약제학적 투여 형태는 당분야에 알려져 있다.
1. 미생물 작용으로 분해되는 중합체 기질에서 약리 활성 펩티드가 마이크로캡슐화 및/또는 혼입 및/또는 결합된 약제학적 투여 형태(참조예: Maulding, H. V., J. 조절된 방출(1987), 6, 167-76 ; Siegel, R. A., Lauger, R. Pharm. Res. (1984), 1, 2-10; 국제공보 제9832423호, 국제공보 제2001078687호에 설명되었다).
2. 약제학적으로 활성인 펩티드와 과당(국제공보 제2000047234호에 설명되어 있는)과 같은 유기 담체 분자의 수난용성 복합체를 포함하는 약제학적 투여 형태.
두 경우에 있어서, 기질 또는 복합체의 효소적 분해는 펩티드의 서방형을 유도한다.
선행기술과 관련된 문제점들
알려진 마이크로캡슐이나 입자 및 펩티드 화합물의 불용성 복합체의 제조는 활성 성분의 서방형 투여 형태를 얻기 위해 매우 까다로운 공정을 필요로 한다. 정상적으로, 불용성이거나 약간 가용성인 화합물은 반대이온으로 펩티드 화합물을 침전시켜 얻어진다. 침전물은 여과와 원심분리, 물로 세척하고 건조하는 과정으로 얻어진다. 대부분의 경우에 있어서, 고체 물질은 이 후에 분말화된다. 제조공정의 모든 각 단계는 최종품의 무균성을 보장하기 위해 무균의 작업 환경에서 지엠피(GMP)조건하에서 수행되어야 한다. 마이크로캡슐을 제조하는 공정에서는, 다소 유독한 유기 용매가 미생물 작용으로 분해되는 중합체 기질을 용해시키기 위해 사용된다. 이 용해된 활성 물질과 기질의 중합체는 이 후에 유제화된다. 유기용매를 증발시킨 후, 입자 또는 마이크로캡슐은 분리되어 세척, 건조된다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 약리 활성 펩티드에서 활성 성분의 서방형 투여 형태가 재구성 후에 펩티드 용액이나 현탁액을 진하게 농축하기 위해 결정된 양의 동결건조된 펩티드 화합물과 저농도의 무기염 용액을 투여 전에 재구성함으로써 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다.
가능한 설명은 이런 조건하에서는 펩티드 화합물의 응집체로 진행이 조절되어 용해가 지연되는 것으로 추측된다. 결과는 이 활성 성분이 순환계로 지속적으로 유리된다. 이런 경우에 있어서, 응집체의 형성은 콜로이드성 분산을 유도하며 이 점성은 펩티드 화합물의 농도, 염농도, 재구성 후에 방치시간에 의해 영향을 받는다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 약리 활성 이온성 펩티드 화합물을 포함한 약제학적 겔 제제는 예정된 최적량(X최적)(제제의 ml당 펩티드의 mg)과 예정된 최적농도(Y최적)(용적 대 중량 %)의 무기 또는 아세트산 염의 수용액을 혼합하고, 혼합 후에 투여는 즉시 또는 약 120분까지 관찰되는 방치 시간 동안 일어날 수 있고, 최적량(X최적)의 선택은 검사시스템의 위로 또는 내부로 등장의 만니톨 수용액의 혼합물로 다양한 펩티드 양 Xn(n은 n≥1인 상이한 양의 수, mg)의 투여 단계를 포함하는 시험방법 A에 의해 가능하고, 최적량(X최적)(혼합물의 ml당 펩티드의 mg)은 Cmax(혈액 혈장 최대 농도)와 Tmax(Cmax에 도달하는 시간)와 관련된 테스트 시스템에서 가장 바람직한 펩티드의 혈장 수치를 실험실에서 제공하는 값으로, 최적 농도(Y최적)는 검사시스템 위로 또는 내부에 Yn의 농도(n은 n≥1인 다른 농도의 숫자)(% 중량/용적)를 다르게 하는 수용액과의 혼합물로 펩티드의 최적량(X최적)(혼합물의 ml당 펩티드의 mg)을 투여하는 단계를 포함하는 시험방법 B로 결정되고, 최적농도(Y최적)(% 중량/용적)의 선택은 실험에서 혈장 농도 Cactive로, Cmin< Cactive>Cmax (Cmin=실험에서 여전히 적당한 약제학적 효과를 가지는 펩티드의 가장 낮은 혈장 농도)인 최고 수치의 농도로 결정되었다. 동시에, 이것은 혈장에서 가장 고농도에 도달할 때까지 시간으로 tactive>tmax인 tactive에 영향을 준다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이 양이온임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이 음이온임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이 일, 이 또는 다원자가인 양이온 또는 음이온 펩티드임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이 일, 이 또는 다원자가인 양성의 펩티드임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물은 5에서 20개의 아미노산 길이를 가짐을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물은 8에서 12개의 아미노산 길이를 가짐을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물은 성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 유사체임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물은 성선자극호르몬분비호르몬 길항제임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물은 세트로레릭스, 테베레릭스, 아바레릭스, 가니레릭스, 아잘린 비, 안티드, 데티레릭스, 라모레릭스, 데가레릭스, D-63153 또는 그 약리 활성염 또는 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물은 성선자극호르몬분비호르몬 길항제인 D-63153임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 무기염 또는 아세트산염은 생리적으로 내약성이 있는 염임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 수성 무기염 또는 아세트산염은 