DE2430550A1 - Verfahren zur herstellung von alkalipolymetaphosphatkomplexen von alpha-6- desoxy-5-hydroxytetracyclin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von alkalipolymetaphosphatkomplexen von alpha-6- desoxy-5-hydroxytetracyclinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Alkalipolymetaphosphatkomplexen von o(-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin,
das auch als Doxycyclin bezeichnet wird. Zur Erleichterung der Unterscheidung zwischen
diesen Komplexen und den bereits bekannten Komplexen werden die hier beschriebenen Komplexe nachstehend als Alkalipolyphosphatkomplexe
bezeichnet.
Gemäss der Portugiesischen Patentanmeldung 54.708 des Anmelders
werden die Alkalipolyphosphatkomplexe von Doxycyclin hergestellt, indem ein Mol Metaphosphorsäure, die
vorzugsweise kurz vorher hergestellt worden ist, mit 1,2, 3, 4 oder 5 Mol Natrium- oder Kaliumhydroxyd und
anschließend mit 1 bis 5 Mol Doxycyclin in einem geeigneten wasserfreien, gegenüber der Reaktion inerten organischen
Medium umgesetzt wird. Gemäss dem vorliegenden verbesserten Verfahren wird Doxycyclin zuerst in einem
geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten organischen Medium und anschließend mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd umgesetzt.
Zur Herstellung der Polyphosphatkomplexe von Doxycyclin wird vorzugsweise die Doxycyclinbase verwendet. Als inertes
Medium werden vorzugsweise Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform und
Gemische dieser Verbindungen verwendet. Das Natrium- und Kaüimhydroxyd wird vorzugsweise als methanolische und/oder
äthanolische Lösung zugesetzt. Sobald die Komplexbildung beendet ist, wird der Polyphosphatkomplex mit einem
Nichtlöser, z.B. Äthanol, Isopropanol, Äthyläther, Isopropylather,
Hexan oder einem Gemisch dieser Verbindungen, ausgefällt und abfiltriert.
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Wenn 95 %iges Äthanol für die Ausfällung verwendet wird, ist der erhaltene Komplex ein Äthanol-Wasser-Solvat. Bei
Verwendung eines höheren Alkohols als Nichtlöser anstelle von Äthanol wird durch Ausfällen des Komplexes das entsprechende
Solvat mit dem höheren Alkohol und Wasser erhalten. Die in dieser Weise erhaltenen Solvate sind beständig
und eignen sich als Arzneimittel für die Humanmedizin. Dies gilt insbesondere für das Äthanolathydrat.
Die Solvate können natürlich unter hohem Vakuum bei 1oo°C getrocknet werden. Die in dieser Weise getrockneten Komplexe
behalten ihre Wasserlöslichkeit.
Die Isolierung der Komplexe kann nach einer Anzahl bekannter Verfahren erfolgen, z.B. durch Abdampfen des inerten Lösungsmittels
unter vermindertem Druck und Verreiben der hierbei gebildeten Feststoffe mit einem Nichtlöser, um
Kristallisation auszulösen, oder durch Gefriertrocknung.
Die polymere Natur der Metaphosphorsäure (HP03)n ist bekannt.
Der Polymerisationsgrad der Metaphosphorsäure ist unterschiedlich. Das Herstellungsverfahren gemäss
der Erfindung hat gegenüber dem in der vorstehend genannten Portugiesischen Patentanmeldung 54.708 beschriebenen
Verfahren den Vorteil, daß der Polymerisationsgrad des erfindungsgemäss hergestellten Komplexes praktisch
gleichmässig ist, wobei η den Wert 6 hat.
Die Metaphosphorsäure wird vorzugsweise unmittelbar vor ihrem Gebrauch hergestellt. Sie kann vorteilhaft durch
Dehydratisierung von Orthophosphorsäure dder durch Umsetzen von Phosphorpentoxyd mit einer äquimolaren Wassermenge
in einem inerten organischen Medium, z.B. einem der vorstehend genannten Medien, und anschließende Zugabe
von 1 bis 5 Mol Doxycyclin und dann der zur Herstellung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentametallkomplexen
erforderlichen stöchiometrischen Natrium- oder Kaliumhydroxydmenge hergestellt werden.
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Die Analyse der in dieser Weise hergestellten Alkalipolyphosphatkomplexe
ergibt, daß das wasserfreie Produkt die folgende Bruttoformel hat:
(C22H24N2Og)2.(MePO3Jx.<HPO3)y
Hierin ist Me ein pharmazeutisch unbedenkliches Alkalimetall, und ζ steht für 1 bis 5, χ für 1 bis 5 und y für
1 bis 5, wobei χ + y = 6 und ζ = y tind.
Es ist zu bemerken, daß diese Brutboformel in Fällen, in
denen Me für Natrium, y und ζ für 5 und χ für 1 stehen, mit der Formel des Hexametaphosphatnatriumkomplexes von
Doxycyclin, das nach dem in der USA-Patentschrift 2 791 6o9 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, identisch ist.
Diese beiden Komplexe sind jedoch verschiedene Verbindungen angesichts der Tatsache, daß der äquivalente Polyphosphatkomplex
eine vielfach größere Löslichkeit hat als der Hexametaphosphatnatriumkomplex. Ferner zeigen die Infrarotspektren
der beiden Komplexgruppen Unterschiede im Bereich von 7,9 bis 8,1 u und 9,2 bis 9,6 u, ein Zeichen,
daß die Komplexbildung über verschiedene Wege stattfindet.
Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen von Komplexen hinsichtlich der Löslichkeit und Infrarotspektren sind
ein Beweis dafür, daß die intramolekulare Struktur wesentlich anders ist. Es ist zu folgern, daß der Mechanismus
der Koriiplexbildung sowie die an dieser Komplexbildung
beteiligten funktioneilen Gruppen von Doxycyclin in den beiden Gruppen von Komplexen nicht identisch sind.
Zum Vergleich und zur Differenzierung wurden die Metaphosphorsc-urekomplexe
sowie die Säureadditionssalze von Doxycyclin in verschiedenen MolVerhältnissen gemäss den
USA-PaIentschriften 3 ο53 89 2 und 3 2oo 149 hergestellt.
Ebenso \vuruen die Doppelsalze von Metaphosphorsäure als
Kation mit Doxycyclin' und Natrium, beide als Anionen, für
Differenr.icarungszwecke hergestellt. Alle diese Säurekom-
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plexe und Säureadditionssalze hatten eine erheblich gerinqere
Löslichkeit in Wasser als die Alkalipolyphosphatkomplexe, und die nach der Verabreichung erzielten Konzentrationen
im Blut waren quantitativ und in Bezug auf die Dauer geringer
als bei den Alkalipolyphosphatkomplexen. Alle Versuche, die Metaphosphorsäure-Additionssalze von Doxycyclin
durch Behandlung mit wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd in die Alkalipolyphosphatkomplexe umzuwandeln,
waren erfolglos.
Die nach einfacher oraler Verabreichung von einfachen Gemischen von Doxycyclinhyclat und Natriumhexametaphosphat
sowie von Doxycyclinbasemonohydrat und Natriumhexametaphosphat
erzielten Konzentrationen im Blut waren erheblich geringer als die nach Verabreichung von Doxycyclinhyclat
erzielten Konzentrationen. Beispielsweise verbessert das Hexametaphosphatnatriumsalz nicht die Absorption
von Doxycyclin wenn es gleichzeitig verabreicht wird.
Die hier beschriebenen Natrium- und Kaliumpolyphosphatkomplexe von Doxycyclin gemäss der Erfindung haben eine
niedrigere akute und chronische Toxizität als Doxycyclin und sind pharmazeutisch unbedenklich. Die Erfindung stellt
einen erheblichen Fortschritt dar, da die Aktivität und die klinische Verwendbarkeit von Doxycyclin durch Erhöhung
der Blutkonzentrationen bei Verabreichung in Form von Alkalipolyphosphatkomplexen verbessert werden. Diese
Komplexe haben den weiteren Vorteil, daß sie besser schmecken als Doxycyclinhydrochlorid oder -hyclat und
stabile oder leicht zu stabilisierende Lösungen und/oder Suspensionen bilden. Der wichtigste therapeutische Vorteil
dieser Komplexe liegt jedoch darin, daß die an der Chelatbildung von Ca und Mg -Ionen teilnehmenden funktioneilen
Gruppen von Doxycyclin in den Komplexen blockiert sind. Demzufolge sind die auf die Chelatbildung zurückzuführenden
bekannten pharmakologischen Nachteile der Tetracycline erheblich verringert, wenn Doxycyclin in Form
von Alkalipolyphosphatkomplexen verabreicht wird.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen werden die Blutkonzentrationen
nach Verabreichung der Polyphosphatkomplexe genannt. Die Komplexe können natürlich mit anderen therapeutischen
Mitteln, mit denen sie verträglich sind, kombiniert werden, wenn diese Kombinationen vom klinischen
Standpunkt gerechtfertigt sind.
Zu 4,74 g frisch hergestellter Metaphosphorsäure in.1oo ml
Chloroform wurden 1oo ml Methanol gegeben. Das Gemisch
wurde weitere 15 Minuten gerührt. Anschließend wurden
5o ml Methanol und dann portionsweise 22,2 g Doxycyclinbase (992 ug/mg) zugesetzt. Die klare Lösung wurde bei
einer 35°C nicht überschreitenden Temperatur gehalten. Nach 1 stündigem Rühren wurde eine Lösung von o,4 g Natriumhydroxyd
in 4,4 ml Methanol zugesetzt, worauf weitere 15 Minuten gerührt wurde. Dann wurde durch Zusatz
von 4oo ml Isopropanol kristallisiert. Nach Filtration
und Trocknung wurden 2o g des Mononatriumpolyphosphatkomplexes von Doxycyclin der Formel (C22**24**2i">8^5 *
NaPO3 . (HPO3)5 erhalten. Schmelzpunkt 184 bis 188°C
(Zersetzung bei 193°C). 1 g der Verbindung löst sich in
■ 1 %
3 ml Wasser und in 2 ml o,6%iger Salzsäure. E1 316
3 1 cm
bei 268 mu und 24o bei 349 mu (in Methanol, das 1 % konzentrierte
Salzsäure enthält). Optische Drehung /öC.7d
-95° (c= 1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Eine 1 %ige wässrige Lösung hat einen pH-Wert
von 2,8. Wassergehalt (nach Karl Fisher) 5,3 %.
25o ml Methanol wurden zu 25o ml Chloroform gegeben, das
2o g Metaphosphorsäure enthielt, während bei Raumtemperatur
gerührt wurde. Anschließend wurden 74,14 g wasserfreie Doxycyclinbase (Analyse 998,8 ug/mg), 375 ml Methanol und
eine Lösung von 3,32. g Natriumhydroxyd in 45 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, worauf
I600 ml Isopropylalkohol zur Vollendung der Ausfällung
zugesetzt wurden. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Iso-
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propylalkohol gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden
71,3 g des Dinatriumpolyphosphatkomplexes von Doxycyclin
in der Formel (C 22H24N2°8*4 * (NaPO3^2 * (HPO3)4 erhalten.
