DE2321498A1 - 3- eckige klammer auf 4-(3-hydroxy2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl eckige klammer zu -alanin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, Nev/ Jersey, V. St. A.

¹¹ 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Röntgenkontrastmittel "

Priorität: 27. April 1972, V.St.A., Nr. 248 276

Erhebliche Mittel werden zur Entwicklung von für Röntgenstrahlen undurchlässigen Verbindungen und solche Verbindungen enthaltenden Kontrastmittel aufgebracht, die in den Subarachnoidalraum, die Gehirnventrikel, den Bronchialbaum und die Lymphgefäße zur Sichtbarmachung dieser Systeme injiziert werden können. Eine für diese speziellen Zwecke geeignete Zusammensetzung muß jedoch zahlreiche Anforderungen erfüllen, wie einen h ohen Jodgehalt zur Erzielung ausreichender Kontrastgüte bei niederen Dosen, geringe Toxizität, hohe Stabilität, leichte Herstellung und einfache Reinigung. Es - wird daher fortlaufend nach verbesserten Kontrastmitteln für diese Zwecke gesucht.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine in Kontrastmitteln verwendbare Verbindung zur Verfügung zu stellen, die speziell zur Röntgeno-

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graphie des Subarachnoidalrauras, der Gehirnventrikel, des Bronchialbaums und der Lymphgefäße geeignet ist.

Diese Voraussetzungen erfüllt 3-Z^~(3~Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin.

Die Erfindung betrifft somit 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin der Formel I

CH₂CHCO₂H NH,

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des 3-/4-(3~Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanins, das dadurch gekennzeichnet ist, dai3 man 3-/4-(3-Hydroxy-phenoxy)-pheny!/-alanin mit einer Lösung von Jod und Kaliumiodid umsetzt.

Das erfindungsgemäi3e 3-/4-(3-Kydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin wird gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt:

^J ' HJ

H₂ZPd ^CK3

KKCOCH₃

KI* I?,

K2CH-COOH

KH2

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H₂

-COOH

r-'Ί- ^J χ 7 232H98

Das 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyiy-alanin wird als Monohydrat isoliert, das ebenfalls als Röntgenkontrastmittel verwendet werden kann. Das 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-pheny!/-alanin enthalt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt daher in der D-Form oder der L-Form oder deren Gemischen vor. Die L-Form ist bevorzugt, jedoch kann die D-Form oder ein Gemisch aus beiden Isomeren genauso gut in Röntgenkontrastmitteln verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Röntgenkontrastmittel, z.B. zum Röntgenograpliieren des Gehirns, des Rückenmarks, der Lymphgefäße und des Bronchialsystems, die aus 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)~phenyl7-alanin und üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen bestehen.

Zur Herstellung des injizierbaren oder eintropfbaren Kontrastmittels wird 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6~trijodphenoxy)-phenyl7-alanin in einem sterilen, physiologisch verträglichen Träger suspendiert oder gelöst. Das Kontrastmittel kann - je nach beabsichtigter Anwendungsform - als wäßrige Suspension oder als Lösung in Öl vorliegen. Die Konzentration an 3-/4-(3-Hydroxy·- 2,4,6-trijodphenoxy)~phenyl7-alanin hängt ebenfalls von der beabsichtigten Verwendungsform ab und liegt im Bereich von etwa 100 bis 500 mg/ml. Gegebenenfalls können die Röntgenkontrastmittel Chelatbildner und Suspendier- bzw. Konservierungsmittel · enthalten, jedoch liegt die Konzentration der Verbindung (l) stets im Bereich von etwa 100 bis 500 mg/ml, vorzugsweise im Bereich von etwa 400 bis 5QO mg/ml. Vorzugsweise wird die ste- · rile Verbindung zur Röntgenographie des Gehirns und des Rücken-

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marks entweder in von der Blutbank stammender, filtrierter eerebrospinaler Flüssigkeit oder in kurz vor dem Röntgenographieren abgezogener Flüssigkeit suspendiert. Zur Injektion in den Subarachnoidalraura oder die Gehirnventrikel wird vorzugsweise eine Nadel mit 1,35 mm Durchmesser verwendet. Die bevorzugte Methode bei der Röntgenographie des Rückenmarks' oder der Gehirnventrikel besteht darin, Liquor aus dem Rückenmark oder den Gehirnkammern abzuziehen, die Verbindung homogen zu suspendieren, und dann die Suspension wieder zu injizieren. Im allgemeinen sind etwa 2 bis 10 ml an Flüssigkeit erforderlich.

