Verfahren zur Herstellung wässriger Lösungen von praktisch wasserunlöslichen Phenoxyessigsäureamiden
Aryloxyessigsäurealkylamide besitzen hypnotische und narkotische Eigenschaften. Sie stellen insbesondere intravenös anwendbare Narkotika dar, die sich durch kurze Wirksamkeit und, gegenüber den für diesen Zweck bisher ausschliesslich verwendeten Barbitursäurederivaten, durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten overhang auszeichnen.
Es handelt sich um destillierbare, meist ölige, in Wasser fast unlösliche Verbindungen. Von den bekannten, narkotisch wirksamen Aryloxyessigsäureamiden seien beispielsweise folgende genannt:
2-Methoxy- und 2-Sithoxy-4-allyl- phenoxyessigs äure-N,N-diäthylamid,
2-Methoxy-4-n-propylphenoxyessigsäure-
N,N-diäthylamid,
2-Methoxy-4-propenylphenoxyessigsäure
N,N-diäthylamid, 2-Äthoxy-4-( 1 -hydroxy-n-propyl)- phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid,
2-Äthoxy-4-acetylphenoxyessigsäure-
N,N-diäthylamid, 2-Methoxy-4-X9' 2'-buten-3'-onyl)- phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid,
3 -Methoxy-4-N'N-diäthyl-carbamidomethoxy- phenylessigsäureäthyl-,
-n-propyl- und -allylester,
3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy benzoesäureäthyl- und -n-propylester und 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-
N-äthyl-N-äthoxyamid.
Die Herstellung wässriger, zur intravenösen Injektion geeigneter Lösungen dieser Stoffe, wie sie zur Anwendung als Narkotika benötigt werden, gelingt nur unter Verwendung von Lösungsvermittlern. Als solche wurden bisher z. B. Propylenglykol, Butylenglykol, Natriumsalicylat, Natriumbenzoat, Natriumhippurat, Cyclohexylsalicylat, Kresotinate, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, von a-Naphthylessigsäure sowie Gemische derartiger Salze verwendet. Die so hergestellten Lösungen reizen die Venenwand jedoch sehr stark. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass der Wirkstoff beim Verdünnen mit Wasser oder mit Serum sofort in Form von Tröpfchen ausgeschieden wird.
Man hat weiter versucht, an Stelle von Lösungen Emulsionen der genannten Aryloxyessigsäureamide in Wasser anzuwenden. Derartige Emulsionen zeigen zwar eine gute Venenverträglichkeit, ihre technische Herstellung ist jedoch nicht einfach, da an eine intravenöse injizierbare Emulsion sehr hohe Anforderungen in bezug auf die Haltbarkeit gestellt werden. Die Emulsion muss sterilisierbar sein, und der Durchmesser der grössten enthaltenen Teilchen darf nicht über 5 u liegen. Auch während der gesamten Lagerzeit darf diese Teilchengrösse nicht überschritten werden, da bei der Injektion eine durch grössere Teilchen hervorgerufene Verstopfung der feinen Arteriolen zu Ölembolien führen kann.
Es wurde nun gefunden, dass die Verwendung von gut wasserlöslichen, nichtionogenen, oberflächenaktiven Stoffen, wie Zuckerestern, oder von Athylenoxydderi- vaten von Fettsäuren, Fettalkoholen, fetten Ölen und Fettsäureestern des Sorbitans als Lösungsvermittler zu örtlich und allgemein gut verträglichen, zur intravenösen Injektion geeigneten wässrigen Lösungen der genannten, narkotisch wirksamen Phenoxyessigsäurealkylamide führt.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der überraschenden Feststellung, dass die genannten Phenoxyessigsäurealkylamide mit wasserlöslichen, nichtionogenen oberflächenaktiven Stoffen, die mindestens eine Carbonsäureesterbindung oder eine Ätherbindung aufweisen, beständige Anlagerungskomplexe bilden, die wasserlöslich sind. Beispielsweise vermag polyäthoxyliertes Rizinusöl ( Cremophor EL ) vom Molekulargewicht 3000 maximal 3 Moleküle Propanidid [3 -Methoxy-4-(N,N-diäthyl-carbamidomethoxy)- phenylessigsäure-n-propylester, vgl. Beispiele 7 bis 12] komplex zu binden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man gut wasserlösliche, nichtionogene, oberflächenaktive Stoffe, die mindestens eine Car bonsäureesterbindung oder eine Ätherbindung aufweisen, oder eine konzentrierte wässrige Lösung dieser Stoffe mit den Phenoxyessigsäurealkylamiden derart vermischt, dass pro Gewichtsteil Phenoxyessigsäureamid mindestens 1,6 Gewichtsteil oberflächenaktiver Stoff vorhanden ist, und anschliessend zur Bildung von Anlagerungskomplexen mit Wasser so weit verdünnt, dass der Wassergehalt der verdünnten Mischung höchstens 935 g/l beträgt.