Löslichkeit in Wasser bei 2o°C 292 mg/ml. Schmelzbereich
176 bis 183°C. E^% cm 3oo bei 268 mu und 235 bei 351 rau
(in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). Optische Drehung l\7O "95° (c = 1 in Methanol, das 1 %
konzentrierte Salzsäure enthält); /<*-/n - 9o° (c = 1 in
Wasser). Wassergehalt (nach Karl Fisher-Titration) 3,5 %. pH-Wert einer 1%igen wässrigen Lösung =3.
65 ml Methanol wurden zu 26 ml Chloroform gegeben, das 2,o7$frisch hergestellte Metaphosphorsäure enthielt. Das
Gemisch wurde 3o Minuten gerührt. Anschließend wurden der homogenen Lösung der Metaphosphorsäure 1o g Doxycyclinbasemonohydrat
portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Bildung einer klaren Lösung weiter gerührt, worauf
eine Lösung von 172 mg Natriumhydroxyd in 4,7 ml Methanol zugesetzt wurde, wodurch die Ausfällung des Komplexes begann.
Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann mit 175 ml
95%igem Äthanol versetzt und in einem Eis-Wasser-Bad langsam gekühlt. Die Fällung wurde abfiltriert und bei 4o°C
getrocknet, wobei 8,3 g des Mononatriumpolyphosphatkom-
plexes von Doxycyclin der Formel (C22H24N2°8^5'Nap03 *
(HPO3)5 als Solvat mit Äthanol-Wasser erhalten wurden.
Schmelzpunkt 185 bis 19 5°C. 1 g löst sich in 3 ml Wasser.
1 cm 3o2 bei 268 m)* und 233 bei 349 1^' °Ptische Drehung
£**- -85° (c = 1 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure
enthält. Wassergehalt (nach der Karl Fisher-Methode) 4 %.
Der in Beispiel 2 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch zur Ausfällung anstelle von 16oo ml Isopropylalkohol
eine gleiche Menge 95%iges Äthanol verwendet wurde.
Nach dem Trocknen bei 4o°C wurde der Dinatriumpolyphosphat-
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komplex von Doxycyclin als Äthanol-Wasser-Solvat erhalten.
e]% 3o2 bei 268 mu und 242 bei 349 rau.
1 cm ■■■-"'/ /
Der'in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde wiederholt,
wobei jedoch eine Lösung von o,56 g Kaliumhydroxyd in
6 ml Methanol anstelle von.Natriumhydroxyd verwendet wurde
und 19,8 g des Monokaliumpolyphosphatkomplexes von Doxycyclin der Formel (Ρ22Η24Ν2Ο8*5 * KP03 * iHP03^s erhalten
wurden. ·
Gelatinekapseln, die den gemäss Beispiel 1 hergestellten
Mononatriumpolyphosphatkomplex von Doxycyclin (DMSC) in einer 1oo mg Doxycyclin entsprechenden Menge enthielten,
und Kapseln, die Doxycyclinhyclat (DCH) in einer 1oo mg Doxycyclin entsprechenden Menge enthielten, wurden hergestellt.
Eine Dosis von 2 Kapseln wurde gesunden männlichen freiwilligen Versuchspersonen in einem Kreuzversuch verabreicht,
um die Konzentration des Komplexes im Serum in Vergleich zu Doxycyclinhyclat zu bestimmen. Der Versuch
war für alle 8 Freiwilligen sowie für diejenigen, die die Bestimmungen durchführten, ein Blindversuch. Blutproben
wurden in Abständen von O, 1, 3,5, 7,5 und 24 Stunden nach der Verabreichung der beiden Kapseln zu je 1oo mg
entnommen. Die beiden Phasen des Kreuzversuchs wurden mit einem Abstand von 1 Woche durchgeführt. Die Bestimmung
der Konzentrationen im Serum wurden 3fach mikrobiologisch durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II genannt. Die Verabreichung des Mononatriumpolyphosphatkomplexes
von Doxycyclin ergab einen durchschnittlichen Gesamtanstieg der Serumkonzentration von nahezu 5o % in
Vergleich zu den nach Verabreichung von Doxycyclinhyclat
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erhaltenen Konzentrationen. Bei einem gleichen Versuch ergab der gemäss Beispiel 2 hergestellte Dinatriumkomplex e-inen
Anstieg der Blutkonzentrationen von 33,7 %.
