DE2152476A1

DE2152476A1 - Polymetaphosphatkomplexe des alpha-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins

Info

Publication number: DE2152476A1
Application number: DE19712152476
Authority: DE
Inventors: Ivan Villax
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1971-10-21
Publication date: 1972-05-10
Also published as: FI59789B; FI54799B; AT332970B; AU7052074A; CH593239A5; IL38014A0; DK152118B; ATA540074A; FI59789C; AU497158B2; BE774717A; NO140718C; AU473909B2; HK79079A; DE2430550C2; DK152118C; FR2111952B1; DE2430550A1; AU3520971A; NL7114749A

Description

Dipl. Ing. H, Berkonfeld

Patentanwälte Q.O.

5 Köln 41, Postfach 410149
Universitätsstraße 31

Anmelder: Ivan Villax

Polymetaphosphatkomplexe des ■a-o-Desoxy-lj-hydroxytetracyclins

Die Erfindung betrifft Polymetapho sphatkomplexe des <X.~6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins sowie ein Verfahren zum Herstellen dieser Komplexe» Das dL-6~Desoxy-5-hydroxytetracyclin, auch Doxycyclin genannt, hat ein breites antibiotisches Spektrum, und zwar mit einer verlängerten Wirkung, selbst wenn es oral verabreicht wird; es ist heute eines der besten Antibiotika der Tetracyclingruppen»

Die I'ietallmetaphosphatkomplexe des Tetracyclins sind in der USA-Patentschrift 2«, 791 »609 und die Me tapho sphorsäurekomplexe der verschiedenen Tetracycline sind in der USA—Patentschrift 3.053.892 beschrieben. Diese Verfahren betreffen indes die "natürlichen" Tetracycline, welche die Methylgruppe beim C6- in der ß-Position haben» Da Doxycyclin ein halbsynthetisches Antibiotikum und wesentlich verschieden von den "natürlichen", das heißt den durch Fermentation gewonnenen Tetracyclinen ist, nämlich dadurch, daß die Methylgruppe beim C6- in der "nicht-natürlichen" sterischen oC-Stellung liegt, war es keineswegs naheliegend, daß es entsprechend den "natürlichen" Tetracyclinen Hexametaphosphatkomplexe bildet; noch weniger war es offensichtlich, ob, wenn solche Komplexe sich bilden, die pharmakologische Wirksamkeit verbessert würde, wie es für die Tetracy-

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cline zutrifft, welche die Methylgruppe beim C6- in der ß-Stellung haben. Das dem Doxycyclin am nächsten stehende "natürliche" Tetracyclin ist Oxytetracyclin. Diese beiden Verbindungen unterscheiden sich, wie bereits bemerkt, hinsichtlich der sterischen Lage der Methylgruppe und dadurch, daß die Hydroxylgruppe beim C6- in dem Doxycyclinmolekül fehlt» Infolge dieser Unterschiede weichen auch die Eigenschaften beider Verbindungen beträchtlich voneinander ab: Oxytetracyclin ist etwa dreimal löslicher in 95-prozentigem Äthanol als Doxycyclin und dieses wiederum wird aus dem Organismus dreimal langsamer entfernt als Oxytetracyclin.

Der in der USA-Patentschrift 3„791»609 beschriebene Hexametaphosphatnatriumkomplex des Tetracyclins hat eine verringerte Löslichkeit in Wasser (3,2 mg/ml) und ist dadurch gekennzeichnet, daß er wirksamer als Tetracyclin selbst im Organismus adsorbiert wird und dadurch höhere Blutspiegel verursacht. Es wurde festgestellt, daß, wenn man nach dem Verfahren der USA-Fatentschrift 2,791«609 Natriumhexametaphosphat mit Doxycyclin in einem wäßrigen Medium umsetzt, der Natriumhexametaphosphatko.aplex des Doxycyclins überraschenderweise ausfällt, obwohl die sterische Konfiguration des 6—Methyl-f des Doxycyclins nicht cer "natürlichen¹¹ Konfiguration entspricht,, Der so erhaltene Komplex ist durch eine hohe Unüslichkeit in Wasser, die 0,6 bis 0,8 mg/ml ist, gekennzeichnet. Das pharmakoiogische Verhalten dieses Komplexes ist von dem des Tetracyclinkomplexes völlig verschieden» Anstelle erhöhter Blutspiegel werden beachtlich niedrigere gefunden, und bei gewissen Patienten konnte keine feststellbare Konzentration gefunden werden, obwohl seine antibiotische Wirksamkeit "in vitro" der des Doxycyclingehaltes äquivalent war, eine Feststellung, die bestätigt, daß zwischen dem dL-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin einerseits und den "natürlichen" Tetracyclinen andererseits keine offensichtliche Analogie besteht.

