DE2826642C2 - Orales Urolithiasismittel - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein orales Urolithiasismittel mit einem Gehalt an Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat, das insbesondere zur Therapie und Prophylaxe von Beschwerden durch Calciumoxalat- und calciumoxalathaltige Steine geeignet ist.
Die Chemotherapie von Oxalatsteinleiden bereitet erhebliche Schwierigkeiten, die bislang nicht befriedigend gelöst werden konnten. Bekannt sind magnesiumhaltige Mischungen auf Citratbasis (DE-OS 22 52 665), deren Wirksamkeit jedoch strittig ist, da der Cetratanteil dieser Präparate verstoffwechselt werden dürfte und die Wirksamkeit der Magnesiumkomponente in dieser Mischung bezüglich der Löslichkeitsverhältnisse unklar ist. Arzneimittel mit Succinimid als Wirkstoff (DE-PS 20 30 932) haben sich bislang nicht etablieren können und Präparate auf Kationenaustauscherbasis liefern keine sicheren Behandlungs- und Prophylaxeerfolge. Erwogen wurde auch die Anwendung von Komplexbildnern für Calcium wie Glucuronsäure oder von Magnesiumverbindungen wie Oxid (Brit. J. of Urology 41 (1969) Seiten 171-178), Citrat, Adipinat und Nicotinat zur Verbesserung der Löslichkeit von Calciumoxalat oder auch die Anwendung von alizarinhaltigen Pflanzenextrakten unterschiedlicher Zusammensetzung (Rote Liste 1976, Editio Cantor, Aulendorf/Württ. Nr. 81123-81126 und 81131). Alle diese verschiedenen Bemühungen haben bislang nicht zum gewünschten Erfolg geführt.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Alizarin selbst, d.h. frei von den diversen Begleitsubstanzen pflanzlicher Extrakte, als Mittel zur Behandlung von Oxalatsteinpatienten in Kombination mit Magnesiumoxid, Dinatriumhydrogenphospat und Kaliumhydrogenphosphat gut geeignet ist, da es sowohl eine deutliche Hemmwirkung bezüglich der Steinbildung entfaltet, als auch gut verträglich ist.
Das erfindungsgemäße Natief2HPOtief4 und KHtief2POtief4 aufweisende orale Urolithiasismittel ist demgemäß im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß es als weitere Bestandteile Alizarin und Magnesiumoxid enthält.
Präparate mit Tagesdosen von 140 bis 500 mg Alizarin sind besonders geeignet.
Wie festgestellt werden konnte, wird mit solchen Mischungen von Alizarin und Magnesiumoxid zusammen mit Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat eine bislang nicht erreichte günstige Wirkung auf das Harnsystem bei extrem guter Verträglichkeit erzielt. Diese Mischungen enthalten Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 3 (Kaliumdihydrogenphosphat zu Dinatriumhydrogenphosphat).
Mischungen aus Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat allein sind zwar bereits für die Behandlung von Oxalatsteinpatienten vorgeschlagen und therapeutisch angewandt worden. Die hierbei für eine sinnvolle Therapie für notwendig erachteten sehr hohen Phosphatdosen führen jedoch nur zu Teilerfolgen und es treten in erheblichem Maße störende Nebenwirkungen wie Durchfälle und Magen-Darm-Beschwerden auf. Alizarin wird demgegenüber, wie unten gezeigt wird, sehr gut vertragen und die erfindungsgemäße kombinierte Wirkstoffmischung ist ebenfalls völlig verträglich und erstaunlich wirksam.
Besonders untersucht wurden dabei Wirkstoffkombinationen aus etwa 5 bis 14% Alizarin, 10 bis 26% Magnesiumoxid, 22 bis 32% Dinatriumhydrogenphosphat und 37 bis 53% Kaliumdihydrogenphosphat und speziell eine Mischung in Form von Dosierungseinheiten mit 35 mg Alizarin, 65 mg Magnesiumoxid, 150 mg Dinatriumhydrogenphosphat und 250 mg Kaliumdihydrogenphosphat.
Als Darreichungsformen sind neben Hartgelatinekapseln und Dragees insbesondere Weichgelatinekapseln zu empfehlen. Mit Tagesdosen der speziellen Wirkstoffkombination von etwa 15 bis 90 mg/kg insbesondere bis zu etwa 60 mg/kg Körpergewicht werden gute Erfolge erzielt. Die bequeme Einnahme von 3 x 2 Einheiten/Tag führt bei diesen besonders bevorzugten Dosierungseinheiten zu speziell angemessenen Tagesdosen von 43 mg/kg Körpergewicht.
