DE960579C - Process for the production of a heat-sterilizable adrenocorticotropin preparation - Google Patents
Process for the production of a heat-sterilizable adrenocorticotropin preparationInfo
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Description
AUSGEGEBEN AM 21. MÄRZ 1957ISSUED MARCH 21, 1957
A 17041 IVa/ 30 hA 17041 IVa / 30 h
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines adrenocorticötropen Präparates, das sich für intramuskuläre oder subkutane Injektionen eignet und eine gesteigerte Wirkung zeigt. Das adrenocorticotrope Hormon ist eine Substanz, die von den basophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet wird und die Tätigkeit der Nebennierenrinde steuert. Extrakte aus adrenocorticötropen Hormonen, die aus den Hypophysen von Tieren, wie Schweinen, Schafen und Rindern, gewonnen und parenteral injiziert wurden, haben sich als äußerst wirksam bei der Behandlung bestimmter pathologischer Zustände beim Menschen erwiesen.The invention relates to a method for producing an adrenocorticotrope preparation which is suitable for intramuscular or subcutaneous injections and has an increased effect. That Adrenocorticotropic hormone is a substance produced by the basophils of the anterior pituitary gland and controls the activity of the adrenal cortex. Extracts from adrenocorticotrope Hormones obtained from the pituitary glands of animals such as pigs, sheep and cattle and injected parenterally, have been found to be extremely effective in treating certain proven pathological conditions in humans.
Da die tierischen Hypophysen, aus denen das adrenocorticotrope Hormon gewonnen wird, jedoch nur in begrenzter Anzahl für eine Verarbeitung zur Verfügung stehen und zudem nur verhältnismäßig geringe Mengen an Wirkstoff besitzen, wurde ein Verfahren entwickelt, das nicht nur die Ausbeute an aktiver Substanz aus den verfügbaren ao Drüsen erhöht, sondern auch die Wirksamkeit der aktiven Substanz erheblich steigert.As the animal pituitary glands from which the adrenocorticotropic hormone is obtained, however are only available in limited numbers for processing and only proportionately possessing small amounts of active ingredient, a process has been developed that not only does Yield of active substance from the available ao glands increases, but also the effectiveness of the active substance significantly increases.
Erfindungsgemäß wird das Adrenocorticotropin mit nicht antigener Gelatine in wäßriger Lösung umgesetzt. Es wurde festgestellt, daß Gelatine, die im allgemeinen nicht als eine stabilisierende Sub-According to the invention, the adrenocorticotropin is made with non-antigenic gelatin in aqueous solution implemented. It has been found that gelatin, which is generally not used as a stabilizing sub-
stanz angesehen wird, insofern eine Wirkung auf das ACTH ausübt, als sie die wäßrige ACTH-Lösung auch bei einem pg von 6 bis 7 im Autoklav stabilisiert, einem pH-Wert also, der für die Injektion wäßriger Lösungen erwünscht ist.substance is considered, in so far has an effect on the ACTH, as it stabilizes the aqueous solution ACTH pg even in a 6-7 autoclave, a pH value that is, the aqueous solutions for injection is desired.
Es wurde weiter festgestellt, daß bei diesem pH-Wert auch das ACTH in Gelatine am unlöslichsten ist.It has further been found that in this pH value and the ACTH in gelatin at most insoluble is.
Dieser Effekt der Gelatine auf das ACTH ist überraschend. Man kann somit ein ACTH-Präparat herstellen, das sowohl bei einem pH von 6 bis 7 bei einer Behandlung im Autoklav ohne Verlust an Aktivität beständig als auch für Injektionen geeignet ist und das ferner in hohem Grade in der Gelatine unlöslich ist und deshalb eine verlängerte physiologische Aktivität besitzt.This effect of gelatin on ACTH is surprising. It is thus an ACTH preparation produced which is insoluble is suitable as well for injections, both at a p H 6-7 at a treatment in an autoclave without loss of activity resistant and further highly in the gelatin and therefore a prolonged possesses physiological activity.