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Eine Umsetzung der freien Hexametaphosphorsäure mit ö(-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin in einem inerten organischen Medium ergibt den entsprechenden Säurekomplex, der ein ziemlich wasserlösliches Derivat ist. Während der Hexametaphosphorsäurekomplex des Tetracyclins nur eine leichte, nahezu unbeachtliche Erhöhung der Blutspiegel im Vergleich zu dem bewirkt, den man durch Tetracyclinhydrochlorid erhält, bewirkt der Hexametaphosphorsäurekomplex des Doxycyclins viel höhere Blutspiegel, nämlch von etwa 50 %, als Doxycyclinhyclat, das heißt Hydrochlorid.Hemiäthanolat.Hemihydrat.

Vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung einer neuen Gruppe von Natrium- und Kaliumpolyphosphatkomplexen von Doxycyclin, die eine wesentlich höhere Löslichkeit als der Natriumhexametaphosphatkomplex haben«, Es wurde festgestellt, daß bei der Umsetzung von Doxycyclin mit Mono-, Di- oder Trinatriumbzw. Kaliumsalzen der Metaphosphorsäure in einem inerten, wasserfreien Medium die neuen Metallo-metaphosphorsäurekomplexe erhalten werden, die durch eine Löslichkeit in Wasser von 4,5 bis 100 mg/ml ausgezeichnet sind und wesentlich höhere Blutspiegel bewirken als solche, die mit dem Metaphosphorsäurekomplex erhalten werden.

Um die Unterscheidung zwischen dieser neuen Gruppe von Komplexen und denen der Metaphosphorsäure zu erleichtern, werden die ersteren im folgenden Polyphosphatkomplexe genannt. Diese Bezeichnung ist völlig gerechtfertigt, da man die polymere Natur der Metaphosphorsäure (HPO ) berücksichtigen muß und der Polymerisationsgrad der Metaphosphorsäure veränderlich ist, besonders, wenn das Ausmaß der Neutralisation durch Alkalimetallionen ebenfalls verschieden ist.

Vorliegende Erfindung umfaßt demnach die Herstellung aller vorgenannten Verbindungen des Doxycyclins, von denen jede seine eigene Nützlichkeit hat; die wesentliche Aufgabe vorliegender

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Erfindung ist indes die Herstellung dieser neuen Polyphosphatkomplexe ₀

Für die Herstellung der neuen Doxycyclinkomplexe kann man die Doxycyclinbase, das Hydrochlorid, Hyclat oder andere geeignete Säureadditionssalze verwenden, oder auch einen molekularen Komplex mit einer quaternären Ammoniumverbindung, oder die Amin- oder Iminkomplexe (vgl. deutsche Patentanmeldung P 21 31 944.8, schweizerische Patentanmeldung 9613/71» österreichische Patentanmeldung ..... - entsprechend portugiesischer Anmeldung 54.108 vom 3ο Mai 1971; deutsche Anmeldung P 21 31 945.9, österreichisehe Patentanmeldung 6A 5802/71; schweizerische Patentanmeldung 9612/71), wie die Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin- und N, N'-Dibenzyläthylendiiminkomplexe_β

Der Natriumhexametaphosphatkomplex des Doxycyclins wird in der Weise hergestellt, daß man eine auf ein pH von 2,2 bis 2,6 angesäuerte wäßrige Lösung oder Suspension von Doxycyclin oder eines seiner vorgenannten Derivate mit einer auf ein pH von 1,7 angesäuerten wäßrigen Lösung von Natriumhexametaphosphat umsetzt und das End-pH der Mischung auf 1,5 bis 2,0 einstellt. Das so erhaltene Produkt ist völlig geruch- und geschmackslos; es hat eine Löslichkeit von etwa 0,6 bis 0,8 mg/ml. Die Elementaranalyse zeigt an, daß die Zusammensetzung des wasserfreien Produktes der empirischen Formel (C22H24^N2⁰8^^oNaP03°^^HP03 ^ent~ spricht.