Die außerordentlich gute Verträglichkeit sowohl von Alizarin selbst als auch der besonders günstigen Wirkstoffkombination mit den bevorzugten Mischungsverhältnissen wurde anhand von Toxizitätsprüfungen nachgewiesen:
Eine Verabreichung von Alizarin in Mengen von 1 g/kg (bei der Maus) und bis zu 400 mg/kg (bei der Ratte) wurde symptomlos vertragen. Die in maximal applizierbaren Dosen von bis zu 10 g/kg bzw. 5 g/kg an Mäuse bzw. Ratten verabreichte Wirkstoffmischung führte zu keinerlei Unverträglichkeit.
Für die Prüfung der Langzeit-Toxizität bei der Ratte wurden an zwei Gruppen von Versuchstieren unterschiedliche Tagesdosen über längere Zeit hinweg nach folgendem Programm verabreicht:
Als Ergebnis wurde bei der Gruppe 1 eine Zunahme des Nierengewichtes bei den weiblichen Tieren (absolut und relativ zum Körpergewicht) festgestellt.
Bei den Tieren der Gruppe 2 waren die Nierengewichte der männlichen Tiere relativ, die der weiblichen Tiere absolut und relativ zum Körpergewicht und zum Gehirngewicht signifikant erhöht. Eine histologische Nachuntersuchung der Nieren liefert allerdings keinerlei Hinweis auf irgendwelche Ursachen für diese Gewichtszunahmen. Es wird vermutet, daß sie auf eine allgemeine Hypertrophie des Nierenparenchymgewebes zurückzuführen sind. Eine histologische Untersuchung der Lumbalwirbelkörper erbrachte keine Abweichung gegenüber nichtbehandelten Kontroll-Tieren.
Eine Prüfung der Langzeit-Toxizität beim Hund unter Einhaltung des gleichen Dosierungsprogramms wie bei der Ratte führte zu folgendem Ergebnis: Bei Gruppe 1 war das 24 Std. Harnvolumen leicht erhöht, die Mg- und Ca-Konzentration im Harn etwas niedriger als bei den Kontroll-Tieren. Bei der Gruppe 2 war die Mg- und Ca-Konzentration im Harn geringer, die Ausscheidung dieser Ionen bei erhöhtem 24 Std. Harnvolumen jedoch erhöht. Die Nierengewichte waren auch beim Hund bemerkenswert hoch.
Bei der histologischen Untersuchung der Lum balwirbelkörper wurden keine Abweichungen gegenüber den Kontrolltieren festgestellt. Gleiches gilt für die durchgeführten EKG-Untersuchungen.
Bei allgemeinen pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in den bevorzugten Mengenverhältnissen (d.h. mit 7% Alizarin, 13% Magnesiumoxid, 30% Dinatriumhydrogenphosphat und 50% Kaliumdihydrogenphosphat; nachfolgend durch AMDK abgekürzt) wurden die Wirkungen auf das Zentralnervensystem, die glatte Muskulatur, die Herz-Kreislauf-Funktion, Atmung und Blutgase, die Cholerese und die Nierentätigkeit sowie die antiinflammatorische Wirkung geprüft.
1. Wirkung auf das ZNS
(a) Pentetrazolkrampf
Gruppen von weiblichen Mäusen von 20-24 g wurden 600 bwz. 1200 mg/kg AMDK (p.o.) und nach 30 Minuten Pentetrazol (i.p.) verabreicht. Die Kontrollgruppen erhielten an Stelle des AMDK dessen Lösungsmittel. Das Auftreten von Krämpfen innerhalb von 10 Minuten nach der Pentetrazolgabe wurde notiert; Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse:
Tabelle 1
Beeinflussung der durch Pentetrazol erzeugten Krämpfe durch AMDK bei der Maus
Wie man sieht, wird die Erregbarkeit des ZNS durch AMDK weder nach oben noch nach unten verschoben.
(b) Umfangreiche Untersuchungen des Einflusses von AMDK (600 mg/kg; p.o.) auf den Hexobarbitalschlaf (100 mg/kg) bei Mäusen gaben praktisch keinen Anhalt für eine sedative Wirkung von AMDK. (c) Beim Analgesietest nach der Brennstrahlmethode bei Mäusen wurden mit 600 bzw. 1200 mg/kg AMDK weder nennenswerte Veränderungen gegenüber den Kontroll-Tieren noch Begleiterscheinungen beobachtet.