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼슘, 아세트산마그네슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물과 무기염 또는 아세트산염의 수용액의 혼합물이 액상 현탁액 또는 반고형의 분산체임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X는 약제의 총양 ml당 약 5 내지 약 50mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X는 약제의 총양 ml당 약 10 내지 약 50mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X는 약제의 총양 ml당 약 20 내지 약 30mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X는 약제의 총양 ml당 약 25mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 D-63153이 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이고 양 X는 약제의 총양 ml당 약 5 내지 약 50mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 D-63153이 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이고 양 X는 약제의 총양 ml당 약 10 내지 약 50mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 D-63153이 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이고 양 X는 약제의 총양 ml당 약 20 내지 약 30mg의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 D-63153이 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이고 양 X는 약제의 총양 ml당 약 25mg 부근임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 수성의 무기 또는 아세트산염 용액의 농도 Y는 0.9%(중량/용적) 이하임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 수성의 무기 또는 아세트산염 용액의 농도 Y는 약 0.01%에서 약 0.9%(중량/용적)의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 수성의 무기 또는 아세트산염 용액의 농도 Y는 약 0.05%에서 약 0.5%(중량/용적)의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 수성의 무기 또는 아세트산염 용액의 농도 Y는 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 무기염이 염화나트륨이고 농도 Y는 약 0.9%(중량/용적) 이하임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 무기염이 염화나트륨이고 농도 Y는 약 0.01%에서 약 0.9%(중량/용적)의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 무기염이 염화나트륨이고 농도 Y는 약 0.05%에서 약 0.5%(중량/용적)의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 무기염이 염화나트륨이고 농도 Y는 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물 중 하나 이상이 D-63153이고 무기염이 염화나트륨임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물 중 하나 이상이 D-63153이고 그 양 X는 제제의 ml당 약 25ml이며, 무기염이 염화나트륨이고 이의 농도 Y는 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 추가의 국면은 동결건조된 형태로 된 하나 이상의 약리 활성 펩티드 화합물의 최적량(X최적)(완성된 제제의 ml당 mg)과 무기 또는 아세트산 염 수용액의 최적농도(Y최적)(%중량/용적)로 합하는 단계 A)와 성분들을 섞는 단계 A)를 포함하여 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이 D-63153이고 무기염은 염화나트륨임을 특징으로 하는 약제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이 D-63153이고 그 양은 약 25mg/ml이며, 무기염은 염화나트륨이고 이의 농도는 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 감마선이나 전자빔의 조사에 의해 펩티드 제형에 무균화 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 펩티드 제형이 무균과정에서 제조되는 것을 특징으로 하는 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 동결건조된 형태의 약리 활성 이온성 펩티드 화합물의 예정된 양 X(완성된 제제의 ml당 mg)과 무기 또는 아세트산염의 수용액의 예정된 농도 Y%(중량/용적)을 포함하는 약제를 제조하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 약리 활성 펩티드 화합물은 동결건조된 형태의 D-63153임을 특징으로 하는 약제를 제조하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 동결건조된 D-63153이 추가적으로 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제를 제조하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 무기염이 염화나트륨임을 특징으로 하는 약제를 