Man erhält gut geeignete Lösungen, wenn man den Wirkstoff mit der zwei- bis achtfachen Menge der genannten oberflächenaktiven Stoffe vermischt und die Mischung anschliessend mit Wasser verdünnt, oder wenn man den Wirkstoff in der konzentrierten Lösung der genannten Lösungsvermittler auflöst und' die Lösung dann mit Wasser verdünnt. Diese Lösungen sind klar, sterilisierbar und lassen sich mit Wasser in jedem Verhältnis mischen. Sie zeigen bei intravenöser Injektion eine sehr gute Venenverträglichkeit.
Beispiel 1
5 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N- äthylamid werden mit 20 g Cremophor EL (oxy äthyliertes Rinzinusöl) vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 2
4 g 2-Methoxy;4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-di- äthylamid werden mit 10 g Oleylpolyglykoläther vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 3
5 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-di äthylamid werden mit 20 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat vermischt und' die Lösung mit Wasser auf 100 cm aufgefüllt.
Beispiel 4
2,5 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigs äureN,N-di- äthylamid werden in 10 g einer 40 % igen Polyoxy äthylenstearat-Lösung gelöst und die Lösung anschlie ssend mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 5
2,5 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigs äure-N,N-di- äthylamid werden in 10 g einer 40 % igen Saccharosemonolaureatlösung gelöst und die Lösung anschliessend mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 6
3 g 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigs äure-N,N-di- äthylamid werden mit 10 g Cremophor EL vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 7
5 g 3-Methoxy -4- N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigäsure-n-propylester werden mit 20 g Cremophor EL vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt. Eine Steigerung der Wirkstoffkonzentration auf 8,3 % ist möglich, wenn man den Emulgatorgehalt auf 25 S heraufsetzt.
Beispiel 8
4 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäuren-propylester werden mit 10 g Oleylpolyglykoläther vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 9
5 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäure-n-propylester werden mit 20 g Polyoxyäthylensorbitanmonoleat vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 10
2,5 g 3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäure-n propylester werden in 10 g einer 40 % igen Polyoxyäthylenstearat-Lösung gelöst und die Lösung anschliessend mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 11
2,5 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester werden in 10 g einer 40 % igen Saccharosemonolaureatlösung gelöst und die Lösung anschliessend mit Wasser auf 100 cm3 aufge füllt.
Beispiel 12
3 g 3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäure-n-propylesterwerdenmit 10 g Cremophor EL vermischt und die Lösung mit Wasser auf
100 cm3 aufgefüllt.
Beispiel 13
5 g 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigs äure-N-äthyl- N-äthoxyamid werden mit 20 g < xCremophor EL vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.
Process for the preparation of aqueous solutions of practically water-insoluble phenoxyacetic acid amides
Aryloxyacetic acid alkylamides have hypnotic and narcotic properties. In particular, they represent intravenous narcotics which are distinguished by their short effectiveness and, compared with the barbituric acid derivatives that have hitherto been used exclusively for this purpose, by a very rapid decrease in effectiveness and the absence of what is known as overhang.
They are distillable, mostly oily compounds that are almost insoluble in water. The following are examples of the known narcotically active aryloxyacetic acid amides:
2-methoxy- and 2-sithoxy-4-allyl-phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide,
2-methoxy-4-n-propylphenoxyacetic acid
N, N-diethylamide,
2-methoxy-4-propenylphenoxyacetic acid
N, N-diethylamide, 2-ethoxy-4- (1-hydroxy-n-propyl) -phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide,
2-ethoxy-4-acetylphenoxyacetic acid
N, N-diethylamide, 2-methoxy-4-X9 '2'-buten-3'-onyl) - phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide,
3 -Methoxy-4-N'N-diethyl-carbamidomethoxy- phenylessigsäureäthyl-,
-n-propyl and -allyl esters,
3 -Methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxy benzoic acid ethyl and n-propyl ester and 2-methoxy-4-allylphenoxyacetic acid
N-ethyl-N-ethoxyamide.
The production of aqueous solutions of these substances suitable for intravenous injection, as required for use as narcotics, is only possible with the use of solubilizers. As such, z. B. propylene glycol, butylene glycol, sodium salicylate, sodium benzoate, sodium hippurate, cyclohexyl salicylate, cresotinates, water-soluble salts of bile acids, of α-naphthylacetic acid and mixtures of such salts are used. However, the solutions produced in this way irritate the vein wall very strongly. Another disadvantage is that the active ingredient is immediately excreted in the form of droplets when diluted with water or with serum.
