Röntgenkontrastmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Kompo- nenten die bisher unbekannten 3-Acylaminomethyl-5- acylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäuren der Formel
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worin R-CO-und R'-CO-niedrige aliphatische Acylgruppen bedeuten, deren ungiftige Metall-und Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen enthalten.
Der bevorzugte Acylrest R-CO-respektive R' CO-ist der Acetylrest.
Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form ihrar ungiftigen Alkalimetall-oder Alkanol- aminsalze verwendet. Bevorzugte Salze sind das Natrium-und das NMethyl-glukaminsalz oder Mischungen derselben.
Jodierte organische Verbindungen haben als Kon trastmittel in der Röntgenologie vielfach Eingang gefunden. Es seien in diesem Zusammenhang beispielsweise erwähnt : die deutschen Patentschriften Nr.
962 545, 831 885, 735 441 ; die USA-Patentschriften Nr. 2 931 830, 2 796 432 ; die britischen Patentschriften Nr. 662 413 und 785 670. Trotzdem lassen selbst die bewährtesten Kontrastmittel noch viele Wünsche offen. Beispielsweise ist eine Steigerung der Ausscheidungskontrastdichte bei trijodierten Kontrastmitteln wünschenswert. Ein noch geringerer lädierender Effekt des Kontrastmittels auf die Perme abilität der Blutliquorschranke, besonders im Hinblick auf die zerebrale Angiographie und eine verminderte Wirkung auf das Atemzentrum und den Blutdruck sind weitere Wünsche des Arztes. Ihre Verwirklichung dürfte die Zahl der gelegentlichen Zwischenfälle bei Kontrast-Diagnosen vermindern.
Viele der heutigen Kontrastmittel üben oft langanhaltende Nachwirkungen auf bestimmte Stoffwechselfunktionen aus. Es besteht daher ein echtes Bedürfnis für die Auffindung besserer Röntgenkontrastmittel.
Es hat sich gezeigt, dass die neuen Röntgenkon trastmittel gemäss vorliegender Erfindung mit sehr geringer Eiweissbindung und daher sehr hoher Ver träglichkeit sind. Es hat sich ferner gezeigt, dass die 3-Acylamino-methyl-5-acylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäuren bzw. deren Salze ausgesprochen harngängig sind.
Wenn sie in Form von Lösungen ihrer ungiftigen Salze, beispielsweise ihrer Natrium-, Lithium-, Di äthanolamin-oder N-Methylglukamin-Salze oder an derer nicht giftiger Salze oder vorzugsweise von Mi schungen dieser Salze in, travenös verabreicht werden, konzentrieren sie sich nämlich rasch und nahezu quantitativ in den Nieren und werden durch den Urin ausgeschieden.
Vergleiche auch Tabelle Seite 7.
Die beiden prinzipiellen Eigenschaften,-hohe Verträglichkeit und Harngängigkeit-begründen die hervorragende Eignung der genannten Verbindungen als Urographiemittel. Die gute Harngängigkeit wurde sowohl bei den Verbindungen festgestellt, welche ganz niedrige Acylgruppen (beispielsweise Acetylgruppen) enthalten als auch bei denjenigen, welche z. B. Butyrylgruppen enthalten. Analoge Eigenschaften wurden auch bei den leicht herstellbaren unsymmetrisch acylierten Verbindungen gefunden.
Es hat sich auch gezeigt, dass die Löslichkeit der Salze, insbesondere der Natriumsalze dieser neuen schattengebenden Verbin- dungen, grösser ist als diejenige entsprechender, vergleichbarer, bekannter Röntgenkonstrastmittelkompo nenten. Die 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6 trijod-benzoesäuren bzw. ihre Salze eignen sich aber ausser zur Urographie auch zur Gefässdarstellung, beispielsweise zur Angiographie, sowie zur Arterio- graphie und Venographie.
Sie sind besonders gut geeignet für die zerebrale Angiographie. Bei geeig- neter Konfektionierung bilden sie ferner Mittel für die Darstellung von K¯rperh¯hlen, wie für die Sal pingographie, die Lymphographie und vor allem für die Bronchographie, wozu teilweise auch die Alkylester der 3-Acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6-tri jod-benzoesäuren herangezogen werden können.
Ein charakteristisches Merkmal der erfindungs gemässen Röntgenkontrastmittelkomponenten ist ihre sehr grosso Stabilität.