2. Wirkung auf die Magen-Darm-Tätigkeit
Zur Feststellung eventueller Magen-Darm-Wirkungen wurde die Magen-Darm-Passagezeit bei der Maus geprüft. Dabei wurde kein Einfluß von 600 bzw. 1200 mg/kg AMDK auf die Geschwindigkeit der Magen-Darm-Passage gegenüber den Kontrollen festgestellt.
Ferner wurde die Darmmotilität bei der Maus geprüft: Die ausgenüchterten Versuchstiere erhielten 30 Minuten nach Verabreichung (p.o.) von 600 mg/kg AMDK bzw. von 25 ml/kg Tragant (an die Tiere der Kontrollgruppe) subcutan 100 µg/kg DorylhochR als ein motilitätsstimulierendes Mittel und sofort anschließend ein Tragant-Carminrot-Gemisch (50 ml/kg; p.o.). Nach weiteren 25 Minuten wurden die Tiere getötet und die Darmlänge Pylorus-Anus bzw. das mit Carminrot angefärbte Darmstück vermessen. Tabelle 2 zeigt das Ergebnis: AMDK beeinflußt die Darmmotilität praktisch nicht.
Tabelle 2
Darmmotilität bei männlichen Mäusen (Farbstoffwanderungslänge: Darmgesamtlänge in %)
3. Wirkung auf die Herz-Kreislauf-Funktion, Atmung und Blutgase
Das Verhalten der Herz-Kreislauf-Funktionen sowie der Blutgase wurde bei Hund und Ratte analysiert. Erfasste Größen waren Pulsfrequenz, Druckverlauf im linken Ventrikel, Druckverlauf im rechten Vorhof, Druckverlauf in der A. femoralis, Atemfrequenz, Atemvolumen, Blutgase und pH. Die AMDK-Dosis bei Hunden betrug 600 mg/kg, bei Ratten 300 und 600 mg/kg.
Weder bei der Ratte noch beim Hund wurden signifikante Änderungen der Meßgrößen gefunden, so daß mit Nebenwirkungen der erfindungsgemäßen Wirkstoffmischung beim Herz-Kreislauf- und Atemsystem nicht zu rechnen ist.
4. Wirkung auf die Cholerese
Um einen Einblick in das Ausscheidungsverhalten der erfindungsgemäßen Wirkstoffmischung zu gewinnen, wurde der Einfluß von AMDK auf die Gallesekretion der Leber bei der Ratte mit Dosen von 600 mg/kg AMDK untersucht. Tabelle 3 zeigt das Ergebnis: Die Gallesekretion ist praktisch unverändert.
Tabelle 3
Einfluß von 600 mg/kg AMDK intraduodenal auf den Gallefluß bei der narkotisierten Ratte
5. Wirkung auf die Nieren
(a) Prüfung des Einflusses von AMDK auf Harnfluß sowie Konzentration und Ausscheidung von Nahoch+, Khoch+, CIhoch- und Kreatinin an wachen Ratten
Nach p.o.-Applikation von AMDK wurden die vorangehend ausgenüchterten Tiere über Nacht (16 Stunden lang) in Diurese-Käfige gesetzt und der Harn über Trichter als Sammelharn gewonnen. Die Tiere verblieben während dieser Zeit im klimatisierten Raum von einer Temperatur von +26°C und einer Luftfeuchtigkeit von 60%.
Nach Versuchsende wurden im Sammelharn jeden Tieres folgende Parameter ermittelt: Harnfluß (berechnet auf 1 Stunde und kg Körpergewicht), Nahoch+- und Khoch+-Konzentration (flammenphotometrisch) und CIhoch--Konzentration (coulometrisch). Die Bestimmung von Kreatinin erfolgte nach der Biochemica-Test-Kombination BOEHRINGER No. 15943. Aus den gemessenen Konzentrationen und Harnvollumina wurden die ausgeschiedenen Mengen berechnet (siehe Tabelle 4).
(b) Bestimmung von Harnfluß, GFR, fraktionaler Flüssigkeitsresorption sowie der fraktionalen Resorption und der Clearances für Nahoch+, Khoch+, CIhoch-, Harnstoff, PAH und Glukose.