Außerdem kann die erfindungsgemäße Verbindung auch in physiologischen Lösungen suspendiert werden, wie Elliot-Lösung A (0,9 Prozent Natriumchlorid, 0,3 Prozent Kaliumchlorid, 0,2 Prozent Calciumchlorid, 0,3 Prozent Magnesiumsulfat, 1 Prozent Dextrose in Wasser /Gew./VoI₁/), Ringer-Lösung (0,.65 Prozent Natriumchlorid, 0,014 Prozent Kaliumchlorid, 0,012 Prozent Calciumchlorid, 0,02 Prozent Natriumbicarbonat, 0,001 Prozent Natriumdihydrogenphosphat /0,2 Prozent Dextrose/ in Wasser /Gew./VoI₁/), Locke-Lösung (0,9 Prozent Natriumchlorid, 0,024 Prozent Calciumchlorid, 0,042 Prozent Kaliumchlorid, 0,01 bis 0,013 Prozent Natriumbicarbonat, 0,1 Prozent Dextrose in Wasser /Gew./Vol./), citrathaltige Locke-Lösung (0,92 Prozent Natriumchlorid, 0,05 Prozent Kaliumchlorid, 0,01 Prozent Calciumchlorid, 1 Prozent Natriumeitrat in Wasser /Gew./Vol./) und Kreb-Lösung in der vorgenannten Konzentration. Eine isotonische Suspension ist bevorzugt, und jeder Träger, mit dem sich isotonische Suspensionen herstellen lassen, kann verwendet werden. Bemerkenswert ist ferner, daß die Konzentrationen der Komponenten

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23 21 i+

von Elliot-Lösung A, Ringer-Lösung, Locke-Lösung, citratnaltrger Locke-Lösung und Kreb-Lösung etwas variiert werden können, z.B. ;+ 10 Prozent, vorausgesetzt die typischen Eigenschaften der Lösungen bleiben erhalten. Es ist im allgemeinen wünschenswert, genausoviel Liquor aus dem Rückenmark oder den Gehirnkammern abzuziehen wie durch das Kontrastmittel wieder ersetzt wird.

Zur Bronchographie wird eine höherviskose Suspension verwendet, die nicht in die Alveolen diffundiert. Zu diesem Zweck wird eine sterile wäßrige Suspension verwendet, die etwa 100 bis · 500 mg/ml, vorzugsweise 400 bis 500 mg/ml, der erfindungsgemäßen Verbindung (I) und 1 bis 2 Gewichtsprozent an physiologisch verträglichem Eindickungsmittel, wie das Natriurnsalz von Carboxymethylcellulose, enthalten. Diese Suspension wird in den zu untersuchenden Bereich des Bronchialbaums mittels eines Katheters eingeträufelt.

Eine Dispersion in Öl wird vorzugsweise zum Röntgenographieren der Lymphgefäße verwendet. Die erfindungsgemäße Verbindung wird dazu in einem physiologisch verträglichen, niederviskosen, natürlichen oder synthetischen Öl, z.B. einem pflanzlichen Öl aus Baurnwollsarnen, Leinsamen oder Erdnüssen, Oleinsäureäthylester, Palmitinsäureäthylester oder Stearinsäureäthylester, dispergiert. Die Dispersion wird dann in die Lymphgefäße, die vorher durch Injektion eines Farbstoffs sichtbar gemacht werden, mit einer kleinen Nadel injiziert, deren Durchmesser etwa 0,28 bis 0,31 mm beträgt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

L-3-/4- (5-Hydroxv-2,4_t 6-tri.jOdphenoxy)-phenyl7-älanin A. L-N-Acetyl-3-/4-(m-methoxvphenoxv)-phenyl/-alanin-äthylester Eine Lösung von 1,0 g (0,0016 Mol) L-N-Acetyl-3-/3,5-diöod-4-(m-methoxyphenoxy)-phenyl/-alanin-äthylester (J.Med. Chera., Bd. 14 (1971), S. 1199) in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 4,2 at in Gegenwart von 0,5 g Palladium-auf-Holzkohle (10 Prozent Palladium) und 1,0 g Magnesiumoxid hydriert. Nach Tstündigem Schütteln ist die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird filtriert; mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhalt in quantitativer Ausbeute ein blaßgelbes, viskoses Öl» das sich durch Behandeln mit Hexan und nach längerem Stehen bei Raumtemperatur in farblose Kristalle vom Fp. 62 bis 64°C überführen läßt.

^B· L-5-/4 _ι -(m-Hydroxyphenoxy)~phenyl7-alanl·n Eine Lösung von 9,0 g (0,033 Mol) L-N~Acetyl-3-/4-(m-methoxyphenoxy)-phenyl7-alanin-äthylester in 40 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen frisch gereinigten Jodwasserstoffs und Eisenessigs wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad bei 45⁰C unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene leicht gefärbte viskose Öl wird zweimal, in je 50 ml Wasser wieder aufgelöst und jedes Mal wieder zur Trockne eingedampft.