Als besonders wertvolle Substanzen der vorliegen- den Reihe haben sich die Verbindungen mit niedrigen Acylgruppen erwiesen. Die 3-Acetylaminomethyl-5- acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure beispielsweise zeichnet sich durch ihr, ausserordentlich gute, lokale sowie generelle Verträglichkeit aus. Sie verursacht im Gegensatz zu bisher gebräuchlichen Urographiemit- teln auch bei hoher Dosierung keine Blutdrucksenkung, sondern gewöhnlich einen leichten Blutdruckanstieg, was die Gefahr, eines Kreislaufkollapses vermindert. Die bei anderen Kontrastmitteln beabachtete Beeinflussung der Atmung ist hier unbedeutend.
Sie ist ferner ausgezeichnet durch ihre, verglichen mit bekannten Verbindungen, weit geringere intrazere- brale Toxizität, was ihre besondere Eignung für die zerebrale Angiographie begründet.
Die Anwendung dieses neuen Röntgenkontrast- mittels in der zerebralen Angiographie wird überdies dadurch begünstigt, dass es einen weit geringeren Iädierenden Effekt auf die Blutliquorschranke ausübt als die vorbekannten trijodierten Kontrastmittel. Dieser unerwünschte lädierende Effekt wurde an der vermehrten Permeabilität, die zum ¯bertritt von Trypan blau in, das Hirngewebe führt, bei lebenden Kaninchen ermittelt.
Die erhöhte Permeabilität ist bei Anwendung von Salzlösungen der3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino- 2, 4, 6-trijod-benzoesäure unbedeutend und fast 50mal geringer als beispielsweise bei der Anwendung von Salzlösungen der 3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodwbenzoe- säure.
Ein Vorteil des erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittels besteht auch darin, dass es nach intravenöser Applikation, der hauptsächlichen Verabreichungsart für die Urographie und Gefässdarstellung in vergleichsweise kürzerer Zeit praktisch vollständig ausgeschieden wird, wodurch es eine erhöhte Aus- scheidungskontrastdichte erzeugt.
Eine langsame oder unvollständige Ausscheidung ist nachteilig und daher unerwünscht, weil abgesehen von der damit verbundenen weniger scharfen Kon trastbildung die Jodspeicherfunktion der Schilddrüse durch jodhaltige R¯ntgenkontrastmittel beeinflusst wird und das Ausmass dieser sehr unerwünschten Beeinflussung unter anderem offenbar umgekehrt proportional zur Ausscheidungsgeschwindigkeit der Kontrastmittel ist.
(Vergleiche unter anderem E. Lo- renz, Dissertation, Berlin, 1963.)
Damit und mit der günstigen Wirkung auf Kreislauf und Atmung dürften auch die Nebenwirkungen und die schwer erkennbaren Nachwirkungen, mit denen bei der Anwendung von Kontrastmitteln prin zipiell immer zu rechnen ist, beim erfindungsgemässen Kontrastmittel besonders klein sein.
Die bisherigen klinischen Prüfungen haben die guten Resultate der pharmakologischen Prüfungen bestätigt.
In der folgenden Tabelle wird die erfindungs- gemäss verwendete 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl- amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure (I) mit einem bewährten intravenösen Kontrastmittel der 3, 5-Di (acetylamino)-2, 4, 6-trijod-benzoesäune (II) verglichen.
Toxizität DLso g/kg Maus Wirkung auf Harnausscheidung Löslichkeit als intravenös intrazerebral Blutdruck Bronchial-in /o der intra-Na-Salz
Injektions-nach Haley & bei Dosen tonus venösen Eingabe g/Volumprozent geschwindigkeit McCormick von bei Dosen von 200 mg/kg bei
0,05 ccm/10" 48 h 1-4 g/kg bis zu nach 22¯ in Wasser
4 g/kg an der 24 h 12 Tage narkotisierten Katze 20'40'1 h 3 h I 10, 8 9, 0 0, 200 Anstieg um unbe-39 59 69 83 77, 5
20-50 Torr. deutend II 9, 6 9, 0 0, 061 Abfall um deutlicher 29 44 52 71 54, 1
20-60 Torr.
Anstieg
Die Herstellung der 3-Acylaminomethyl-5-acyl- amino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏuren, welche Gegenstand eines besonderen Patentes bildet, kann so erfolgen, dass man 3-Aminomethyl-5-amino-benzoesäuren, deren 3-Monoacylderivate oder in der Carboxylgruppe abgewandelte Derivate solcher Säuren mit jodierten Mitteln behandelt und die erhaltenen 2, 4, 6 Trijod-Verbindungen danach acyliert und schliesslich in ihre Salze oder Ester überführt.