Der Metaphosphorsäurekomplex des Doxycyclins wird in der Weise hergestellt, daß man frisch hergestellte Metaphosphorsäure in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit Doxycyclin in B'orm seiner Base oder eines flüchtigen Säuresalzes, zum Beispiel des HydroChlorids, in einem wasserfreien niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Äthanol,, suspendiert, umsetzt und, sobald die Bildung des Komplexes beendet ist, mit einem Nichtlösungsmittel, zum Beispiel Äthyläther oder Isopropyläther, fällt»

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Dann wird filtriert und getrocknete Die Löslichkeit des auf diese Art und Weise erhaltenen Säurekomplexes ist mehrfach größer als die des Natriumhexametaphosphatkomplexes des Doxycyclins.

Zur Herstellung der Polyphosphatkomplexe wird zunächst frisch hergestellte Metaphosphorsäure teilweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid durch Zusetzen von 1/6, 1/3, 1/2 oder 2/3 Mol Natrium- oder Kaliumhydroxid je Mol (HPO-*)g neutralisiert und dann mit wenigstens 1/6 Mol Doxycyclinbase, Hydrochlorid oder Hyclat umgesetzt. Sobald die Bildung des Komplexes beendet ist, wird, der Polyphosphatkomplex mit einem Nichtlösungsmittel, zum Beispiel Isopropylalkohol, Äthyläther, Isopropyläther, Hexan oder einer Mischung dieser, gefällt. Eine Isolierung kann selbstverständlich nach anderen Verfahren erfolgen, zum Beispiel durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, worauf gegebenenfalls eine Behandlung des Rückstandes mit einem leichte -Lösungsmittel erfolgt, um eine Kristallisation zu bewirken. Man kann auch den Rückstand in Wasser rühren, um eine Lösung/Suspension zu erhalten, die dann lyophilisiert wird.

Die Analyse des auf diese Weise erhaltenen Alkalimetallpolyphosphatkomplexes ergab für das wasserfreie Produkt die empirische Formel (^C22^H24^N2°8^z*(^MeP03)_x·(^HP03)_y» worin Me ein pharmazeutisch zulässiges Alkalimetallsalz, ζ = 1 bis 5, x = 1 bis 5, y = 1 bis 5, und χ + y < 6 und ζ S^ - 1 bedeuten.

Man beachte, daß diese empirische Formel, wenn Me Na, y und z-5 und x = 1 sind, identisch mit der bisher beschriebenen Natriumhexametaphosphatdoxycyclin-Formel ist. Die beiden Komplexe sind indes in Anbetracht der Tatsache, daß der äquivalente Polyphosphatkomplex vielfach löslicher als der Natriumhexyametaphosphatkomplex ist, bestimmte Verbindungen» Darüber hinaus a? zeigt die Infrarotkurve des ersten Komplexes ein einziges Maximum bei 8,07 μ, die des zweiten Komplexes dagegen ein zweifaches Maximum in diesem Gebiet bei 7,9 μ und 8,06 μ. Der erste Komplex

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— D —

hat gleichfalls zwei eindeutig getrennte Maxima bei 9,3 μ und 9,6 μ, während der zweite Komplex ein breites Zwillingsmaximum bei 9,45 u und 9,6 ρ aufweist, woraus sich ergibt, daß die Komplexbildung auf verschiedenen Wegen erfolgt»

Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen dieser Komplexe, und zwar was die Löslichkeit und Infrarotkurven angeht, sind Gewähr dafür, daß die Intramolekularstruktur dieser Komplexe wesentlich verschieden ist, und hieraus kann geschlossen werden, daß der Mechanismus der Komplexbildung wie aber auch die bei dieser Komplexbildung wirksamen funktionellen Gruppen des Doxycyclins in den beiden Komplexgruppen nicht identisch sind.