Diese Bestimmungen wurden in Mannit-Diurese an narkotisierten männlichen Ratten (nüchtern) innerhalb von ca. 3 Stunden durchgeführt.
Nach ausreichender Narkosetiefe wurden beide Ureteren kanüliert. Intravenöse Injektionen und Infusionen erfolgten in eine V. jugularis, die Blutentnahmen aus einer A. carotis. Die Vorinjektion von Inulin (50 mg/kg) und PAH (20 mg/kg) erfolgte 20 Minuten vor Infusionsbeginn. Das AMDK (800 mg/kg) direkt hinter dem Pylorus in das Duodenum zur Zeit des Infusionsbeginns appliziert. Die Kontrolltiere erhielten eine Tragant-Wassersuspension intraduodenal in der gleichen Weise. Das Infusionsvolumen betrug 0,2 ml/Minute x Tier. Inulin wurde mit einer Geschwindigkeit von 5 mg/kg x Minute, PAH mit 0,2 mg/kg x Minute infundiert. Infusionsmedium war eine 5%ige Mannit-Ringer-Lösung. Jeweils 1 Stunde und 2 Stunden nach Infusionsbeginn wurde 7 Minuten lang Harn gesammelt und währenddessen ca. 1 ml Blut aus der A. carotis entnommen.
Hoch14C-Inulin (1 mC/392 mg) gemischt mit inaktivem Inulin im Verhältnis 1 : 100 wurde als 2%ige Lösung in den jeweils erforderlichen Mengen der Vorinjektions- bzw. Infusionslösung zugesetzt. Die Radioaktivität wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen. Nahoch+ und Khoch+ wurden flammenphotometrisch und CIhoch- coulometrisch bestimmt. Die Harnstoffbestimmung erfolgte nach der Urea-Methode (Biochemica BOEHRINGER No. 15945), PAH wurde nach A. C. BRATTON und E. K. MARSHALL jr. (J.Biol.Chem.[Am.] 128 [1939] 537) bestimmt. Glukose wurde nach der GOD-Perid-Methode (Biochemica BOEHRINGER No. 15755) ermittelt. Die Werte der fraktionalen Resorption sowie zu den Clearances sind Mittelwerte aus beiden Harnsammelperioden und den jeweils zugehörigen Blutentnahmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt.
Tabelle 4
Diurese-Versuch mit weiblichen Ratten (N = 10) von 200 250 g nach p.o.-Gabe von 600 mg/kg AMDK
Tabelle 5
Clearance-Versuch mit männlichen Ratten von 250-370 g (N = 20, Kontrolle N = 20) nach p.o.-Gabe von 800 mg/kg
Ergebnis der Ausscheidungsprüfungen:
(a) Die Versuchstiere scheiden einen Harn aus in seiner Menge nicht vermehrt -, der bezüglich Konzentration und Ausscheidung von Nahoch+, Khoch+ und Kreatinin über dem der Kontrollen liegt. Dabei ist die höhere Nahoch+- und Khoch+-Konzentration respektive-Ausscheidung leicht verständlich: sie ist Folge der Tatsache, daß mit der Prüfsubstanz beträchtliche Mengen von Nahoch+ und Khoch+ zugeführt werden. Die höhere Kreatinin-Konzentration im Harn der Versuchstiere dürfte Folge der höheren Gesamtkonzentration des Harns sein. Obschon diese nicht gemessen wurde, weist die Tatsache einer höheren Nahoch+- und Khoch+-Konzentration bei unveränderter CIhoch--Konzentration auf eine höhere Gesamtkonzentration hin. Dies drückt sich dann auch in der höheren Kreatinin-Konzentration aus. (b) Bei keinem der gemessenen Parameter gibt es zwischen Versuchs- und Kontrollgruppe einen signifikanten Unterschied. In Folge des ungleich höheren Harnflusses bedingt durch die Mannit-Infusion verändert im Gegensatz zu Versuchsreihe (a) die zugeführte Nahoch+- bzw. Khoch+-Menge die Harnkonzentration nicht. Daraus und aus der Tatsache, daß zwischen Versuchs- und Kontrollgruppen keinerlei Unterschied besteht, folgt, daß die in Versuchsreihe (a) beobachteten Effekte ausschließlich Folge der Zufuhr von AMDK sind.
D.h., AMDK beeinflußt bei einmaliger enteraler Zufuhr die Nierenfunktion nicht. Änderungen der Konzentration und Ausscheidungen von NAhoch+ und Khoch+ unter den Bedingungen des Diurese-Versuches an wachen Ratten sind Folge der hohen Zufuhr dieser Ionen. Sie können nicht auf eine Beeinflussung der Nierenfunktion bezogen werden.