제조하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 D-63153의 양 X는 완성된 제제 당 약 25mg이고 수성 염화나트륨 용액의 농도는 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제를 제조하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 약제학적 제제가 환자의 피하 또는 근육에 주사기로 투여되는 것을 특징으로 하는 약리 활성 펩티드 화합물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 투여된 약제학적 제제는 지속적 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 약리 활성 펩티드 화합물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 투여된 약제학적 제제가 적어도 4주동안 지속적인 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 약리 활성 펩티드 화합물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 투여된 약제학적 제제가 적어도 8주동안 지속적인 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 약리 활성 펩티드 화합물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 투여된 약제학적 제제가 적어도 12주동안 지속적인 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 약리 활성 펩티드 화합물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 전술한 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 호르몬 의존성 질환의 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 위에서 언급한 발명의 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 전립선 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 위에서 언급한 발명의 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 유방암 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 위에서 언급한 발명의 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 자궁 근종 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 위에서 언급한 발명의 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 자궁내막증 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 위에서 언급한 발명의 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 성조숙증 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 이를 필요로 하는 환자에게 위에서 언급한 발명의 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 환자의 생식기능을 개질시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 약리 활성 이온성 펩티드 화합물과 무기염 또는 아세트산염의 수용액 혼합물이 반고형의 점도에서 액상이 될 수 있는 분산된 분자 또는 콜로이드성 혼합물임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 콜로이드성 분산체는 재구성에 의해 형성된 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 콜로이드성 분산체가 재구성후에 방치하여 남은 것 또는 저장하여 형성되고 시간의 작용에 따라 그 점도가 변해 결과적으로 활성 성분의 지연된 방출의 재현가능성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 D-63153과 같이 동결건조된 약리 활성 펩티드와 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제 또는 첨가제와 적절하게 공존하며 무기염, 바람직하게는 염화나트륨 수용액의 저농도를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트를 제공한다.
바람직한 실시양태에 있어서, 투여 형태의 펩티드 화합물은 성선자극호르몬분비호르몬 유사체, 더 나은 성선자극호르몬분비호르몬 길항제이고 무기염은 매우 잘 용해할 수 있는 생리식염수, 바람직하게 염화나트륨이다.
비경구투여를 하기 때문에, 분말상의 펩티드 화합물과 재구성 용액이 무균일 것을 필요로 한다.
본 발명에 의해 펩티드 화합물의 활성 성분, 바람직하게 성선자극호르몬분비호르몬 길항제의 서방형 현탁액을 제조하는 것이 쉽게 가능해졌다. 이는 만니톨을 포함하는 고농도로 동결건조된 펩티드 화합물을 묽은 무기염 용액(예, 염화나트륨용액)과 재구성하여 얻어진다.
발명의 약제학적 제형의 형성은 다음의 요소에 더욱 의존한다.
1. 재구성 후 용액에서 펩티드 화합물의 농도
2. 재구성을 위해 사용된 용매에서 무기염의 농도
3. 재구성 후에 용액의 방치 시간과 점성의 증가로 반영되어 이로 인해 얻어진 응집의 정도
고농도의 펩티드 화합물은 무기염 용액의 첨가에 의해 조절될 수 있는 응집을 유도한다. 펩티드 화합물의 용해도는 염농도가 증가함에 따라 감소한다. 콜로이드의 특성은 용액의 특성보다 더 두드러진다. 이는 겔만큼 증가된 점성으로부터 뚜렷하다. 이와 관련하여 "겔"은 고체상으로서 펩티드 응집과 액체상으로서 물로 이루어진 상호응집체계를 나타낸다.
활성 성분이 서방형인 약리 활성 펩티드의 발명에 있어 투여 형태는 항상 투여 전 겔 상태이다.