Serumkonzentrationen nach Verabreichung von 2 Kapseln Doxycyclinhyclat (DCH)
Versuchs | O | 1. | 1 | Stunden | 7,5 | 24 |
person Nr. | 0 | 1. | ,48 | 3,5 | 2.06 | |
1 | O | 0. | .9 | 2.49 | 3.72 | 1.07 |
2 | 0 | 2 | .91 | 2.72 | 2.32 | 0.84 |
3 | 0 | 1, | .23 | 2.89 | 1.83 | 0.83 |
5 | 0 | 0 | .04 | 3.35 | 1,37 | 0.7 |
6 | O | 0 | .81 | 1.95 | 1.97 | 0.83 |
7 | 0 | 0 | .9 | 2.02 | 1.72 | 0.72 |
8 | 0 | 1 | .8 | 2.39 | 1.7 | . 0.73 |
9 | .26 , | 2.49 | 2.09 | 0.84 | ||
Durchschnitt | 2.54 | |||||
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Serumkonzentrationen nach Verabreichung von 2 Kapseln DMSC
Versuchs person |
O | 1 | Stunden 3,5 |
7,5 | 24 |
' 1 | 0 | 3.55 | 3.83 | 2.51 | 1.00 |
2 | 0 | 3.44 | 3.53 | 2.32 | 0.94 |
3 | 0 | 1.36 | 3.39 | 2.91 | 1.06 |
5 | O | 2.4 | 4.78 | 3.21 | 1.36 |
6 | O | 2.91 | 3.8 | 2.69 | 0.64 |
7 | 0 | 3.05 | 2.6 | 2.94 | 1.08 |
8 | 0 | 0.86 | \3.85 | 2.69 | 1.12 |
9 t __ |
0 | 2.45 | 4.53 | 3.14 | 0.95 |
Durchschnitt | 2.50 | 3.79 | 2.80 | 1.02 |
Zum Vergleich wurde der Komplex vonNatriumhexametaphosphat
und Doxycyelin nach-dem in der USA-Patentschrift
2 791 6o9 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt:
2,31 g Natriumhexametaphosphat wurden in 23,1 ml Wasser
gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1,7 eingestellt» Die Lösung wurde dann
tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung von 5,25 g Doxycyclinhyclat in 52 ml Wasser-Äthanol-Gemisch
(1 ϊ 1) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde noch eine weitere Stunde gerührt. Die hierbei gebildete Fällung
wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit 95%igem Äthanol gewaschen. Mach dem Trocknen bei 5o°C-zersetzt
sich der Natriumhexaiiietaphosphatkomplex von ^-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin
bei 21o°C mit vorherigem Erweichen.
Bei 22o°C ist der Komplex vollständig verkohlt. E
• 1cm
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268 mu und 234 bei 349 rau . Wassergehalt 7,6 % nach der
Karl Fisher-Methode. /Pz?Q - 85° (c = 1 in Methanol, das
1 * konzentrierte Salzsäure enthält). Löslichkeit in Wasser bei 2o°C :o,65 mg/ml. Der Komplex ist in Methanol wenig
löslich und in Dimethylformamid löslich. pH-Wert einer
1%igen wässrigen Lösung 3,6. Das Infrarot-Absorptionsspektrum
zeigt Hauptpeaks bei 3,o5, 6, 6,2, 6,32, 7,9, 8,o6r 8,63, 9,3, 9,6, 9,9,1o,65, 11,35 und 12,1 u. Nach
der Filtration kristallisieren aus der Mutterlauge zusätz-,liche Mengen mit befriedigenden Eigenschaften, wodurch
die Ausbeute auf 92,9 %.erhöht wird.
Unter Verwendung des in der beschriebenen Weise erhaltenen Komplexes wurden Gelatinekapseln hergestellt, die den
Komplex in einer 2oo mg wasserfreien Doxycyclinbase enthielten. Außerdem wurden Vergleichskapseln hergestellt,
die Doxycyclinhyclat, jeweils in einer 2oo mg wasserfreier Doxycyclinbase entsprechenden Menge enthielten. Nach Verabreichung
von 1 Kapsel pro Versuchsperson vor dem Frühstück wurden die Blutkonzentrationen bestimmt. Die bei
1o freiwilligen Versuchspersonen ermittelten Durchschnittswerte sind nachstehend genannt:
Durchschnittliche Serumkonzentration in ug/ml gerechnet als 1oo % Doxycyclin
nach ...Stdn. | 1 | 33 | :4 | O | 8 | 24 |
Doxycyclin-Na- triumhexameta- phosphatkomplex |
o, | 1o | o,64 | 1 | ,5 | o,2 |
Doxycyelinhyclat | 1, | 2,2 | o,6 | |||
Die Ergebnisse zeigen, daß der Komplex sowohl dem Natriumpolyphosphatkomplex
von Doxycyclin als auch dem Doxycyclinhyclat unterlegen ist.
Für einen weiteren Vergleichsversuch wurden Metaphosphorsäurekomplexe
von Doxycyclin nach dem in der USA-Patentschrift 3 o53 892 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt:
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23,1 g Doxycyclinbase in 65 ml Methanol wurden zu einer
Lösung von 4g Metaphosphorsäure in 13o ml Chloroform-Methanolgemisch
(1 : 1) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, worauf die Ausfällung durch Zusatz von
Isopropylalkohol vorgenommen wurde. Hierbei wurden 24,9 g
des Komplexes von Metaphosphorsäure und Doxycyclin (MoI-verhältnis
1 : 1) erhalten. Schmelzpunkt 191 bis 194°C mit anschließender Zersetzung bei 2o2°C. E1 327 bei
267 muund 251 bei 349 mu(c ='1 in Methanol, das 1 % konzentrierte
Salzsäure enthält). pH-Wert der 1%igen wässrigen
Suspension 2,5. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C: 7,7 mg/ml. Das Infrarot-Absorptionsspektrum der Suspension
in Mineralöl (mineral oil mull) zeigt die folgenden Hauptpeaks: 3,o8, 6,o1, 6,2, 6,22, 8,o6, 8,25, 8,64, 8,88,
9,43, 9,6, 9,82, 1o,62, 12,4 und 14,8 u.