Das in Verbindung mit dem Gelatineträgerstoff angewandte Adrenocorticotfopiri-Hormon ist nämlich, wenn es injiziert wird, bedeutend wirksamer ao als die entsprechende wäßrige Lösung. Die Wirkungssteigerung beträgt das 2- bis 3fache.The adrenocorticotfopiri hormone used in connection with the gelatin carrier is namely, when injected, it is significantly more effective ao than the corresponding aqueous solution. The increase in effectiveness is 2 to 3 times.
Diese Erscheinung kann aber nicht einfach auf Grund einer Resorptionsverzögerung, die manchmal durch die Viskosität des Trägerstoffes hervorgerufen wird, erklärt werden, man darf vielmehr annehmen, daß dies eine Eigenschaff der Komplexverbindung mit der Gelatine ist.However, this phenomenon cannot simply be due to a delay in absorption, which sometimes occurs caused by the viscosity of the carrier substance, can be explained rather assume that this is a property of the complex compound with the gelatin.
Untersuchungen haben gezeigt, daß bei der Injektion des Adrenocorticotropins in Gelatine die gleiche klinische Reaktion schon bei Verwendung von der Hälfte bis einem Drittel des normalerweise verwendeten Adrenocorticotropins in salzhaltiger Lösung erzielt werden kann.Studies have shown that when the adrenocorticotropin is injected into gelatin, the same clinical response when using half to a third of what is normal Adrenocorticotropins used can be achieved in saline solution.
Die erfindungsgemäß angewandte Gelatine kann irgendeine für parenterale Injektionen geeignete nicht antigene Gelatine sein. Es wurde nämlich festgestellt, daß jede der im Handel befindlichen pharmazeutisch brauchbaren Gelatinearten eine Wirkungssteigerung des Adrenocorticotropin-Hormons hervorruft. Die Faktoren, die ihre Eignung für eine Verwendung bestimmen, sind ausschließlich praktischer Natur. So ist es z. B. wünschenswert, daß der Trägerstoff flüssig oder zumindest bei Raumtemperatur leicht löslich ist, und daß der Gelierpunkt so liegt, daß der Trägerstoff in der Injektionsnadel oder nach der Einspritzung im Körpergewebe nicht fest wird. Sofern die wäßrigen Gelatinelösungen einen zu hohen Gelierpunkt oder zu große Viskosität haben, kann dies durch eine partielle Hydrolyse oder durch Herabsetzung der Gelatinekonzentration erreicht werden. Eine partielle Hydrolyse hat zudem den Vorteil, daß die Gelatine nicht antigen wirkt. "Vorzugsweise verwendet man eine etwa i6°/oige wäßrige Lösung einer teilweise hydrolysieren pharmazeutisch geeigneten, neutralen Gelatine mit einem isoelek trischen Punkt nach der Säureseite des Neutralpunktes. Im allgemeinen ist es wünschenswert, daß die Gelatinekonzentration in der Injektionslösung im Bereich von S bis 35 Gewichtsprozent liegt.The gelatin used in the present invention may be any suitable for parenteral injections not be antigenic gelatin. It was found that each of the pharmaceutically usable types of gelatin increase the effectiveness of the adrenocorticotropin hormone evokes. The factors that determine its suitability for use are exclusive practical in nature. So it is B. desirable that the carrier liquid or at least is easily soluble at room temperature, and that the gelling point is such that the carrier in the Needle or after the injection does not solidify in the body tissue. Unless the aqueous Gelatin solutions have too high a gelling point or too high a viscosity, this can be due to a partial hydrolysis or by reducing the gelatin concentration can be achieved. A partial Hydrolysis also has the advantage that the gelatin does not have an antigenic effect. "Used preferably an approximately 16% aqueous solution of a partially hydrolyzed, pharmaceutically acceptable, neutral gelatin with an isoelek tric point after the acid side of the neutral point. In general, it is desirable that the gelatin concentration in the injection solution is in the range from 1/2 to 35 percent by weight.