Zur Herstellung der Polyphosphatkomplexe kann man als inertes Reaktionsmedium Dimethylformamid, Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Dichlormethan, Chloroform oder Mischungen dieser verwenden. Die Herstellung der Metaphosphorsäure kann durch Dehydration der Orthophosphorsäure erfolgen oder dadurch, daß man in einem der vorgenannten inerten organischen Lösungsmittel Phosphorpentoxid mit einer genau äquimolekularen Menge Wasser umsetzt.

Alle neuen hier beschriebenen Komplexe sind hinsichtlich ihrer akuten und chronischen Toxizität der des Doxycyclins vergleichbar und folglich pharmazeutisch vertretbar. Die Metaphosphorsäure-und Metallo-polyphosphatkomplexe sind pharmakologisch die wichtigen, da diese beiden Gruppen höhere Blutspiegel als die bewirken, die man nach der Verabreichung von Doxycyclin erreicht, und zwar trotz der Tatsache, daß alle Komplexe vorliegender Erfindung "in vitro¹¹ eine antibiotische Wirksamkeit besitzen, die der des Gehaltes an Doxycyclin äquivalent ist. Die Komplexe vorliegender Erfindung verbessern in beachtlicher Weise die Wirksamkeit und klinische Brauchbarkeit von Doxycyclin, da sie die Blutspiegel erhöhen, wenn Doxycyclin in Form der Metaphorphorsäure- bzw. Metallo-polyphosphatkomplexe verabreicht wird. Ein weiterer Vorteil der neuen Komplexe ist darin zu se-

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hen, daß ihr Geschmack angenehmer als der des Doxycyclinhydrochlorids und Hyclats ist, und ferner, daß sie stabile bzwo leicht zu stabilisierende Lösungen und/oder Suspensionen bilden«, Die durch Doxycyclin verursachten Nebenwirkungen werden beachtlich herabgesetzt, wenn man die erfindungsgemäßen Komplexe verabreicht, insbesondere was Rückwirkungen auf den Magen angeht; ferner tritt eine Lichtempfindlichkeit weniger häufig auf, die hin und wieder mit einer gewissen Häufigkeit bei der Verabreichung von Doxycyclin als Hyclat oder Base zu beobachten ist.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Polyphosphatkomplexe erhaltenen Blutspiegel. Die Komplexe können selbstverständlich miteinander vereinigt werden, um noch befriedigendere Blutspiegel zu erreichen. Die Komplexe können auch mit einem anderen therapeutischen Mittel vereinigt werden, soweit keine Unverträglichkeit vorliegt oder wenn eine solche Mischung von einem medizinischen Standpunkt aus gesehen wünschenswert ist.

/^ilWeitere Anwendung vorliegender Erfindung liegt in der Isolierung des ^-(S-Desoxy-iJ-hydroxytetracyclins aus den Reaktionsmischungen, die andere Nebenprodukte und gegebenenfalls ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin enthalten; solche Verunreinigungen begleiten in der Regel die Bildung des Doxycyclins, und zwar entweder bei der katalytischen Hydrierung oder der Reduktion von 11a-Halogen-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydrotetracyclin oder I'lethacyclin. Die Isolierung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man Doxycyclin in Form des Natriumhexametaphosphatkomplexes fällt, wenn das Reaktionsgemisch Wasser enthält, oder in Form irgendeines anderen der in vorliegender Erfindung beschriebenen Komplexe, wenn die Reaktionsmischung wasserfrei ist«, Die bevorzugte Isolierung erfolgt indes in Form des Natriumhexametaphosphatkomplexes, der nach bekannten Verfahren in die verschiedenen Derivate von Doxycyclin überge-

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führt werden kann₀ Obwohl der Natriumhexametaphosphatkomplex des Doxycyclins dem Doxycyclin pharmakologisch nicht überlegen ist, ist eine Herstellung durch Isolierung des Doxycyclins aus den Reaktionsmischungen durch Öildung eines solchen Komplexes eine praktisch bedeutungsvolle Bereicherung der Technik.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben«,