Dieser Komplex hat die Bruttoformel (C 22H24N2°8 * HP03^n/
in der η =1 bis 4 ist. Die nach Verabreichung dieses Komplexes erreichten Konzentrationen im Blut waren nicht
so lang anhaltend wie die nach Verabreichung des PoIyphosphatnatriumkomplexes
von Doxycyclin erreichten Konzentrationen. ■
B. ,., - ■■■'■-;■
Der Komplex von Metaphosphorsäure mit Doxycyclin wurde auf
die im ersten Beispiel der USA-Patentschrift 3 o53 892 beschriebene Weise wie folgt hergestellt:
In einen mit Rührer, Kühler und Thermometer versehenen
5oo ml-Rundkolben wurden 7,1 g (o,o5 Mol) P2 0C gegeben, das
unmittelbar mit loo ml Chloroform abgedeckt wurde.'Dem Gemisch
wurden unter Rühren o,9 ml (o,o5 Mol) destilliertes Wasser zugesetzt. In wenigen Minuten erschien eine untere
Ölschicht^Nach Zusatz von 1oo mi Methanol zu diesem Gemisch
wurde weiter gerührt. Hierbei verschwand die ölige Schicht im Methanol .unter Bildung einer vollständigen
Lösung.
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Nach Zugabe von weiteren 5o ml Methanol in den Kolben wurden 22,2 g (o,o5 Mol) Doxycyelin,neutrale Form, portions
weise, intermittierend mit weiteren 5o ml Methanol zugesetzt. Während der gesamten Zugabe des Doxycyclins blieb
die Lösung klar. Nach erfolgter Zugabe des Doxycyclins betrug die Temperatur im Reaktionskolben 35°C.
Eine Stunde nach der Zugabe des Doxycyclins wurde die klare .Reaktionslösung in 15oo ml Chloroform gegossen. Ein gelbes
Produkt schied sich ab und wurde auf einer groben Glasfritte
aufgefangen und bei 4o°C getrocknet. Der Komplex von Doxycyclin und Metaphosphorsäure wog etwa 9,1 g. Löslichkeit
in Wasser bei 2o°C: 2,23 mg/ml. Schmelzpunkt 18o bis 188°C (Zers.). E]*m 214 bei 348/352 mu 274 bei 268/269 rau
in Methanol, das 1 % Salzsäure enthält. Spezifische Drehung £*_7D -8o° (c = 1 in Methanol, das 1 % konzentrierte
Salzsäure enthält). Wassergehalt nach Karl Fisher 3,1 %.
In 4 ml Wasser wurden 1,3 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Produkts suspendiert. Die Suspension
wurde mit 2,5 ml 1N NaOH gerührt. Das Produkt löste sich
nicht, sondern bildete eine gummiartige Masse. Der Doxycyclingehalt des Überstandes nach 3o Minuten betrug
1,o3 mg/ml.' Die Masse wurde mit Isopropanol verrieben, wobei Doxycyclinbasemonohydrat auskristallisiert wurde.
Der im vorstehenden Absatz beschriebene Versuch wurde wiederholt, jedoch nnter Verwendung von 5 ml IN NaOH.
Auch hier wurde ein gummiartiges Produkt erhalten. Der überstand enthielt 7,o5 mg Doxycyclin/ml.
In 4 ml Wasser wurden 1,3 g des in der beschriebenen Weise hergestellten Komplexes von Metaphosphorsäure und Doxycyclin
suspendiert. Der Suspension wurden 2,5 ml 1N KOH zugesetzt, wobei ein gummiartiges Produkt, das aus Doxycyclinbase
bestand, gebildet wurde. Der Überstand enthielt
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19,4 mg Doxyeye1in/ml.
c. ■■"...
Das Vergleichsbeispiel B wurde wiederholt, jedoch mit dem einzigen Unterschied, daß die klare Reaktionslösung durch
Zusatz von 75o ml Xsopropylalkohol anstelle von Chloroform gefällt wurde. Ausbeute 14,6 g. Löslichkeit in Wasser
bei 2o°C: 2,74 mg/ml. Schmelzpunkt 188 - 189°C (Zers.).
e]citi 239 bei 348 bis 352 mu und 317 bei 268 bis 269 mu
in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.
Spezifische Drehung /c* l· oc.o , . . ., ,, , , , „
* L - r, "85 (c = 1 in Methanol, das 1 %
-U
konzentrierte Salzsäure enthält. Wassergehalt nach Karl Fisher 4,2 %. Das Infrarotspektrum des Produkts war mit
dem des gemäss Vergleichsbeispiel A hergestellten Produkts identisch mit dem Unterschied, daß im vorliegenden Fall
das hervorstechende Maximum bei etwa 13 u anzeigte, daß Spuren von Chloroform vorhanden waren.
4,2 g Phosphorpentoxyd wurden mit 1oo ml Chloroform bedeckt,
worauf o,54 ml Wasser zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt, mit 1oo ml Methanol versetzt,
worauf weitere 15 Minuten gerührt wurde. Anschließend wurden weitere 5o ml Methanol und dann portionsweise 23 g
Doxycyclinbase (961 ug/mg) und 5o ml Methanol bei einer 35°C nicht überschreitenden Temperatur zugesetzt. Während
der gesamten Zugabe blieb die Lösung klar. Nach weiterem Rühren für1 Stunde wurden 4oo ml Isopropanol zugesetzt,
wodurch der Metaphosphorsäurekomplex von Doxycyclin ausgefällt wurde (Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer: 5 Mol
C22H24N2°8 und 6 Mo1 HP03)· Das Produkt wurde dann abfiltriert,
mit Isopropanol gewaschen und bei 4o° C„getrocknet. Es wog 22,4 g. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C:
5,15 mg/ml. Schmelzbereich 181 bis 198°C (Zers-.). EJ*m
bei 349 -.354 mu und 326 bei 268 bis 2.69 muin Methanol,
das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Wassergehalt nach Karl Fisher 4,11» .