6. Antiinflammatorische Wirkung
Eine eventuelle Beeinflussung entzündlicher Reaktionen wurde am Viscarin-Carrageenin-Ödem der Rattenpfote (Gruppen von je 10 Tieren) geprüft. Die AMDK-Dosis betrug 600 mg/kg (p.o.). Die AMDK-Zufuhr erfolgte 2 Stunden nach der Ödemprovokation. Die Messung der Ödementwicklung wurde 3, 5, 7 und 24 nach der Ödemprovokation vorgenommen. Die Ergebnisse wurden im F-Test und im t-Test auf Gleichheit der
Varianz von Versuchs- und Kontrollgruppe bzw. auf signifikanten Unterschied der Mittelwerte beider Gruppen geprüft. Bei Ungleichheit der Varianzen von Versuchs- und Kontrollgruppe wurde der verschärfte t-Test (nach SNEDECOR) zur Beurteilung herangezogen. Tabelle 6 zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse.
Tabelle 6
Man erkennt eine geringfügige Hemmung der Ödementwicklung durch die AMDK-Anwesenheit.
Die vorstehend mitgeteilten Ergebnisse lassen insgesamt erkennen, daß die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination aus Alizarin, Magnesiumoxid, Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat keine nachteiligen Wirkungen auf die Magen-Darm-Tätigkeit ausübt und vornehmlich über die Niere zur Ausscheidung kommt, wo sie unter kombinierter Beeinflussung des Harnsystems eine überraschend günstige bislang nicht erreichte Wirkung entfaltet, wobei die eher hemmende Wirkung gegenüber entzündlichen Prozessen im Rahmen der Urolithiasis-Behandlung förderlich sein wird.
Zusammenfassend kann also festgestellt werden, daß sich das erfindungsgemäße Substanzgemisch und insbesondere sein Bestandteil Alizarin im akuten Toxizitätsversuch als von extrem guter Verträglichkeit erweisen. In keinem der gesprüften Tests ließen sich Hinweise auf zu erwartende Unverträglichkeiten bzw. Nebenwirkungen erkennen. Die einzige geringgradige Nebenwirkung, die festgestellt werden konnte (ein leichter Bronchospasmus) dürfte angesichts des gewaltigen Unterschieds zwischen der gewählten humanen Tagesdosis und der im Tierexperiment angesetzten Dosis ohne praktische Bedeutung sein.
Die vorstehenden Ergebnisse lassen deutlich erkennen, daß die erfindungsgemäßen Präparate unbedenklich auch über längere Zeiten hinweg verabreicht werden können.
Zur Prüfung der möglichen therapeutischen Effekte wurden zunächst die Einzelkomponenten in vitro überprüft: Dabei wurde
1. eine die Calciumoxalatkristallisation hemmende Wirkung des Alizarins festgestellt; 2. Die Anwesenheit von Magnesiumsalzen bewirkte eine deutliche Erhöhung der Löslichkeit von Calciumoxalat; und 3. das Phosphatgemisch stabilisiert zum einen den pH-Wert im Hinblick auf eine vermehrte Citratausscheidung, welche die Ca-chelatbildung im Harn begünstigt und wirkt zum anderen als Wachstumsinhibitor bezüglich der Calciumoxalatkristallisation.
Klinische Ergebnisse
22 Patienten (Oxalatsteinbildner) wurden 1 bis 6 Jahre lang einer Steinbildung verhindernden Therapie mit durchschnittlich 3 x 2 Kapseln gemäß Beispiel 2 pro Tag unterworfen. 18 Patienten gehörten zu den sog. schnell rezidivierenden Oxalatsteinbildnern (Neubildung von mindestens 4 Steinen pro Jahr), während die restlichen 4 Patienten eine rezidivierende Oxalatsteinbildung von weniger als 4 Steinen pro Jahr zeigten.
In allen Fällen wurden Steinneubildungen sicher verhindert, und zwar unabhängig davon, ob eine Hypercalciurie vorhanden war oder nicht. Die Verträglichkeit war im allgemeinen sehr gut. Eine Überwachung der Patienten durch übliche Laborkontrollen (Blutbild etc.) ergab keine Abweichungen von der Norm.