적당량의 펩티드 화합물과 결합한 염 농도의 이상적인 범위에서 활성 성분의 서방성은 4주 또는 그 이상의 기간 동안 얻어질 수 있다.
특정 생리적으로 내약성인 무기염은, 바람직하게 염화나트륨인 무기염 용액에 사용될 수 있다.
재구성은 저농도의 염용액에서 일어난다. 이 경우에 있어, 농도는 약 0.9%(중량/용적)와 같거나 더 낮아야 한다. 바람직하게는 약 0.01%에서 약 0.9%이고 특히 바람직하게는 약 0.05에서 약 0.5%(중량/용적), 매우 바람직하게 약 0.1%(중량/용적)이다.
약 0.05에서 약 0.5%(중량/용적), 바람직하게 약 0.1%(중량/용적)의 염화나트륨 농도 범위를 갖는 저농도의 염화나트륨 용액이 선호된다.
제형에서 펩티드는 일, 이 또는 다원자가인 양이온 또는 음이온 펩티드일 수 있는 약물학적 활성 펩티드 화합물이다. 펩티드는 5개에서 20개의 아미노산 길이, 더 바람직하게 8에서 12개의 아미노산 길이로 이루어져 있다. 상세히 말하면, 펩티드 화합물은 성선자극호르몬분비호르몬 유사체이고 성선자극호르몬분비호르몬 유사체는 성선자극호르몬분비호르몬의 길항제이다. 성선자극호르몬분비호르몬 유사체의 예로는 세트로레릭스, 테베레릭스(Deghenghi et al., Biomed & Pharmacother 1993, 47,107), 아바레릭스(Molineaux et al., Molecular Urology 1998, 2, 265), 가니레릭스(Nestor et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3942), 아잘린 비, 안티드, A-75998(Cannon et al., J. Pharm. Sci. 1995, 84, 953), 데티레릭스(Andreyko et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 74, 399), RS-68439, 라모레릭스(Stockemann and Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457), 데가레릭스(Broqua, P.: Riviere et al., JPET 301, 95), D-63153(PCT: EP00/02165)가 있다.
전술한 성선자극호르몬분비호르몬 유사체의 구조는 예로 전술한 참조문헌과 다음의 검토 간행물에 서술되었다: Behre et al., 성선자극호르몬분비호르몬 유사체 : 개요, 개관 소개의 2차 세계 회의 과정, The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher et al., Angew. Chem. 1997, 109, 2240.
D-63153 화합물은 그 중에서도 독일특허출원 제199 11 771.3호에 소개되었다. 물리화학적 자료값은 도 6에 요약되어 있다.
약리 활성 펩티드의 농도는 약 5mg/ml부터 약 50mg/ml, 바람직하게 약 10mg/ml에서 약 50mg/ml, 특히 바람직하게 약 20mg/ml에서 약 30mg/ml, 매우 특히 바람직하게 약 25mg/ml(ml= 완성된 제제 형태의 총용적)의 범위 안일 수 있다.
모든 약리 활성 펩티드는 언급한 농도에서 사용될 수 있다. D-63153 펩티드가 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 측면은 활성 성분이 서방형인 약리 활성 펩티드의 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 펩티드 화합물의 아세테이트 염기성염은 맑은 용액이 될 때까지 수성의 아세트산에 완전히 용해된다. 용액은 투여될 수 있는 등장액이 되기 위해 필요한 양의 만니톨을 수용하여 주입을 위해 물로 희석된다.
용액을 무균여과한 후에 약병에 분배하고 동결건조한다.
염화나트륨용액(예, 0.1%)은 펩티드의 응집과 이로 인한 용해도 조절을 위해 투여 전 재구성을 위해 사용된다. 적당한 곳에서 조심히 빙빙 돌리거나 흔들어 재구성되며 다만 거품을 형성하는 것을 피할 필요가 있다.
발명의 약제학적 투여 형태는 사람에게 투여의 형태로 투약된 후에 펩티드 화합물의 지속적인 전달을 가능케 한다. 전달의 기간과 정도는 펩티드 화합물의 농도와 사용된 염 농도를 변화시킴으로써 다양해질 수 있다.