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Zu 2,7 g dieses Produkts in Io ml Wasser wurde 1 ml IN
Natriumhydroxyd gegeben, um aus diesem Metaphosphorsäurekomplex den wasserlöslichen Natriumpolymetaphosphorkomplex
von Doxycyclin (C 22H24N2°8) 5 * NaP03 · ("P^* 5 ner~
zustellen. Dieses Produkt löste sich jedoch nicht, auch wenn es 24 Stunden gerührt wurde. Das gebildete gummiartige
Produkt kristallisierte über Nacht. Sein Infrarotspektrum war mit dem von Doxycyclinbasemonohydrat
identisch.
Der in Vergleichsbeispiel C beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 18,4 g anstelle von 23 g Doxycyclinbasemonohydrat
(961 ug/mg)zugesetzt wurden. Der hierbei erhaltene Metaphosphorsäurekomplex von Doxycyclin
wog 13,5 g (molare Anteile der Reaktionsteilnehmer: 4 Mol
C22H24N2°8 und 6 Mo1 HPO3* * Löslichkeit in Wasser bei
2o°C: 3,o5 mg/ml. Schmelzbereich 19o bis 195°C. EJ*m
257 bei 348 bis 354 mu und 336 bei 268 rau in Äthanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Spezifische
Drehung Lc'-J^ - 9o° (c s o,-5 in Methanol, das 1 % konzentrierte
Salzsäure enthält). Wassergehalt nach Karl Fisher 4,o3 %.
Zu 2,25 g dieses Produkts in 1o ml Wasser wurden 2 ml 1N Natriumhydroxyd gegeben, um aus diesem Metaphosphorsäurekomplex
den wasserlöslichen Natriumpolymetaphos-
phatkomplex von Doxycyclin iC2 2H24N2°8^4 * (NaPO3^2 *
(HPO3). herzustellen. Selbst nach 24stündigem Rühren löste sich jedoch der Säurekomplex nicht. Das über Nacht
auskristallisierte unlösliche Material bestand hauptsächlich aus Doxycyclinbasemonohydrat.
Zum weiteren Vergleich und zur Differenzierung wurde
Doxycyclinbasemonohydrat mit Metaphosphorsäüre in einem wässrigen Medium in verschiedenen Molverhältnissen auf
die in der USA-Patentschrift 3 2oo 149 beschriebene Weise
509815/1234
umgesetzt, wobei jeweils Säureadditionssalze erhalten wurden.
2,31 g (o,oo5 Mol) Doxycyclinbasemonohydrat wurden in
15 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von o,4o g (o,oo5 Mol) Metaphosphorsäure in 5 ml
Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt,
worauf das Produkt abgefällt, gewaschen und getrocknet wurde. Es wog 1,65 g. Löslichkeit in Wasser bei 2o°C:
2,42 mg/ml. E]*m 249 bei 348 bis 353 rau und 328 bei
268 bis 269 rau in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Das InfrarotSpektrum in Mineralöl (mineral
oil mull) hatte die folgenden Hauptpeaks: 2,94, 3,1, 6,o3, 6,2 bis 6,3 u (Dublett) 6,55, 7,58, 7,83, 8,o7,
8,24, 8,57, 8,9, 9,15, 9,63, 1o,o, 1o,49, 1o,68, 11,23 und 12,38 u. Das InfrarotSpektrum unterscheidet sich
wesentlich von dem der Metaphosphorsäurekomplexe von Doxycyclin sowie von dem der Komplexe gemäss der Erfindung.
2,3 g Doxycyclinbasemonohydrat wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von o,48 g
"Metaphosphorsäure in 3o ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3o Minuten gerührt und das Produkt dann abfiltriert,
gewaschen und getrocknet. Es hatte die Formel (C22H24N2Og)5 .(HPO3J6 und wog 2,1 g. Löslichkeit in
Wasser bei 2o°C: o,9 mg/ml. E^1n 238 bei 249 bis 352 mu
und 319 bei 267 bis 268 rau in Methanol, das 1 % Salzsäure enthält.
Der in Vergleichsbeispiel B beschriebene Versuch wurde
wiederholt, wobei jedoch nach der Zugabe der Metaphosphor säurelösung 1 ml IN Natriumhydroxyd zugesetzt wurde. Das
erhaltene Produkt wog 1,6 g und hatte in Wasser bei 2o°C
eine Löslichkeit von o,77 mg/ml. Ej 26o bei 347 bis
354 rau und 34o bei 268 bis 269 mu in Methanol, das 1 'i
509815/1234
-ie- 243055Q
konzentrierte Salzsäure enthält. pH Wert einer 1 %igen wässrigen Suspension: 4r2. Das Infrarotspektrum in Mineralöl
(mineral oil mull) hat die folgenden Hauptpeaks: 2,86,
2,98, 3o8, 5,99, 6,24, 6,36, 7,61, 7,82, 7,96, 8,1, 8,6,
8,9, 9,o1, 9,17, 9,32, 9,67, 1o,o1, 1o,7, 11,25, 11,5, 11,8, 12,12, 12,4, 12,53 und 12,66 u. Dieses Absorptionsspektrum
unterscheidet sich nur wenig von dem des Doxycyclinsbasemonohydrats.
Es unterscheidet sich erheblich von dem des in Beispiel 4 beschriebenen Natriumpolymetaphosphatkomplexes
und ist auch verschieden von dem des in Beispiel 7 beschriebenen Natriumhexametaphosphatkomplexes
von Doxycyclin.