Die folgenden Beispiele zeigen die Zubereitung von verschiedenen Darreichungsformen:
Beispiel 1
Herstellung von Hartgelatinekapseln
Für einen Ansatz von 1000 Kapseln Größe 0 wurden die folgenden Bestandteile eingewogen:
Alizarin 35,0 g Magnesiumoxid 65,0 g Dinatriumhydrogenphosphat wssfr. 150,0 g Kaliumdihydrogenphospat wssfr. 250,0 g Carboxymethylcellulose 2,0 g Magnesiumstearat 3,0 g
Herstellungsmethode:
Die Carboxymethylcellulose wurde in einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid unter Rühren gelöst. Diese Lösung wurde in ausreichender Menge zum Ansteigen der zunächst gesondert gründlich gemischten Wirkstoffe verwendet. Die feuchte Masse wurde durch ein Vtief2A-Sieb von 2 mm Maschenweite gedrückt und danach bei 40 50°C getrocknet.
Das trockene Granulat wurde durch ein Vtief2A-Sieb von 0,8 mm Maschenweite zerkleinert und anschließend das Magnesiumstearat zugemischt.
Die fertige Masse wurde mit einer Kapselfülleinrichtung zu jeweils 505 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 2
Herstellung von Weichgealtinekapseln
Für einen Ansatz von 1000 Kapseln im Format minims oblong wurden die folgenden Bestandteile eingewogen:
Alizarin 35,0 g Magnesiumoxid 65,0 g Dinatriumhydrogenphosphat wssfr. 150,0 g Kaliumdihydrogenphosphat wssfr. 250,0 g
Herstellungsmethode:
Die Wirkstoffe wurden in einer Kugelmühle fein vermahlen.
Das Mahlgut wurde mit einer ausreichenden Menge eines indifferenten Öls (z.B. Paraffinöl dünnflüssig) zu einer Paste angerührt.
Die Paste wurde anschließend mit einer geeigneten Verkapselungseinrichtung in Weichgelatinekapseln vom Format 11 minims oblong abgefüllt.
Beispiel 3
Herstellung von Dragees
Für einen Ansatz von 1000 Dragees wurden die folgenden Bestandteile eingewogen:
Alizarin 35,0 g Magnesiumoxid 65,0 g Dinatriumhydrogenphosphat wssfr. 150,0 g Kaliumdihydrogenphosphat wssfr. 250,0 g Mikrokristalline Cellulose 40,0 g Carboxymethylcellulose 5,0 g Weizenstärke 20,0 g Siliciumdioxid hochdispers 5,0 g Magnesiumstearat 5,0 g
Herstellungsmethode:
Die Wirkstoffe wurden in einer Kugelmühle fein vermahlen und anschließend mit der mikrokristallinen Cellulose gemischt.
Das Bindemittel (Carboxmethylcellulose) wurde in einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid unter Rühren gelöst. Anschließend wurde mit dieser Lösung die vorstehende Pulvermischung angeteigt und durch ein Vtief2A-Sieb mit 2 mm Maschenweite vorgranuliert.
Nach dem Trocknen bei 40 50°C wurde das grobe Granulat durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite zerkleinert. Danach wurden die genannten Hilfsstoffe Weizenstärke, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat zugemischt.
Die fertige Preßmasse wurde auf einer Tablettenpresse zu beidseitig drageegewölbten Komprimaten von 11 mm Durchmesser mit einem Einzelgewicht von 575 mg verpreßt.
Die Komprimate wurden in bekannter Weise mit Zuckerlösungen, in denen allgemein übliche Hilfsstoffe wir z.B. Calciumcarbonat, Titandioxid und Talkum suspendiert waren, zu Dragees von 950 mg Einzelgewicht verarbeitet.
Claims (3)
1. Orales Urolithiasismittel mit einem Gehalt an Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat, dadurch gekennzeichnet, daß es als weitere Bestandteile Alizarin und Magnesiumoxid enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 5 bis 14 Gew.-% Alizarin, 10 bis 26 Gew.-% Magnesiumoxid, 22 bis 32 Gew.-% Dinatriumhydrogenphosphat und 37 bis 53 Gew.-% Kaliumhydrogenphosphat enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Dosierungseinheiten mit 35 mg Alizarin, 65 mg Magnesiumoxid, 150 mg Dinatriumhydrogenphosphat und 250 mg Kaliumdihydrogenphospat.
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1978
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Owner name: MADAUS AG, 5000 KOELN, DE |
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