또한, 재구성 후에 방치 시간은 펩티드의 활성 성분의 유리에 중요한다. 방치 시간은 약 0 내지 약 120분, 바람직하게 약 10분 내지 약 120분, 특히 바람직하게 약 15분 내지 약 60분 사이일 수 있다. 응집에 의해 얻어진 콜로이드 체계가 방치 시간동안 변화하고 점성이 증가한다는 사실이 발견되었다. 약 120분보다 긴 방치 시간은 점성에 있어 어떤 중요한 더한 변화가 관찰되지 않았다.
발명의 약제학적의 투여 형태는 바람직하게 피하나 근육내에 투여될 수 있다. 근육내 투여의 경우에는 예를 들면, 대둔근, 바람직하게 대둔근의 상외부 사분역에 주입한다. 피하에 투여하는 경우에는 예를 들면, 복부의 피하조직에 주입한다.
본 발명은 이로 인해 발명을 제한하지 않고 아래의 실시예 1 내지 7에 상세히 기술하였다.
실시예 1
순도 높은 200g(유리염기에서 잰)의 D-63153은 30% 농도 수성 아세트산 3386.7g에 용해시켜 맑은 용액을 만들었다. 438.4g의 만니톨이 첨가되고 잘 저어 용해시켰다. 용액은 주입을 위해 물로 총량이 20 320g이 되게 하였다. 용액이 여과에 의해 무균화된 후 동결건조를 위해 10ml 용량의 약병에 분배되었다. 이 방법 후에, 각 약병에는 100mg의 D-63153(유리염기)과 109.6mg의 만니톨을 함유했다. 동결건조물은 0.1% 농도 염화나트륨용액 4ml가 첨가되고 25mg/ml의 현탁액을 얻기 위해 조심스럽게 흔들어(거품을 피함) 재구성되었다.
실시예 2
75mg의 D-63153를 함유하는 동결건조물은 3ml의 용매로 제조되고 재구성되었다(D-63153 25mg/ml). 주입을 위해 멸균된 물(비축적형 투여 형태; 표 1 참조) 또는 0.1% 염화나트륨(축적형 투여 형태; 표 2 참조)으로 재구성되었다. 1회 용량 1.68mg/kg을 비글개의 피하에 주입하였다. D-63153의 혈장 수치는 투여 후 다양한 시간에 측정되었다.
축적형 투여 형태를 사용하여 최대혈장농도(Cmax)가 감소하게 되었다. 곡선 아래의 영역은 충분히 안정하게 유지되었고 이것은 축적 효과로 인한 것이다. 절대적 생체이용율은 사실상 변하지 않고 비축적형 투여 형태에서는 62%, 축적 형태에서는 64.3%로 계산되었다. [스크완과 로메이스, 1999]
실시예 3
D-63153 축적이 테스토스테론을 억제할 가능성을 알아보기 위해 수컷 쥐의 근육내 5 종류의 다른 용량(5-25mg/kg)을 주사하였다. 0.1%의 무균의 강 염화나트륨에서 D-63153 동결건조물을 풀어 축적형 투여 형태를 만들었다. 테스토스테론 수치는 약의 투여 전에와 이 후 4시간, 8시간, 24시간의 각 경우에 측정하였다. 게다가, 테스토스테론 수치는 테스토스테론 수치가 다시 정상 범위 안일 때까지 각 경우에 있어서 주입 후 첫 주에는 하루에 한 번 그리고 연속적으로 이틀에 한 번 결정되었다. 대조군은 오직 비히클 용액으로 치료받았다(도 1 참조). 용량 의존적 테스토스테론 수치의 억제는 모든 그룹에서 관찰되었다. 억제는 17일(5mg/kg)에서 43일(20mg/kg)동안 지속되었다. 이 후에 테스토스테론 수치는 몇일 안에 다시 정상 범위였다.