Der in Vergleichsbeispiel B beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 1,85 g anstelle von 2,77 g
Doxycyclinbasemonohydrat verwendet wurden. Das erhaltene Produkt (C22 H24N2O8^4 * ^HPO3^6 wog Ί»45 9 und hatte in
Wasser bei 2o°C eine Löslichkeit von o,87mg/ml. E^*m 238
bei 349 bis 352 mu und 311 bei 268 bis 269 imi in Methanol,
das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.
Der vorstehend in Vergleichsbeispiel D beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch nach der Zugabe der
Metaphosphorsäurelösung 2 ml 1 N Natriumhydroxyd zugesetzt wurden. Das erhaltene Produkt wog 2,1 g und hat
in Wasser bei 2o°C eine Löslichkeit von o,5 mg/ml. E1
1 w XlI
332 bei 348 bis 352 mu und 426 bei 267 bis 269 rau in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. Das
Produkt bestand hauptsächlich aus Doxycyclinbasemonohydrat.
Zu einer Lösung von 2,56 g Doxycyclinhyclat in 2o ml
Wasser wurde nnter Rühren eine Lösung von o,48 g Metaphosphorsäure in 5 ml Wasser gegeben. Nach 3o Minuten
wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
509815/1234
getrocknet. Das erhaltene Säureadditionssalz von Doxy-
cyclin (G22H2 4N2°8^5 * *HPO3*6 WOg 2'4 g Und natte in
Wasser bei 2o°C eine Löslichkeit von 1,12 mg/ml. E1
245 bei 35o bis 354 mu und 32o bei 267 - 268 mu in . ■ ■ » / /
Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.
Spezifische Drehung /öt_^D - 1oo° (c = o,5 in Methanol,
das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält).
75o mg der gemäss F hergestellten Verbindung wurden in 5 ml Wasser suspendiert. Zur Suspension wurden o,25 ml
1N Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Verbindung löste
sich zunächst, kristallisierte jedoch dann unter Bildung von o,5g unreinem Doxycyclinbasemonohydrat. Löslichkeit
in Wasser bei 2o°C: o,66 mg/ml. E!j*m 332 bei 348 bis 352 mu
in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält. pH-Wert einer 1 %igen Lösung: 4,4.
Der in Vergleichsbeispiel F beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch 2,o4.8 g anstelle von 2,56 g
Doxycyclinhyclat verwendet wurden und das Säureädditionssalz
von 4 Mol Doxycyclin mit 6 Mol Metaphosphorsäure erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 1,9 g. Löslichkeit
in Wasser bei 2o°C: o,45" mg/ml, e]* 245 bei 35o bis
ι in
354 mu und 33o bei 267 bis 269 mu in Methanol, das 1 konzentrierte Salzsäure enthält. Spezifische Drehung ^i
- 9o° (c = o,5 in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure
enthält. Das Infrarotspektrum des Produkts war mit dem des gemäss Beispiel 9 D hergestellten Produkts vergleichbar.
I. ·
Xn 5 ml Wasser wurden 625 mg des gemäss Abschnitt G hergestellten
Produkts suspendiert. Zur Suspension wurden o,5 ml 1N Natriumhydroxydlösung unter·Rühren gegeben. Das
Produkt löste sich zunächst und kristallisierte dann. Es bestand aus unreinem Doxycyclinbasenionohydrat. Löslichkeit
509815/1234
in Wasser bei 2o°C: ο,69 mg/ml. e]% 3o7 bei 347 bis
352 mu in Methanol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält.
Zur Herstellung eines Natriumhexametaphosphatkomplexes
aus dem einfachen Säureadditionssalz von Doxycyclin wurde
nyclat
zu einer wässrigen Lösung von 2,6 g Doxycyclin/ eine Lösung von of4 g Metaphosphorsäure in 5 ml Wasser gegeben. Zum
Gemisch wurden anschließend 6 ml 1N Natriumhydroxydlösung
auf einmal gegeben. Das Gemisch wurde3o Minuten gerührt und das Produkt dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es wog 2,2 g. Sein Infrarotspektrum war im wesentlichen mit dem des in Beispiel 7 beschriebenen
Natriumhexametaphosphatkomplexes von Doxycyclin identisch.
E1cm 245 bei 35° bis 353 1T ■
zentrierte Salzsäure enthält.
Zum Vergleich und zur Unterscheidung der Alkalipolyphosphatkomplexe
von Doxycyclin und der nach dem vorstehend genannten bekannten Verfahren hergestellten Komplexe
sind einige Unterscheidungsmerkmale in den Tabellen III und IV genannt.
509815/1234
Verbindung
Zusammensetzung (oder Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer)
Löslichkeit in
Wasser mg/ml bei
2o°C
mittlere Blutkonzentration in yUg/ml (einzelne
orale Dosis von 2oo mg jeder Verbindung nach 4 Std. nach 24 Std.