Das erfindungsgemäß verwendete ACTH war zwar rein, es kann aber auch ohne Nachteil jedes andere adrenocorticotrope Hormon — ganz gleich, ob es in der sogenannten »Ganzproteinform« oder der »Polypeptidform« vorliegt — unabhängig von der Herkunft oder dem Herstellungsverfahren mit Gelatine kombiniert werden.The ACTH used according to the invention was pure, but it can also be anything without any disadvantage other adrenocorticotropic hormone - regardless of whether it is in the so-called "whole protein form" or the »polypeptide form« is present - regardless of the origin or the manufacturing process Gelatin can be combined.
Zur Zeit ist noch nicht mit Sicherheit bekannt, auf welche Weise die geschilderte Wirkungssteigerung des ACTH erklärt werden kann. Es kann durchaus möglich sein, daß bei der Injektion der Adrenocorticotropin - Gelatine -Lösung unter die Haut oder intramuskulär das Hormon gegen die Inaktivierung durch die zerstörenden Kräfte des die Injektionsstelle umgebenden Gewebes (Geschwind, e.Li-Indocrinology, 50^ [19.52], S. 226) geschützt wird und somit die gesamte aktive Hormondosis den Blutstrom erreicht. 'At the moment it is not yet known with certainty in what way the described increase in effectiveness of the ACTH can be explained. It may well be possible that when injecting the Adrenocorticotropin - gelatin solution under the skin or intramuscularly to counteract the hormone Inactivation by the destructive forces of the tissue surrounding the injection site (speed, e.Li-Indocrinology, 50 ^ [19.52], p. 226) is protected and thus the entire active dose of hormones reaches the bloodstream. '
Nach einer bevorzugten Ausführungsform kann das Adrenocorticotropin-Gelatine-Produkt noch mit einem Verzögerungswirkstoff, der sich mit Gelatine verträgt, versetzt und gemeinsam injiziert werden, wodurch nicht nur die erhöhte Wirksamkeit, sondern auch eine verlängerte therapeutische Wirkung erreicht wird. Derartige Stoffe sind beispielsweise adstringierende Mittel, wie Aluminiumphosphat, Aluminiumhydroxyd oder auch Magnesiumphosphat bzw. verwandte Stoffe, die schwer wasserlösliche adstringierende Mittel sind. Es können aber auch andere Verzögerungswirkstoffe, wie Polyvinyl-Pyrrolidon, verwendet werden. Auch Kombinationen solcher adstringierenden Mittel mit zähflüssigen Trägerstoffen haben sich als wirksam gezeigt. Die letztgenannte Ausführungsform kann auf folgende Weise durchgeführt werden:According to a preferred embodiment, the adrenocorticotropin gelatin product can also with a delay agent that is compatible with gelatine, added and injected together, whereby not only the increased effectiveness, but also a prolonged therapeutic effect is achieved. Such substances are, for example, astringents such as aluminum phosphate, Aluminum hydroxide or magnesium phosphate or related substances that are sparingly water-soluble are astringents. However, other delaying agents, such as polyvinyl pyrrolidone, be used. Also combinations of such astringents with viscous ones Carriers have been shown to be effective. The latter embodiment can be based on can be done in the following way:
Das adstringierende Mittel, beispielsweise Aluminiumphosphat in pulverisierter Form, wird in destilliertem Wasser aufgeschwemmt und dem Adrenocorticotropin zugefügt. Dann wird die Gelatinelösung beigegeben und das Ganze sorgfältig gemischt. Nach der Sterilisation ist das Material für Injektionen fertig. Das Aluminiumphosphat kann aber auch durch Polyvinyl-Pyrrolidon ersetzt werden.The astringent, for example aluminum phosphate in powdered form, is used in distilled water and added to the adrenocorticotropin. Then the Gelatin solution added and the whole thing mixed carefully. After sterilization, the material is ready for injections. However, the aluminum phosphate can also be replaced by polyvinyl pyrrolidone will.