Beispiel 1
Für die intravenöse Anwendung in der Urographie eignen sich ganz besonders wässrige Lösungen von Mischungen des N-Methylglukaminsalzes und des Natriumsalzes der 3-Acetylamino-methyl-5-acetyl- amino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure, zum Beispiel mit einem Gehalt von 40-70"/o des N-Methylglukamin- salzes und 5-10 ouzo des Natriumsalzes.
Beispiel 2
Für die Angiographie und Angiocardiographie eignen sich besonders wässrige Lösungen von Mischungen des N-Methylglukaminsalzes und des Natrium-oder Lithium-Salzes der 3-Acetylamino- methyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure, welche einen Gehalt von ca. 65-80 /o an N-Methylglukaminsalz und 2-6 /o an Natrium-oder Lithiumsalz enthält.
Beispiel 3
Formungsbeispiele 3a) Für die Urographie geeignete 600/oigne Lösung des N-Methylglukamin-Salzes von 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl-amino-2, 4, 6-trijod-benzoe ; säure : 1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure 47, 7 g
2. N-Methylglukamin 12, 87 g
3. Natriumhydroxyd 0, 4 g
4. Di-Natrium-Salz von Athylen- diamin-tetra-essigsäure 0, 04 g
5. bidestilliertes Wasser ad 100 ccm
Substanz 4 wird in wenig Wasser aufgelöst. Dazu wird die Substanz 1 gefügt und diese durch Zusatz von Substanz 2 versalzt und in Lösung gebracht.
Durch Zusatz von 3 wird der pH-Wert der Lösung auf 7, 1 0, 2 eingestellt, dann die Lösung durch Zusatz von Wasser (5) auf 100 ccm gebracht, feinfiltriert und sterilisiert.
3b) F r die Angiographie und Angiocardiographie geeignete 75 /oige Lösung des N-Methylglukamin-Salzes von 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl- amino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure :
1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl- amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure 59, 95 g
2. N-Methylglukamin 16, 32 g
3. Natriumhydroxyd 0, 5 g
4. Di-Natrium-Salz von Athylen diamin-tetra-essigsäure 0, 04 g
5. bildestilliertes Wasser ad 100 ccm
Die obigen Komponenten werden, wie im Formungsbeispiel 3a) beschrieben, zu einer klaren, sterilen Lösung vom pH 7, 1 0, 2 verarbeitet.
3c) Für die Bronchographie undHysterosalpingo- graphie geeignete kolloide Suspensionen des N Methylglukaminsalzes von 3-Acetylaminomethyl-5- acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure :
I 1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino
2, 4, 6-trijodebenzoesäure 381, 4 g
2. N-Methylglukamin 118, 6 g
3. Natriumsalz von Carboxymethyl cellulose hoher Viskosität 23, 5 g
4. p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0, 7 g
5. p-Hydroxybenzoesäunepropylester 0, 3 g
6. Nikotinamid-Nt-bromcetylat 1, 0 g
7. Athanol 96 /o 28, 0 g
8. bidestilliertes Wasser ad 1000 ccm
Die p-Hydroxybenzoesäureester (4+5) werden in Alkohol gelost.
Das Na-Salz von Carboxymethylcellulose (3) wird mit dieser alkoholischen Lösung befeuchtet, hierauf unter Durchmischen mit ca.
500 ccm Wasser versetzt, auf 60-70 C erhitzt und gemischt bis ein kornfreies Gel entstanden ist : Lösung A).
Zu 240 ccm 60-70 C warmes Wasser wird die Substanz 1 gefügt und durch Zusatz von Substanz 2 in Lösung gebracht. Die Lösung wird klarfiltriert. Sie weist einen pH-Wert von 7, 2-7, 7 auf : Lösung B).
Substanz 6 wird in ca. 5, 5 ccm Wasser in der Wärme gelöst : Lösung C).
Die Lösungen A), B) und C) werden vereinigt, durch Zusatz von Wasser auf 1000 ccm gebracht, durch die Kolloidm hle passieren gelassen und schliesslich in Flaschen abgefüllt und im Wasser" dampfstrom von ca. 105 C wabrend 30 Minuten sterilisiert.