실시예 4
D-63153 10mg의 동결건조물은 주입(비축적형 투여 형태, 2.5mg/ml D-63153, 임상군 1a)을 위해 4ml의 무균화된 물로 재구성되었고 100mg D-63153의 동결건조물은 0.1%의 염화나트륨(축적형 투여 형태, 25mg/ml D-63153, 임상군 1b) 4ml에 용해되었다. 실험 참가 남자들에게 각 사람마다 10mg을 근육 내 주사하였다. D-63153의 혈장 수치는 투여 후에 다양한 시간에 측정하였다. (표 3 참조)
결과는 축적 효과가, 낮은 Cmax와 AUC0 -24 혈장 수치와 연장된 tmax, t½와 특히 MRT(평균체류시간)의 증가에 의해 뒷받침된다는 것을 보여 주었다. 축적형 투여 형태는 거의 비축적형 투여 형태(1165.93 ng*h/ml와 비교하여 887.44 ng*h/ml)와 AUC0 - tlast가 거의 같아서 두 조성물은 같은 생체이용률을 갖는 것으로 보여진다. 유리는 축적형 투여 형태가 낮은 Cmax와 두 배가 더 높은 MRT값으로 보아 더 느렸다.
실시예 5
D-63153 65mg과 100mg을 함유하고 있는 동결건조물이 제조되고 용매에 재구성되어 25mg/ml의 농도의 D-63153을 가진 용액이 되었다. 사용된 용매는 주입을 위해 물, 0.1% 염화나트륨 용액과 0.2% 염화나트륨 용액이다. 용액의 콜로이드 특성에 있어 변화의 정도는 이의 점성으로 조사하였다. 결과는 도 2에서 요약하였다.
실시예 6
100mg의 D-63153을 함유하는 동결건조물은 제조되고 용매에 재구성되어 25mg/ml의 농도의 용액이 되었다. 재구성 후에 발생한 콜로이드 체계의 변화를 설명하기 위해 도 3은 재구성 후에 방치 시간 또는 저장 시간에 따른 점성을 나타내었다.
실시예 7
65mg의 D-63153을 함유하는 동결건조물이 제조되고 0.1% 농도 염화나트륨용액 2.6ml로 재구성되었다. 한 예로, 생성 용액은 바로(방치 시간 : 0분)(도 4 참조) 개의 피하에 주입하였고 다른 예에서는 재구성 후 한 시간이 지나(방치 시간 :60분) 개의 피하(도 5 참조)에 주입하였다. D-63153의 혈장 수치는 72시간 넘게 측정하였다. 응집에 의해 얻어진 콜로이드계는 방치 시간동안 점도가 증가하는 변화를 보였다. 이는 최대 혈장 농도가 감소하고 혈장 레벨 플롯의 재현가능성이 향상된 결과로 혈장 레벨 플롯에 있어 약간의 변화와 관련이 있었다.
D-63153 비축적형 투여 형태의 약물동력학적 지표, 비글개에 1.68mg/kg 피하투여(실시예 2 참조).
D-63153의 약물동력학적 지표
D=1.68 mg 펩티드 염기/kgn=4 5.2% 수성 만니톨에서 D-63153
Cmax tmax AUCnorm
[ng/ml] [h] [ngㆍh/ml]
평균 216.55 5.0 19434.3
최소 139.16 2.0 15458.0
최대 251.90 6.0 22103.8
D-63153 축적형 투여 형태의 약물동력학적 지표, 비글개에 1.68mg/kg 피하투여(실시예 2 참조).
D-63153의 약물동력학적 지표
D=1.68 mg 펩티드 염기/kgn=4 5.2% 수성 만니톨/0.1%염화나트륨에서 D-63153
Cmax tmax AUCnorm
[ng/ml] [h] [ngㆍh/ml]
평균 97.44 7.0 17688.2
최소 64.75 2.0 14445.6
최대 199.62 8.0 19676.9
D-63153의 약물동력학적 지표 : 실험 참가 남자중 비축적형과 축적형 투여 형태의 비교, 10mg/1인(0.14-0.17mg/kg) 근육내 투여(실시예 4 참조).