Das Verhältnis des adstringierenden Mittels zum Adrenocorticotropin kann, je nach der gewünschten Wirkung, variiert werden. Wird beispielsweise Aluminiumphosphat als adstringierendes Mittel verwandt, so nimmt man vorzugsweise Vamal soviel Aluminiumsalz wie feste Teile Adrenocorticotropin. no Es ist unerwünscht, mehr als 2mal soviel Aluminiumphosphat wie Hormonsubstanz wegen der örtlichen Reizung zu nehmen. Der günstigste Bereich liegt zwischen V2- und 2mal soviel Aluminiumphosphat wie Hormonsubstanz, vorzugsweise nimmt man jedoch gleiche Teile Aluminiumphosphat und Hormon.The ratio of astringent to adrenocorticotropin can be, depending on the one desired Effect, can be varied. For example, aluminum phosphate is used as an astringent related, one preferably takes so much Vamal Aluminum salt like solid parts of adrenocorticotropin. no It is undesirable to use more than 2 times as much aluminum phosphate as the hormone substance because of the to take away local irritation. The most favorable range is between V2 and 2 times as much aluminum phosphate like hormone substance, but preferably equal parts of aluminum phosphate are used and hormone.
Nachstehend werden Beispiele der erfindungsgemäßen Produkte und Methoden ihrer Herstellung beschrieben: iaoThe following are examples of the products of the invention and methods of their preparation described: iao
Lyophilisieftes Adrenocorticotropin wurde mit so viel destilliertem Wasser versetzt, daß eine Lösung mit 40 I. E. pro cm3 entstand. Diese LösungLyophilized adrenocorticotropin was mixed with enough distilled water that a solution with 40 IU per cm 3 resulted. This solution
wurde im Verhältnis ι: ι einer Lösung beigegeben, die 32 Gewichtsprozent einer teilweise hydrolisierten Gelatine und 1 % Phenol enthielt. Die Lösung enthält dann 16% Gelatine und 0,5 °/o Phenol sowie 20 I.E. Adrenocorticotropin pro cm3. Sie wurde der standardisierten biologischen und klinischen Probe unterzogen. Die Wirkung war 2- bis 3mal so groß wie gewöhnliches Adrenocorticotropin.was added in the ratio ι: ι a solution which contained 32 percent by weight of a partially hydrolyzed gelatin and 1% phenol. The solution then contains 16% gelatin and 0.5% phenol and 20 IU adrenocorticotropin per cm 3 . It was subjected to the standardized biological and clinical trial. The effect was 2 to 3 times greater than that of ordinary adrenocorticotropin.
Eine wäßrige'Lösung von Adrenocorticotropin wurde durch Hinzufügung eines Ionenaustauschharzes in das Azetat umgewandelt.An aqueous solution of adrenocorticotropin was made by adding an ion exchange resin converted to the acetate.
Die Azetatlösung enthält das Adrenocorticotropin in der sogenannten Polypeptidform. Ein Teil dieser Lösung wurde im Verhältnis 1 :1 in eine Lösung eingetragen, die 32 % Gelatine und 1 °/o Phenol enthielt. Die Mischung enthält dann 16 % Gelatine und V2 °/o Phenol. Sie war mindestens 2mal so wirksam wie die gleiche Adrenocorticotropinsubstariz in gewöhnlicher wäßriger Lösung, die V2 % Phenol, aber keine Gelatine enthielt.The acetate solution contains the adrenocorticotropin in the so-called polypeptide form. A part this solution was added in a ratio of 1: 1 to a solution containing 32% gelatin and 1% Contained phenol. The mixture then contains 16% gelatin and V2% phenol. She was at least 2 times as effective as the same adrenocorticotropin substance in ordinary aqueous solution, which contained V2% phenol but no gelatin.