II 1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl- amino-2, 4, 6-trijod-benzoesÏure 381, 4 g
2. N-Methylglukamin 118, 6 g
3. Cinchonin-hydrochlorid 1, 0 g
4. Na-Salz von Carboxymethylcellulose mittlerer Viskosität 15, 0 g
5. p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0, 7 g
6. p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0, 3 g
7. Athanol 96% 50 g
8. bidestilliertes Wasser ad 1000 ccm
Substanz 4 wird mit der Lösung 5+6 in 7 angefeuchtet mit siedendem Wasser bis zum Gesamtvolumen von 300 ccm versetzt und homogenisiert : ¸ Gel.
Die Substanzen 1 und 3 wenden in 350 ccm sie dendem Wasser suspendiert und durch Zusatz von Substanz 2 in Lösung gebracht.
Die so erhaltene Lösung wird mit dem Gel ver- einigt, mit Wasser auf ein Volumen von 1000 ccm gebracht, filtriert und sterilisiert.
3d) F r die Bronchographie und Reliefdarstellung der Magenschleimhaut geeignete 50%ige Suspension des Äthylesters von 3-Acetylaminomethyl-5acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure : 1. Athylestervon3-Acetylaminomethyl-
5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoe säure (mikrokristallin) 50, 00 g
2. Reiner Traubenzacker 34, 16 g
3. Natriumsalz von Carboxymethyl cellulose mittlerer Viskosität 7, 00 g
4. ¸Tween 20¯ (PolyÏthylenglykol sorbitanlaurat) 5, 00 g
5. p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0, 52 g
6. p-HydroxybenzoesÏurepropylester 0, 22 g
7.
Benzylalkohol 0, 25 g
8. ¯thylalkohol 96% 4 ccm
9. bidestilliertes Wasser ad 100 ccm
Zunächst wird ein Gel aus den Substanzen 3+8, den Konservierungsmitteln 5+6, dem Traubenzucker 2 und wenig Wasser bereitet.
Zum gebildeten Gel wird das Tween 20 (4) und danach in kleinen Portionen der Ester Nr. 1 gefügt.
Die entstandene Mischung wird auf 100 ccm aufgefüllt und mechanisch homogenisiert. Durch Zusatz von Benzylalkohol (7) kann die Viskosität der Suspension auf den gewünschten Wert einreguliert werden. Schliesslich wird die erhaltene eingestellte Sus, pension, welche eine Dichte von ca. 1, 28 aufweist, steril in Flaschen abgefüllt.
X-ray contrast media
The present invention relates to new X-ray contrast media which, as shading components, are the previously unknown 3-acylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-triiodobenzoic acids of the formula
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where R-CO- and R'-CO- are lower aliphatic acyl groups whose non-toxic metal and amine salts or their esters with lower alcohols contain.
The preferred acyl radical R-CO- or R 'CO- is the acetyl radical.
The new compounds are usually used in the form of their non-toxic alkali metal or alkanolamine salts. Preferred salts are the sodium and N-methyl glucamine salts or mixtures thereof.
Iodized organic compounds have been widely used as contrast agents in radiology. In this context the following are mentioned, for example: German patent specifications No.
962 545, 831 885, 735 441; U.S. Patent Nos. 2,931,830, 2,796,432; the British patent specifications No. 662 413 and 785 670. Nevertheless, even the most tried and tested contrast media leave a lot to be desired. For example, an increase in the excretion contrast density in the case of triiodinated contrast media is desirable. An even less damaging effect of the contrast agent on the permeability of the blood liquor barrier, especially with regard to cerebral angiography and a reduced effect on the respiratory center and blood pressure are further wishes of the doctor. Their realization should reduce the number of occasional incidents in contrast diagnoses.
Many of today's contrast media often have long-lasting after-effects on certain metabolic functions. There is therefore a real need to find better x-ray contrast media.
It has been shown that the new X-ray contrast media according to the present invention have very low protein binding and are therefore very tolerable. It has also been shown that the 3-acylamino-methyl-5-acylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acids and their salts are extremely urinary.
If they are administered in the form of solutions of their non-toxic salts, for example their sodium, lithium, diethanolamine or N-methylglucamine salts or other non-toxic salts or preferably mixtures of these salts in travenous, they concentrate rapidly and almost quantitatively in the kidneys and are excreted in the urine.
See also the table on page 7.
The two basic properties, -high tolerance and ureability-establish the excellent suitability of the compounds mentioned as urography agents. The good ureability was found both in the compounds which contain very low acyl groups (for example acetyl groups) and in those which, for. B. butyryl groups. Similar properties were also found in the easily prepared asymmetrically acylated compounds.