사람 Cmax[ng/ml] tmax[h] tlast[h] AUC0 - tlast[ng*h/ml] AUC0 -24[ng*h/ml] AUC0 -24[%] t½[h] MRT[h]
n 6 6 6 6 6 6 6 6
비축적형 99.90 0.50 300.00 1165.93 495.41 42.40 27.60 52.24
축적형 11.02 2.50 360.00 887.44 151.05 16.7 50.05 129.36

Claims (58)

  1. 예정된 최적량(X최적)(제제의 ml당 펩티드의 mg)과 예정된 최적농도(Y최적)(용적 대 중량 %)의 무기 또는 아세트산염의 수용액을 혼합하고, 혼합 후에 투여는 즉시 또는 약 120분 이하, 바람직하게 약 10분 내지 약 120분, 특히 바람직하게 약 15분 내지 60분까지 관찰되는 방치 시간동안 일어날 수 있고, 최적량(X최적)의 선택은 검사시스템의 위로 또는 내부로 등장의 만니톨 수용액의 혼합물로 다양한 펩티드 양 Xn(n은 n≥1인 상이한 양의 수, mg)의 투여 단계를 포함하는 시험방법 A에 의해 가능하고, 최적량(X최적)(혼합물의 ml당 펩티드의 mg)은 Cmax(혈액 혈장 최대 농도)와 Tmax(Cmax에 도달하는 시간)와 관련된 테스트 시스템에서 가장 바람직한 펩티드의 혈장 수치를 실험실에서 제공하는 값으로, 최적 농도(Y최적)는 검사시스템 위로 또는 내부에 Yn의 농도(n은 n≥1인 다른 농도의 숫자)(% 중량/용적)를 다르게 하는 수용액과의 혼합물로 펩티드의 최적량(X최적)(혼합물의 ml당 펩티드의 mg)을 투여하는 단계를 포함하는 시험방법 B로 결정되고, 최적농도(Y최적)(% 중량/용적)의 선택은 실험에서 혈장 농도 Cactive로, Cmin< Cactive>Cmax (Cmin=실험에서 여전히 적당한 약제학적 효과를 가지는 펩타이드의 가장 낮은 혈장 농도)인 최고 수치의 농도로 결정되고 동시에, 이것은 혈장에서 가장 고농도에 도달할 때까지 시간으로 tactive>tmax인 tactive에 영향을 주는 적어도 하나의 약리 활성 이온성 펩티드 화합물을 포함한 약제학적 겔 제제.
  2. 제1항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 양이온임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 음이온임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 일, 이 또는 다원자가 양이온 또는 음이온 펩티드임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 일, 이 또는 다원자가 양성 펩티드임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 5개에서 20개의 아미노산 길이를 가짐을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 8개에서 12개의 아미노산 길이를 가짐을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 성선자극호르몬분비호르몬(GnRH) 유사체임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 성선자극호르몬분비호르몬 길항제임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물은 세트로레릭스, 테베레릭스, 아바레릭스, 가니레릭스, 아잘린 비, 안티드, 데티레릭스, 라모레릭스, 데가레릭스, D-63153 또는 그 약리 활성염 또는 이의 혼합물임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 성선자극호르몬분비호르몬 길항제인 D-63153임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기염 또는 아세트산염이 생리적으로 내약성 염임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성 무기염 또는 아세트산염이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼슘 및 아세트산마그네슘으로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기염 또는 아세트산염의 수용액과 약리 활성 이온성 펩티드 화합물의 혼합물이 액상 현탁액 또는 반고형의 분산체임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 5에서 약 50mg의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 10에서 약 50mg의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 20에서 약 30mg의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 25mg 부근임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, D-63153이 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이고, 이의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 5에서 약 50mg의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, D-63153이 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이고, 이의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 10에서 약 50mg의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, D-63153이 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이고, 이의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 20에서 약 30mg의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, D-63153이 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이고, 이의 양 X가 약제학적 제제의 총량 ml당 약 25mg 부근임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성의 무기 또는 아세트산 염 용액의 농도 Y가 0.9%(중량/용적) 이하임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성의 무기 또는 아세트산 염 용액의 농도 Y가 약 0.01%에서 약 0.9%(중량/용적)의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성의 무기 또는 아세트산 염 용액의 농도 Y가 약 0.05%에서 약 0.5%(중량/용적)의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 수성의 무기 또는 아세트산 염 용액의 농도 Y가 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기염이 염화나트륨이고, 이의 농도 Y는 약 0.9%(중량/용적) 이하임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기염이 염화나트륨이고, 이의 농도 Y는 0.01%에서 약 0.9%(중량/용적)의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기염이 염화나트륨이고, 이의 농도 Y는 0.05%에서 약 0.5%(중량/용적)의 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 무기염이 염화나트륨이고, 이의 농도 Y는 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  31. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물 중 하나 이상이 D-63153이고 무기염이 염화나트륨임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물 중 하나 이상이 D-63153이고 이의 양 X가 약제학적 제제의 ml당 약 25ml이며, 무기염이 염화나트륨이고 이의 농도 Y가 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  33. 동결건조된 형태로 된 하나 이상의 약리 활성 펩티드 화합물의 최적량(X최적)(완성된 제제의 ml당 mg)과 무기 또는 아세트산 염의 수용액을 최적농도 (Y최적)(% 중량/용적)로 합하는 단계 A)와 성분들을 섞는 단계 A)를 포함하여 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 D-63153이고, 무기염은 염화나트륨임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 약리 활성 이온성 펩티드 화합물이 D-63153이고 이의 양은 약 25mg/ml이며, 무기염이 염화나트륨이고 이의 농도는 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 감마선이나 전자빔의 조사에 의해 펩티드 제형에 무균화 단계를 더 포함하여 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 펩티드 제형이 무균과정에서 제조되는 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  38. 동결건조된 형태의 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물의 예정된 양 X(완성된 제제의 ml당 mg)와 무기 또는 아세트산 염의 수용액의 예정된 농도 Y%(중량/용적)을 포함하는 약제학적 제제를 제조하는 키트.
  39. 제36항에 있어서, 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물이 동결건조된 형태의 D-63153임을 특징으로 하는 키트.
  40. 제36항에 있어서, 동결건조된 D-63153이 추가적으로 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  41. 제36항에 있어서, 무기염이 염화나트륨임을 특징으로 하는 키트.
  42. 제38항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, D-63153의 양 X가 완성된 제제 당 약 25mg이고 수성 염화나트륨 용액의 농도가 약 0.1%(중량/용적)임을 특징으로 하는 키트.
  43. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 제제를 주사기로 환자의 피하 또는 근육내에 투여함을 특징으로 하여 약리 활성 펩티드로 환자를 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 투여된 약제학적 제제가 지속적인 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 투여된 약제학적 제제가 적어도 4주동안 지속적인 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제43항 내지 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여된 약제학적 제제가 적어도 8주동안 지속적인 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제43항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여된 약제학적 제제가 적어도 12주동안 지속적인 약리 활성을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 호르몬 의존성 질환의 환자를 치료하는 방법.
  49. 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 전립선 암 환자를 치료하는 방법.
  50. 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 유방암 환자를 치료하는 방법.
  51. 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 자궁 근종 환자를 치료하는 방법.
  52. 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 자궁내막증 환자를 치료하는 방법.
  53. 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 성조숙증 환자를 치료하는 방법.
  54. 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제를 피하 또는 근육내 투여함으로써 환자의 생식기능을 개질시키는 방법.
  55. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 활성 이온성 펩티드 화합물과 무기염 또는 아세트산염 수용액의 혼합물이 반고형의 점도 내지 액상이 될 수 있는 분산된 분자 또는 콜로이드성 혼합물임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  56. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 콜로이드성 분산체가 재구성에 의해 형성된 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  57. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 콜로이드성 분산체가 재구성 후 방치하여 남은 것 또는 저장하여 형성되고 시간의 작용에 따라 그 점도가 변해 결과적으로 활성 성분의 지연된 방출의 재현가능성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  58. D-63153과 같이 동결건조된 약리 활성 펩티드와 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제 또는 첨가제, 및 무기염, 바람직하게 염화나트륨의 수용액을 저농도로 포함하는 키트.
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