Attempts have also been made to use emulsions of the aryloxyacetic acid amides mentioned in water instead of solutions. Although such emulsions are well tolerated by veins, their technical production is not easy, since very high demands are made on an intravenous injectable emulsion in terms of durability. The emulsion must be sterilizable, and the diameter of the largest particles contained must not exceed 5 microns. This particle size must not be exceeded during the entire storage period either, since during the injection a blockage of the fine arterioles caused by larger particles can lead to oil embolism.
It has now been found that the use of readily water-soluble, nonionic, surface-active substances, such as sugar esters, or of ethylene oxide derivatives of fatty acids, fatty alcohols, fatty oils and fatty acid esters of sorbitan as solubilizers for locally and generally well tolerated aqueous, suitable for intravenous injection Solutions of the aforementioned, narcotically active Phenoxyessigsäurealkylamide leads.
The process according to the invention is based on the surprising finding that the named phenoxyacetic acid alkylamides form permanent addition complexes which are water-soluble with water-soluble, nonionic surface-active substances which have at least one carboxylic acid ester bond or an ether bond. For example, polyethoxylated castor oil (Cremophor EL) with a molecular weight of 3000 is capable of a maximum of 3 molecules of propanidide [3-methoxy-4- (N, N-diethyl-carbamidomethoxy) -phenylacetic acid n-propyl ester, cf. Examples 7 to 12] to bind complex.
The process according to the invention is characterized in that readily water-soluble, nonionic, surface-active substances which have at least one carboxylic acid ester bond or an ether bond, or a concentrated aqueous solution of these substances are mixed with the phenoxyacetic acid alkylamides in such a way that at least 1.6 parts by weight per part by weight of phenoxyacetic acid amide surface-active substance is present, and then diluted with water to form attachment complexes so that the water content of the diluted mixture does not exceed 935 g / l.
Well-suited solutions are obtained if the active ingredient is mixed with two to eight times the amount of the surface-active substances mentioned and the mixture is then diluted with water, or if the active ingredient is dissolved in the concentrated solution of the solubilizers mentioned and then the solution with water diluted. These solutions are clear, sterilizable and can be mixed with water in any proportion. They are very well tolerated by veins when injected intravenously.
example 1
5 g of 2-methoxy-4-allyl-phenoxyacetic acid-N, N-ethylamide are mixed with 20 g of Cremophor EL (oxy-ethylated Rinzinus oil) and the solution is made up to 100 cm3 with water.
Example 2
4 g of 2-methoxy; 4-allyl-phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide are mixed with 10 g of oleyl polyglycol ether and the solution is made up to 100 cm3 with water.
Example 3
5 g of 2-methoxy-4-allyl-phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide are mixed with 20 g of polyoxyethylene sorbitan monooleate and the solution is made up to 100 cm with water.
Example 4
2.5 g of 2-methoxy-4-allyl-phenoxyacetic acid, N-diethylamide are dissolved in 10 g of a 40% strength polyoxyethylene stearate solution and the solution is then made up to 100 cm3 with water.
Example 5
2.5 g of 2-methoxy-4-allyl-phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide are dissolved in 10 g of a 40% strength sucrose monolaurate solution and the solution is then made up to 100 cm3 with water.
Example 6
3 g of 2-methoxy-4-allyl-phenoxyacetic acid-N, N-diethylamide are mixed with 10 g of Cremophor EL and the solution is made up to 100 cm3 with water.
Example 7
5 g of 3-methoxy -4- N, N-diethylcarbamidomethoxyphenyl acetic acid n-propyl ester are mixed with 20 g of Cremophor EL and the solution is made up to 100 cm3 with water. The active ingredient concentration can be increased to 8.3% if the emulsifier content is raised to 25%.
Example 8
4 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenyl acetic acid propyl ester are mixed with 10 g of oleyl polyglycol ether and the solution is made up to 100 cm3 with water.
Example 9
5 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenyl acetic acid n-propyl ester are mixed with 20 g of polyoxyethylene sorbitan monoleate and the solution is made up to 100 cm3 with water.
Example 10
2.5 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenyl acetic acid n-propyl ester are dissolved in 10 g of a 40% polyoxyethylene stearate solution and the solution is then made up to 100 cm3 with water.
Example 11
2.5 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester are dissolved in 10 g of a 40% strength sucrose monolaurate solution and the solution is then made up to 100 cm3 with water.
Example 12
3 g of 3-methoxy-4-N, N-diethylcarbamidomethoxyphenylacetic acid n-propyl ester are mixed with 10 g of Cremophor EL and the solution is made up with water
100 cm3 filled.
Example 13
5 g of 2-methoxy-4-allylphenoxyacetic acid-N-ethyl-N-ethoxyamide are mixed with 20 g <xCremophor EL and the solution is made up to 100 cm3 with water.