It has also been shown that the solubility of the salts, in particular the sodium salts, of these new shadow-forming compounds is greater than that of corresponding, comparable, known X-ray contrast agent components. The 3-acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6 triiodo-benzoic acids or their salts are suitable, in addition to urography, for vascular imaging, for example for angiography, as well as for arteriography and venography.
They are particularly well suited for cerebral angiography. When appropriately packaged, they also form means for the visualization of body cavities, such as sal pingography, lymphography and above all for bronchography, including the alkyl esters of 3-acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acids can be used.
A characteristic feature of the X-ray contrast agent components according to the invention is their very high stability.
The compounds with low acyl groups have proven to be particularly valuable substances of the present series. 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid, for example, is distinguished by its extremely good, local and general compatibility. In contrast to urography agents commonly used up to now, it does not cause a drop in blood pressure, even at high doses, but usually a slight increase in blood pressure, which reduces the risk of circulatory collapse. The influencing of breathing observed with other contrast media is insignificant here.
It is also distinguished by its far lower intracerebral toxicity compared with known compounds, which explains its particular suitability for cerebral angiography.
The use of this new X-ray contrast medium in cerebral angiography is also favored by the fact that it has a far less damaging effect on the blood liquor barrier than the previously known triiodinated contrast medium. This undesirable damaging effect was determined from the increased permeability that leads to the passage of Trypan blue into the brain tissue in living rabbits.
The increased permeability is insignificant when using salt solutions of 3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid and almost 50 times less than, for example, when using salt solutions of 3-acetylamino-2, 4, 6-trijodwbenzoe- acid.
Another advantage of the X-ray contrast agent according to the invention is that after intravenous administration, the main type of administration for urography and vascular imaging, it is practically completely excreted in a comparatively shorter time, whereby it generates an increased excretion contrast density.
Slow or incomplete elimination is disadvantageous and therefore undesirable because, apart from the associated less sharp contrast formation, the iodine storage function of the thyroid gland is influenced by x-ray contrast media containing iodine and the extent of this very undesirable influence is apparently inversely proportional to the excretion rate of the contrast media, among other things.
(Compare, among others, E. Lorenz, Dissertation, Berlin, 1963.)
With this and the favorable effect on circulation and respiration, the side effects and the difficult-to-detect after-effects, which in principle must always be expected when using contrast media, should also be particularly small with the contrast media according to the invention.
The clinical tests carried out to date have confirmed the good results of the pharmacological tests.
In the table below, the 3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid (I) used according to the invention is compared with a proven intravenous contrast medium of 3, 5-di (acetylamino) -2, 4 , 6-triiodo-benzoic acid (II) compared.
Toxicity DLso g / kg mouse effect on urinary excretion solubility than intravenous intracerebral blood pressure bronchial in / o the intra-Na salt
Injection according to Haley & at doses of tonus venous input g / volume percentage rate McCormick of at doses of 200 mg / kg at
0.05 ccm / 10 "48 h 1-4 g / kg up to after 22¯ in water
4 g / kg on the cat anesthetized for 24 h 12 days 20'40'1 h 3 h I 10, 8 9, 0 0, 200 increase by unaffected 39 59 69 83 77, 5
20-50 torr. meaning II 9, 6 9, 0 0, 061 decrease by more clearly 29 44 52 71 54, 1
20-60 torr.
rise
The preparation of the 3-acylaminomethyl-5-acylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acids, which is the subject of a special patent, can be carried out by adding 3-aminomethyl-5-aminobenzoic acids, their 3-monoacyl derivatives or derivatives of such acids modified in the carboxyl group are treated with iodinated agents and the 2, 4, 6 triiodine compounds obtained are then acylated and finally converted into their salts or esters.
Example 1
For intravenous use in urography, aqueous solutions of mixtures of the N-methylglucamine salt and the sodium salt of 3-acetylamino-methyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid, for example with a content, are particularly suitable from 40-70 "/ o of the N-methylglucamine salt and 5-10 ouzo of the sodium salt.
Example 2
For angiography and angiocardiography, aqueous solutions of mixtures of the N-methylglucamine salt and the sodium or lithium salt of 3-acetylamino-methyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid, which have a content of approx Contains 65-80 / o of N-methylglucamine salt and 2-6 / o of sodium or lithium salt.