BEISPIELE

1. Es werden 2,31 g JMatriumhexametaphosphat in 23» 1 ml Wasser . gelöst, das pH mit konzentrierter Salzsäure auf 1,7 eingestellt und diese Lösung dann tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung zugesetzt, die 5»25 g Doxycyclinhyclat in 52 ml 1 : 1 Wasser und Äthanol enthält, worauf das Rühren eine weitere Stunde fortgeführt wird. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser und dann mit Äthanol (95 %) gewaschen, und bei 50° C getrocknet. Der Natriumhexametaphosphatkomplex des <^r-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins zerfällt bei vorherigem Erweichen bei 210 Cj die Verkohlung ist vollständig bei 220° C. E^ *_m 296 bei 268 mu und 234 bei 349 mu. Der Feuchtigkeitsgehalt ergibt nach der Karl-Fischer-Methode 7,6 %. /ö(/ -85 (c=1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält)» Löslichkeit in Wasser 0,65 mg/ml; der Komplex ist wenig löslich in Methanol und löslich in Dimethylformamid. Das pH seiner einprozentigen wäßrigen Lösung ist 3,6. Die Infrarotabsorptionskurve zeigt Hauptscheitelpunkte bei 3,05 u, 6 μ, 6,2 μ, 6,32 μ, 7,9 μ, 8,06 μ, 8,63 μ, 9,3 μ, 9,6 μ, 9,9 μ, 10,65 μ, 11,35 μ, 12,1 μ. Nach dem Filtrieren kristallisieren weitere Mengen aus der Mutterlauge mit befriedigenden Merkmalen, wodurch die Ausbeute auf 92,9 % erhöht wird.

Zur Durchführung von Vergleichsversuchen werden die wie vorstehend angegeben hergestellte Komplexverbindung bzw. zur

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ο,	33	0,	64	ο,	5	0,	2
1,	10	2,	2	1,	β	0,	6

·*"■ j7 ™*

Kontrolle Doxycyclinhyclat in Gelatinekapseln in jeweils einer Menge eingefüllt, die 200 mg wasserfreie Doxycyclinbase äquivalent ist«, Nach der Verabreichung einer Kapsel je Patient vor dem Frühstück werden die Blutspiegel des Doxycyclins bestimmt.

Die bei jeweils zehn Patienten erzielten Durchschnittswerte sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Serumkonzentration in mcg/ml ausgedrückt in 100 % Doxycyclin

Nach 1 Nach 4 Nach 8 Nach 24 Stunde Stunden Stunden Stunden

Natriumhexametaphosphatdoxycyclinkomplex

Doxycyclinhyclat

Aus den vorstehenden Angaben folgt, daß der Komplex dem Doxycyclin unterlegen ist.

2. Es werden bei Raumtemperatur 23,1 g Doxycyclinbase in 100 ml Methanol einer Lösung von 8 g frisch hergestellter Metaphosphorsäure in 200 ml 1 : 1 Chloroform/Methanol zugesetzt. Nach anderthalbstündigem Rühren werden 300 ml Isopropyläther zugegeben und so der Metaphosphorsäurekomplex des Doxycyclin gefällt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit Isopropylalkohol gewaschen und dann getrocknet} es werden 22,5 g des Komplexes erhalten. Schmelzpunkt 188° bis 191° Cj E^j % 315

I OUl

bei 2^7 πιμ und 243 bei 350 mu. /o(/_D -85 (c=1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Das pH der einprozentigen wäßrigen Suspension ist 2,3· Löslichkeit in Wasser 4,83 mg/ml. Die Infrarotabsorptionskurve der Suspension in Mineralölmull zeigte folgende Hauptscheitelpunkte: 3,02 μ, 6 μ, 6,2 μ, 6,3 μ, 6,49 μ, 8,05 μ, 8,22 μ, 8,65 μ, 8,85 μ, 9,45 μ, 9,61 μ, 9,92 μ, 10,62 μ, 12,1 μ, 12,4 μ.

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- ίο -

3. Das Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch anstelle der Base
Doxycyclinhyclat verwendet und zwei Stunden gerührt. Das so erhaltene Produkt entspricht praktisch dem des Beispiels 2.

^El ?™ 332 bei 269 ΐημ und 257 bei 349 ΐημ. /ot/- -90 (c=1 in
ι cm · * JL/

Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält).