Herstellung'von Adrenocorticotropin-Aluminiumphosphat in Gelatine (25 mg Adrenocorticotropin pro cm3 Standardpräparates)Production of adrenocorticotropin aluminum phosphate in gelatine (25 mg adrenocorticotropin per cm 3 standard preparation)
Es wurde 11 Aluminiumphosphataufschwemmung durch Mischen gleicher Volumteile reinen Aluminiumchlorids und reinen Trinatriumphosphats in einer Konzentration hergestellt, die 20 mg Al P O4 pro cm3 enthält. Das Präparat wurde zentrifugiert und 5mal mit destilliertem Wasser behandelt, um das sich bildende NaCl auszuwaschen. Mit destilliertem Wasser wurde so weit verdünnt, daß im cm3 20 mg Al P O4 enthalten sind. Dann wurden 2 mg/cm3 einer quaternären Ammoniumverbindung (Zephirol) zugesetzt.11 aluminum phosphate suspensions were prepared by mixing equal parts by volume of pure aluminum chloride and pure trisodium phosphate in a concentration which contains 20 mg of Al PO 4 per cm 3 . The preparation was centrifuged and treated 5 times with distilled water in order to wash out the NaCl which formed. It was diluted with distilled water to such an extent that the cm 3 contained 20 mg Al PO 4 . Then 2 mg / cm 3 of a quaternary ammonium compound (zephirol) were added.
Außerdem wurden 72 g Gelatine (nicht antigen), 32 g Dextrose (wasserfrei), 20 cm3 Eisessig und 130 cm3 destilliertes Wasser miteinander gemischt und im kochenden Wasserbad geschmolzen. Die Lösung wurde unter Vakuum gesetzt, um die Luftblasen zu entfernen.In addition, 72 g of gelatin (non-antigenic), 32 g of dextrose (anhydrous), 20 cm 3 of glacial acetic acid and 130 cm 3 of distilled water were mixed with one another and melted in a boiling water bath. The solution was placed under vacuum to remove the air bubbles.
700 mg Adrenocorticotropin (Wirksamkeit 350 + 77 % des Standards) wurden nun in 35 cm3 Äluminiumphosphataufschwemmung gelöst und ι Stunde stehengelassen.700 mg of adrenocorticotropin (effectiveness 350 + 77% of the standard) were then dissolved in 35 cm 3 of aluminum phosphate suspension and left to stand for ι hour.
Die Lösung wurde dann mit 35 cm3 der obigen
Gelatine-Dextrose-Lösung versetzt und durch Erwärmung und Schütteln sorgfältig gemischt.
Das Produkt wurde bei einem Druck von 1 Atü 20 Minuten lang im Autoklav sterilisiert.The solution was then mixed with 35 cm 3 of the above gelatin-dextrose solution and carefully mixed by heating and shaking.
The product was sterilized in an autoclave at a pressure of 1 atom for 20 minutes.
Diese Proben wurden zu folgenden Tests verwendet: These samples were used for the following tests:
Giftigkeit bei Meerschweinchen — keine Vergiftungserscheiniingen. Toxicity in guinea pigs - no evidence of poisoning.
Sterilität — steril.Sterility - sterile.
Adrenocorticotropin - Wirksamkeit bestimmt durch Adrenalin-Ascorbinsäure-Ausscheidung bei hypophysektomierten Ratten — 25 mg Standard/ cm3.Adrenocorticotropin - effectiveness determined by adrenaline-ascorbic acid excretion in hypophysectomized rats - 25 mg standard / cm 3 .
Herstellung von Adrenocorticotropin-Aluminiumphosphat in GelatineManufacture of adrenocorticotropin aluminum phosphate in gelatin
60 g Gelatine (nicht antigen), 5 g Procain-Hydrochlorid, 1 g Chlorobutanol, 2 g Tri-Natriumphosphat und 166 cm3 destilliertes Wasser wurden gemischt und im Wasserbad geschmolzen. Die Lösung wurde im Vakuum geklärt, um die Luftblasen zu entfernen.60 g of gelatin (non-antigenic), 5 g of procaine hydrochloride, 1 g of chlorobutanol, 2 g of tri-sodium phosphate and 166 cm 3 of distilled water were mixed and melted in a water bath. The solution was cleared in vacuo to remove the air bubbles.
Die Al P O4-Aufschwemmung (20 mg/cm3) wurden wie in Beispiel III bereitet.The Al PO 4 suspension (20 mg / cm 3 ) was prepared as in Example III.