Der letzte Eindampfrückstand wird noch einmal wie beschrieben

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232 U98

aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle "behandelt, filtriert und auf einen p^-Wert gebracht, der gegenüber Kongorot gerade noch sauer ist. Es fallen färblose Kristalle aus^ und man erhält 6,9 g (98 Prozent der Theorie) des vorgenannten Produkts vom Fp. 248 bis 25G°C(Zcrs.) . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei 252-253°C (Zers.)

C. L-5-Z4-(5-Hydroxv-2,4,6-tri.iodphenoxy)-phenvl/-alanin ■ Eine eisgekühlte Lösung von 6,9 g (0,024 Mol) L-3-/4-(m~Hydroxyphenoxy)-phenyl7-alanin in 75 ml 35prozentigem wäßrigem Methylamin wird 1 Stunde mit 75 ml (0,158 Mol) einer 0,90 m Jod-Kaliumjodid-Lösung gerührt und anschließend 15 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von 5 C gehalten. Nach Entfärbung durch Zugäbe von Natriumhydrogensulfit in kleinen Portionen wird das Reaktionsgemisch filtriert und auf einen ρττ-Wert von 5,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus 200 ml eines Alkohol/Wasser-Gemisches (1:2) umgefällt. Das Lösungsmittelgemisch wird vorher durch Zusatz von Natriumhydroxid auf eine Molarität von 0,25 gebracht und anschließend durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf einen pH-»^Tert von etwa 5,0 eingestellt. Man erhält 12,1 g (78 Prozent der Theorie) der vorgenannten Verbindung als blaßgelbes Pulver vom Fp. 196 bis 197°C (Zers.).

Beispiel 2

Elliot-Lösung A wird durch Mischen der folgenden Bestandteile * hergestellt. Die verwendeten Substanzen sind steril und werden unter aseptischen Bedingungen zusammengemischt.

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Natriumchlorid 9,Og

Kaliumchlorid 0,3g

Calciumchlorid 0,2g

Magnesiumsulfat 0,3 g

Dextrose 1,0 g

Wasser auf 1 Liter.

600 g steriles, kristallines 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphen-0X3^)-phenyl7-alanin werden in der Lösung suspendiert. Die Komponenten werden unter sterilen Bedingungen gemischt bis eine homogene Suspension vorliegt. Die Suspension wird in sterile Flaschen abgefüllt, und die Flaschen werden=versiegelt.

Beispiel 3

Eine sterile, homogene wäßrige Suspension wird durch inniges Zusammenmischen der folgenden Bestandteile erhalten:

3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl/-alanin

Natrium-carboxymethyl-cellulose (mittlere Viskosität) p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester Dinatriüm-äthylendiamintetraacetat Wasser ' . auf

Die Suspension wird in sterile Flaschen abgefüllt, und die Flaschen werden versiegelt.

B e is ρ i e 1 4 ·

250 g 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-tri;jodphenoxy)-phenyl/-alanin werden in 1 Liter Oleinsäureäthylester dispergiert. Die Disper- ^: sion wird in sterile Flaschen abgefüllt, und die Flaschen werden versiegelt.

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400	g	g
10	g	g
1	g	Liter
o,	1
o,	4
1

⁹ 232U98

Für die Herstellung einer Suspension unter Verwendung von Gehirn-Rückenmark-Liquor als Verdünnungsmittel wird trockenes steriles 3-/4— (3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl7-alanin in sterile Ampullen abgefüllt. Jede Ampulle enthält bis zu 1 g.

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Claims (5)

1. - 40-

   Patentansprüche

   (1 Λ 3-/4- (3-Hydroxy-2,4,6-tri_tjodphenoxy)-phenyl7-alanin.
2. 2. L-3-/4- (3-Hydroxy-2,4,6-trij odphenoxy)-phenyl/-alanin.
3. 3. Verfahren zur Herstellung des 3-/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl7-alanins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-/4-(3-Hydroxy~phenoxy)-phenyl/-alanin mit einer Lösung von Jod und Kaliumiodid umsetzt.
4. 4. Röntgenkontrastmittel, bestehend aus 3~/4-(3-Hydroxy-2,4,6-trijodphenoxy)-phenyl7~alanin nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen.

   dadurch gekennzeichnet, daß es/
5. 5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 3, / 3-/4-(3-Hydro-

   xy-2,4,6-tri3odphenoxy)-phenyl7-alanin in einer Konzentration von etwa 100 bis 500 mg/ml enthält.

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