4. Eine Lösung von 0,5 g Natriumhydroxid in 10 ml Methanol wird einer Lösung von 8 g frisch bereiteter Metaphosphorsäure in 200 ml 1 : 1 Methanol/Chloroform zugegeben. Sobald sich der sofort gebildete Niederschlag gelöst hat, werden 23,1 g Doxycyclinbase in 100 ml Äthanol zugegeben. Nach dem Rühren v/äh-

W rend einer Stunde werden 350 ml Isopropylalkohol zugegeben, um die Kristallisation des Natriumpolyphosphatkomplexes des Doxycyclins zu bewirken. Schmelzpunkt 185° bis 189° C. M/^ -85 (c=1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). El ^ 299 bei 268 mp und 232 bei 349 πιμ. pH der einprozentigen wäßrigen Suspension 2,5. Die Infrarotabsorptionskurve der Suspension in Mineralölmull hat folgende Hauptscheitelpunkte: 3 μ, 6,0 μ, 6,19 μ, 6,31 μ, 6,49 μ, 8,07 μ, 8,65 μ, 8,82 μ, 9,45 μ, 9,6 μ, 9,9 μ, 10,63 μ, 11,8 μ, 12,4 μ, 14 μ. Kein Maximum liegt zwischen 7,6 bis 8 μ vor.

Das Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch 1 g Natriumhydroxid
der Lösung der Metaphosphorsäure zugesetzte Schmelzpunkt
187 bis 194 C.Xmax. 267, 349 mp. pH der einprozentigen
wäßrigen Lösung/Suspension 3,65.

Das Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch 1,5 g Natriumhydroxid der Lösung der Metaphosphorsäure zugesetzt. Auf diese V/eise

werden 19,1 g des neuen Komplexes erhalten, Schmelzpunk

172° bis 182° C. e] * 256 bei 267/68 ΐημ und 200 bei 348/50

ι cm

ηιμ. pH der einprozentigen wäßrigen Suspension 2,9.

7. Eine Lösung von 23,1 g Doxycyclinbase in 65 ml Methanol wird einer Lösung zugesetzt, die 4 g Metaphosphorsäure in 130 ml

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1:1 Chloroform/Methanol enthält. Nach dem Rühren während einer Stunde erfolgt eine Fällung durch Zusetzen von Isopropylalkohol. Es werden 24,9 g des Metaphosphorsäurekomplexes des Doxycyclins (1:1 Mol) erhaltene Schmelzpunkt 191° bis 194° C mit folgender Zersetzung bei 202° C, E^i * 327 bei

ι CZQ

267 ffifi und 251 bei 349 mu (c=1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält)_β pH der einprozentigen wäßrigen Suspension 2,5. Löslichkeit in Wasser 7,7 mg/ml. Die Infrarotkurve der Suspension in Mineralölmull zeigte die folgenden Hauptscheitelpunkte: 3,08 u, 6,01 p, 6,2 u, 6,22 u, 8,06 u, 8,25 u, 8,64 μ, 8,88 μ, 9,43 μ, 9,6 ρ, 9,82 ρ, 10,62 ρ, 12,4 u, 14,8 u.

8. Es wird eine Lösung von 23,1 g Doxycyclinbase in 65 ml Methanol einer Lösung zugesetzt, die 4,8 g Metaphosphorsäure in 130 ml 1 : 1 Chloroform/Methanol enthält. Nach dem Rühren während zehn Minuten wird eine Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 25 ml Methanol zugegeben. Nach dem Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur wird durch Zusetzen von Isopropylalkohol der Mononatriumpolyphosphatkomplex des Doxycyclins gefällt; Ausbeute 21 g (z = 5, x=1, y=5 gemäß der allgemeinen Formel); Schmelzpunkt 187° bis 192° C. E^ ^_n 295 bei 267 mu und 226 bei 349 mp; pH der einprozentigen wäßrigen Lösung 4,05; Löslichkeit in Wasser 5,3 mg/ml. Die Infrarotabsorptionskurve der Suspension in Mineralölmull zeigt die folgenden Hauptscheitelpunkte: 3,0 μ, 6,1 μ, 6,21 μ, 6,31 μ, 6,6 μ, 7,15 ρ, 7,65 μ, 8,07 μ, 8,55 μ, 9,45 bis 9,55 μ, 9,9V- μ, 10,65 ρ, 12,35 ρ.