ι g Adrenocorticotropin (Wirksamkeit 350 + yj % des Standards) wurden mit 25 cm3 Aluminiumphosphataufschwemmung gemisch und 30 Minuten stehengelassen. Dann wurden 75 cm3 der obigen Gelatinelösung zugegeben und sorgfältig gemischt. Das fertige Produkt wurde 30 Minuten bei einem Druck von 1 Atü im Autoklav sterilisiert.ι g of adrenocorticotropin (effectiveness 350 + yj% of the standard) were mixed with 25 cm 3 of aluminum phosphate suspension and left to stand for 30 minutes. Then 75 cm 3 of the above gelatin solution was added and mixed thoroughly. The finished product was sterilized in an autoclave for 30 minutes at a pressure of 1 atm.
Die Untersuchungen ergaben die folgenden Resultate: The investigations gave the following results:
Giftigkeit bei Meerschweinchen — keine Vergiftungserscheinungen. Toxicity in guinea pigs - no symptoms of intoxication.
Sterilität — steril.Sterility - sterile.
Adrenocorticotrope Wirksamkeit durch Adrenalin-Ascorbinsäure-Ausscheidung in hypophysektomierten Ratten — 28 mg Standard/cm3.Adrenocorticotropic activity through adrenaline-ascorbic acid excretion in hypophysectomized rats - 28 mg standard / cm 3 .
Eine wäßrige i°/oige Lösung von Adrenocorticotropin wird mit einer wäßrigen, kolloidalen AIuminiumphosphataufs'chwemmung, die 20 bis 50 mg/cm3 Al P O4 enthält, gemischt. Die Mischung enthält 10 bis 25 mg Al PO4 für je 25 mg Adrenocorticotropin (Standardpräparat). Die Mischung wird ι Stunde stehengelassen und dann lyophilisiert. Eine Lösung mit 1V2 % Gelatine und 10 °/o Polyvinyl-Pyrrolidon in Wasser wird zugesetzt, um eine kolloidale Aufschwemmung herzustellen, welche die gewünschte Konzentration des Adrenocorticotropins enthält. Das Produkt wird in Fläschchen gefüllt und mittels Hitze sterilisiert.An aqueous 10% solution of adrenocorticotropin is mixed with an aqueous, colloidal aluminum phosphate suspension which contains 20 to 50 mg / cm 3 of Al PO 4 . The mixture contains 10 to 25 mg Al PO 4 for every 25 mg adrenocorticotropin (standard preparation). The mixture is left to stand for ι hour and then lyophilized. A solution of 1½% gelatin and 10% polyvinyl pyrrolidone in water is added to make a colloidal suspension containing the desired concentration of adrenocorticotropin. The product is filled into vials and sterilized by means of heat.
110 Beispiel VI 110 Example VI
2500 mg Standardpräparat von Adrenocorticotropin wird mit 100 cm3 einer Lösung von 7V2 %> Gelatine und 10 °/o Polyvinyl-Pyrrolidon in Wasser gemischt. Der pH-Wert wird auf 3 bis 4 gebracht, um eine klare oder nahezu klare Lösung zu erreichen. Das Produkt wird in Fläschchen gefüllt und mittels Hitze sterilisiert.2500 mg standard preparation of adrenocorticotropin is mixed with 100 cm 3 of a solution of 7V2% gelatine and 10% polyvinyl pyrrolidone in water. The pH value is brought to 3 to 4 to achieve a clear or almost clear solution. The product is filled into vials and sterilized by means of heat.
Unter »Standardpräparat« ist »International Standard« zu verstehen. »International Standard« ist eine »Einheit« die gleichgesetzt wird der Wirksamkeit von ι mg des Präparates LA-I-A, wenn nach der Methode von M. Sayers, G. Sayers und L. A. Woodbury, Endrocinology, 42. 379 (1948)"untersucht wird.“Standard preparation” means “International Standard”. "International Standard" is a "unit" which is equated with the effectiveness of ι mg of the preparation LA-I-A, if according to the method of M. Sayers, G. Sayers and L.A. Woodbury, Endrocinology, 42,379 (1948) "is investigated.
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| DE (1) | DE960579C (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1952-12-07 DE DEA17041A patent/DE960579C/en not_active Expired
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