Example 3
Forming Examples 3a) 600% solution of the N-methylglucamine salt of 3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzene suitable for urography; acid: 1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid 47.7 g
2. N-methylglucamine 12.87 g
3. Sodium hydroxide 0.4 g
4. Di-sodium salt of ethylene diamine tetra-acetic acid 0.04 g
5. Double-distilled water to 100 ccm
Substance 4 is dissolved in a little water. To this end, substance 1 is added and this is salified by adding substance 2 and brought into solution.
The pH of the solution is adjusted to 7.1 by adding 3, then the solution is brought to 100 cc by adding water (5), then finely filtered and sterilized.
3b) 75% solution of the N-methylglucamine salt of 3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid suitable for angiography and angiocardiography:
1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid 59.95 g
2. N-methylglucamine 16.32 g
3. Sodium hydroxide 0.5 g
4. Di-sodium salt of ethylene diamine-tetra-acetic acid 0.04 g
5. Distilled water to 100 ccm
The above components are, as described in shaping example 3a), processed into a clear, sterile solution with a pH of 7.1.
3c) Colloidal suspensions of the N-methylglucamine salt of 3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid suitable for bronchography and hysterosalpingography:
I 1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino
2, 4, 6-triiodobenzoic acid 381.4 g
2. N-methylglucamine 118.6g
3. Sodium salt of carboxymethyl cellulose high viscosity 23.5 g
4. p-Hydroxybenzoic acid methyl ester 0.7 g
5. p-Hydroxybenzoic acid propyl ester 0.3 g
6. Nicotinamide Nt-bromocetylate 1.0 g
7. Ethanol 96 / o 28.0 g
8. Double distilled water up to 1000 ccm
The p-hydroxybenzoic acid esters (4 + 5) are dissolved in alcohol.
The sodium salt of carboxymethyl cellulose (3) is moistened with this alcoholic solution, then mixed with approx.
500 ccm of water are added, heated to 60-70 C and mixed until a grain-free gel has formed: solution A).
Substance 1 is added to 240 ccm of 60-70 C warm water and dissolved by adding substance 2. The solution is filtered clear. It has a pH of 7.2-7.7: solution B).
Substance 6 is dissolved in approx. 5.5 ccm of warm water: solution C).
Solutions A), B) and C) are combined, brought to 1000 ccm by adding water, allowed to pass through the colloid mill and finally bottled and sterilized in a stream of steam of approx. 105 ° C for 30 minutes.
II 1. 3-Acetylaminomethyl-5-acetyl-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid 381.4 g
2. N-methylglucamine 118.6g
3. Cinchonine hydrochloride 1.0 g
4. Na salt of carboxymethyl cellulose of medium viscosity 15.0 g
5. p-Hydroxybenzoic acid methyl ester 0.7 g
6. Propyl p-hydroxybenzoate 0.3 g
7. Ethanol 96% 50 g
8. Double distilled water up to 1000 ccm
Substance 4 is moistened with the solution 5 + 6 in 7, mixed with boiling water up to a total volume of 300 ccm and homogenized: ¸ Gel.
Substances 1 and 3 are suspended in 350 cc of water and brought into solution by adding substance 2.
The solution obtained in this way is combined with the gel, brought to a volume of 1000 ccm with water, filtered and sterilized.
3d) 50% suspension of the ethyl ester of 3-acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid suitable for bronchography and relief representation of the gastric mucosa: 1. Ethyl ester of 3-acetylaminomethyl
5-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid (microcrystalline) 50.00 g
2. Pure Grape Zacker 34, 16 g
3. Sodium salt of carboxymethyl cellulose medium viscosity 7.00 g
4. ¸Tween 20¯ (polyethylene glycol sorbitan laurate) 5.00 g
5. p-Hydroxybenzoic acid methyl ester 0.52 g
6. p-Hydroxybenzoic acid propyl ester 0.22 g
7th
Benzyl alcohol 0.25 g
8. Ethyl alcohol 96% 4 cc
9. Double distilled water to 100 ccm
First a gel is prepared from the substances 3 + 8, the preservatives 5 + 6, the grape sugar 2 and a little water.
The Tween 20 (4) and then the ester no. 1 in small portions are added to the gel formed.
The resulting mixture is made up to 100 ccm and mechanically homogenized. The viscosity of the suspension can be adjusted to the desired value by adding benzyl alcohol (7). Finally, the discontinued suspension obtained, which has a density of approximately 1.28, is bottled in a sterile manner.