9. Das Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch in einem ersten Ansatz 4 g Natriumhydroxid in 50 ml Methanol und in einem zweiten Ansatz 6 g Natriumhydroxid zugesetzt.

Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle mit dem Produkt des Beispieles 8 verglichen:

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Menge NaOH
g

Löslichkeit in Wasser mg/ml

5,3 66,0

pH einer 1 %igen Suspension

4,05

7,2

8,8

Es werden jeweils 200rrgsdes Dinatriumpolyphosphatkomplexes des Doxycyclins und zur Kontrolle 200njg£Doxycyclinhyclat in Gelatinekapseln eingefüllt.

Die bei zehn Patienten nach Verabreichung von einer Kapsel je Person vor dem Frühstück erzielten Blutspiegel sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Serumkonzentration in mcg/ml ausgedrückt in 100% Doxycyclin

Dinatriumpolypho sphatkomplex des Doxycyclins

Doxycyclinhyclat

1/2

Nach
2 6
Stunden

1,20 2,30 3,30 3,00 2,10 1,10 0,8 1,5 2,3 2,4 1,6 0,7

10. Es werden 50 ml eines Reaktionsgemisches, das 3,8 g ot-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin und 3,2 g Apoxytetracyclin, Anhydroxytetracyclin und ß-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin als Verunreinigungen enthält, in 70-prozentigem wäßrigen Dimethylformamid mit 150 ml Wasser verdünnt und das pH auf 1,7 eingestellt. Dieser Lösung wird eine Lösung zugesetzt, die 3 g Natriumhexametaphosphat in 30 ml Wasser enthält und deren pH auf 1,7 eingestellt worden ist. Nach dem Rühren während einer Stunde bilden sich 4,6 g eines unreinen Natriumhexame tapho sphatkomplexe s des <Xr-6-Desoxy-5-hydroxytetracy-

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clins mit einem Schmelzpunkt von 184 C und einer Zwersetzung bei 211° C. E^ £_m 204 bei 349 mu. Eine Papierchromatografie zeigt, daß dieses Produkt etwa 12 % Verunreinigungen enthält«, Das Produkt ist aber rein genug, um in eine Doxycyclinbase übergeführt zu werden, wodurch ein Produkt von pharmazeutisch vertretbarer Reinheit erhalten wird»

11. Es werden 200 g der getrockneten und nicht gereinigten (Reinheit 83 %) N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Fällung des Doxyclins* in 2 1 50-prozentigem Äthanol gelöst und die Lösung .mit verdünnter Salzsäure auf ein pH von 2,9 angesäuert. Es werden dann unter Rühren 30 g Natriumhexametaphosphat in 300 ml Wasser zugegeben und dieser Lösung wird dann eine weitere Menge von 25 g Natriumhexametaphosphat in 250 ml Wasser zugesetzt«, Das pH wird auf 1,7 eingestellt und dadurch eine Kristallisation des Natriumhexametaphosphatkomplexes des Doxycyclins verursachte Nach dem Rühren während anderthalb Stunden wird das Produkt abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und ,schließlich getrocknet.

Patentansprüche ι

* hergestellt nach der deutschen Patentanmeldung P 21 31 944.8, Schweizer Patentanmeldung 9613/71 und der der portugiesischen Patentanmeldung 54108 entsprechenden österr. Patentanmeldung

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Claims

Anmelder: Ivan Villax

PATENTANSPRÜCHE

(_M\ Verfahren zum Herstellen von Komplexverbindungen aus ck-e-Desoxy-lp-hydroxytetracyclin, auch 6-Epi-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin genannt, und Metaphosphorsäure bzw. voncX.-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin und einem Alkalimetallphosphat,

dadurch gekennzeichnet,

daß man c(-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin oder ein Derivat dieses Tetracyclins mit Metaphosphorsäure bzw. einem Alkalimetallsalz von Metaphosphorsäure in einem inerten Reaktionsmedium umsetzt und aus diesem die Komplexverbindung aufnimmt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Metaphosphorsäure mit <p<c-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin in Form der freien Base oder in Form eines mit einer flüchtigen Säure gebildeten Säureadditionssalzes in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Verfahren zum Herstellen von Metallmetaphosphatkomplexen des dr-6~Desoxy-5-hydroxytetracyclins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man o(-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin bzw. ein Derivat dieses Tetracyclins mit einempolymeren, teilweise neutralisierten Natrium- oder Kaliumsalz der Metaphosphorsäure in einem wasserfreien, interten, organischen Reaktionsmedium umsetzt und den gebildeten Mono- bzw. Di- bzw. Tri- bzw. Tetra-

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bzw. PentaAjSetallopolymetaphosphatkomplex des ö<r6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins aufnimmt.
4. Verfahren zum Herstellen von <ye-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin-metallometaphosphatkomplexen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den nach Anspruch 2 erhaltenen j^_6-Desoxy-5-hydroxytetracyclinmetaphosphorsäurekomplex mit 1 bis 5 Mol eines Alkalimetallhydroxids umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch den Mono- bzw. Di- bzw. Tri- bzw, Tetra- bzw. Penta-alkalimetallopolymetaphosphatkomplex des ct"6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins aufnimmt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das ot-e-Desoxy^-hydroxytetracyclinderivat ein Säureadditionssalz einer organischen oder anorganischen Säure, ein Metallsalz oder Chelat, ein Aminsalz oder ein molekularer Komplex mit einer quaternären Ammoniumverbindung oder ein Amin- oder Iminkomplex ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung die Metaphosphorsäure wie auch ihre Alkalimetallsalze frisch zubereitet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Dimethylformamid, Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Dichlormethan Txrttk Chloroform oder Kombinationen dieser verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen -5° und +35° C durchführt.
8. Verfahren zum Herstellen eines Natriumhexametaphosphatkomplexes des oC-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man c<-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin oder ein Derivat dieses Tetracyclins mit einem Alkalimetallhexametaphosphat in einem wäßrigen Medium umsetzt und die Hexametaphosphatalkalimetallkomplexe des <*-6-Desoxy-5-hydroxytetracy-

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clins aus dem Umsetzungsmedium aufnimmt,,
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man nach beendeter Umsetzung das pH des Reaktionsgemisches auf 1,5 bis 2,0 einstellt.
10. Verfahren zum Reinigen und Isolieren des 6-Epi-6-desoxy-5-hydroxytetracyclins, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von Natriumhexametaphosphat einem gegebenenfalls von Nebenreaktionen herrührenden Verunreinigungen enthaltenden Reaktionsgemisch zusetzt, das nach der Reduktion und Dehalogenierung des 11a-Halo-6-demethyl-6-desoxy--6~methylen~5-hydroxytetracyclins oder der N,N'-Dibenzyläthylendiamin- oder N,N¹-Di-

A benzyläthylendiiminkomplexe dieses erhalten worden ist, und ferner dadurch gekennzeichnet, daß man das pH auf 1,5 bis 2,0 einstellt und das gefällte Natriumhexametaphosphat des 6-Epi-6-desoxy-5-hydroxytetracyclins hoher Reinheit aufnimmt.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man jedes Mol o(-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin bzw. eines Derivats dieses mit wenigstens einem Moläquivalent Metaphosphorsäure oder eines Salzes dieser umsetzt»
12. Die Komplexe des oü-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die folgende ί empirische Formel:

worin η = 1 bis 6, ζ = 1 bis 6, und ζ ^ η ist, und eine Löslich keit in Wasser ?■ 1,5 < 10 mg/ml besitzen.
13. Die Komplexe von oC-ö-Desoxy^-hydroxytetracyclin gemäß den Ansprüchen 3 und 4, gekennzeichnet durch die empirische Formel:

V 10/

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) .(HPO ),

worin Me ein pharmazeutisch zulässiges Alkalimetallsalz, ζ = 1 Ms 5, x = 1 Ms 5» y = 1 Ms 5 und χ + y i= 6 und ζ = —^-^ - 1 sind und eine Löslichkeit in Wasser ^" 2 mg/ml haben.
14. Hexametaphosphatalkalimetallkomplexe des fX-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclins gemäß Anspruch 8, gekennzeichnet durch eine Löslichkeit in Wasser <T1,5 mg/ml.

ORIGINAL INSPECTED

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