CD CD CO OO
Komplex von Mononatriumpolymetaphosphat
und Doxycyclin
lC22H24N2°8^
NaP0
Komplex von Dinatriumpolymeta-(C99H9^N9Oo)
phosphat und ' ^ * ° q
Doxycyclin ■
Komplexe von Meta- 1 Mol C, phosphorsäure und Doxycyclin - . _
ren von US-Patent 3 o53 892) 4 Mol
Hexametaphosphatnatriumkomplex von Doxycyclin(gem.Ver- (C79H74N9On)ς . NaPO,.
fahren von US-Pat. ^* ^ Δ ö D (HPO^)1-2
791 6o9) Doxycyclinhyclat ;Co0H9 .N9O,,.HCl. 1/2 H9O
Zl 24 J. ö #1/2CHOH^
Doxycyclinbase- ^C22H24N2i3
monohydrat
2 *H2°
33o
o, 65
33o o,5
3,o
o,64
2,2 2,3
1,1
. (HPO3J4 | 292 | 3' | 1 | 1,1 |
24N2Og/1 Mol HPO3 |
7,7 | 2, | O | o,42 |
94N90a/6 Mol 24 2 8 HPO3 |
5,15 | U | 8 | o,34 |
94N90ft/6 Mol 24 λ ö HPO3 . |
3,o5 | 1, | 8 | o, 3 |
24N 0fi/6 Mol HPO χ) |
2,23 | 1, | 4 | o,2 |
0,2 0,7
0,6
x) Mengenverhältnis und Verfahren gem. Beispiel 1 von.US-Patent 3 o53 892
xx) Bei Zusatz von 1 Mol wässrigem NaOH wird Doxycyclinbasemonohydrat erhalten xxx) Bei Zusatz von 2 Mol wässrigem NaOH wird Doxycyclinbasemonohydrat erhalten Rfii Zusatz von 3 Mol wässricrcm NaOIl wird Doxycyclinbasenionohydrat erhalten.
xx) Bei Zusatz von 1 Mol wässrigem NaOH wird Doxycyclinbasemonohydrat erhalten xxx) Bei Zusatz von 2 Mol wässrigem NaOH wird Doxycyclinbasemonohydrat erhalten Rfii Zusatz von 3 Mol wässricrcm NaOIl wird Doxycyclinbasenionohydrat erhalten.
XXXX )
cn cn ο
Verbindung
Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer
HPO.
NaOH
Lösungsmittel Löslichkeit, mg/ml
mittlere Blutkonzentration in ug/ml (einzelne
orale Dosis von 2oo mg Beisp. jeder Verbindung nach 4 Std. nach 24 Std.
Additions-SaIz von
Doxycyclin
Doxycyclin
Q und Metaphos-
phoreäure
Jb, (nach dem Ver-
HJ fahren der
2USA-Patent-
Umschrift
*"3 2oo 149)
als Base
6
6
4
3
3
6 6
6 6
6 6
als Hyclat %
6
6
5
q ο ο ο
ι 2
ο ο
DMF/H2O DMF/H,O
DMF/H DMF/H2O
DMF/H.
DMF/H-2.42 0.90 0.87 0.74
0.77 0.S
H2O H2O
H2O 1.12 0.45 0.8
1.0 0.9 0.95 ■
0.9 1.6
1.0
0.95 0.65
509815/1234
x) Das Produkt besteht aus unreiner Basemonohydrat
XX) Bei Zugabe von 1 Mol NaOH wird das unreine Basemonohydrat erhalten (Beispiel 9G)
xxx)Bei Zugabe von 1 Mol NaOH wird das unreine Basemonohydrat erhalten (Beispiel 91)
xxxx).Das Produkt besteht aus dem Hexametaphosphatnatriumkomplex wie in Beispiel 7
0.35 | 9Λ | ι *& O * |
!9C |
0.3 | 9B | 9 E* | |
0.3 | 9D | 9F** | |
0.2 | 9H*** | ||
0.4 | 10*** | ||
0.5 | |||
0.35 | |||
0,4 | |||
0.25 |
cn cn ο
Um für Unterscheidungszwecke das Doppelsalζ von Metaphosphorsäure
als Kation mit Doxycyclin und Natrium, beide als Anionen, herzustellen^ wurden die folgenden Versuche
durchgeführt;
A. ■
In einer Trockenkammer(zur Vermeidung längerer Berührung
mit der Luft) wurden 1f84 g Phosphorpentoxyd in 25,9 ml
Chloroform gewogen» Nach Zugabe von o,24 ml Wasser wurde
das Gemisch über Nacht gerührt* Das Chloroform wurde unter
vermindertem Druck abdestilliert und die in dieser Heise gebildete Metaphosphorsäure in 3o ml Wasser gelöst. Der
Lösung würde eine Suspension von Io g Doxycyclinbasemonohydrat
in 4o ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Die Auflösung war nach 1 Minute vollständig. Zur klaren Lösung
wurde eine Lösung von 172 mg Natriumhydroxyd in 5 ml
Wasser unter Röhren gegeben«, Die erhaltene klare Lösung
wurde auf einmal in einem Gemisch von Aceton und Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet.- Schmelzpunkt 199
bis 2o2°e. Ip-Jn -95° (c = 1 in Methanol, das 1 % kon-
zentrierte Salzsäure enthält). E.j*m 312 bei 268 mu und
24o bei 349 τψ. in Methanol? das 1 % konzentrierte SaIzsäure
enthält.
"In 3 ml Wasser wurden 1oo mg des in der vorstehend be- '
schriebenen Weise erhaltenen Produkts gelöst. Aus der Lösung begann langsame Ausfällung einer Verbindung, die
mit dem Hexametaphosphat von Doxycyclin oder dem Mononatriumpolyphosphatkomplex
von Doxycyclin nicht identisch war.
Der in Beispiel 11A beschriebene Versuch wurde wiederholt,
wobei jedoch das Gemisch nicht eingefroren, sondern 1 Std.
gerührt wurde, wobei eine Fällung gebildet wurde, die · abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Schmelzbereich 12o bis 197°C. ^Jn -85° (c = 1 in Metha-
1 % nol, das 1 % konzentrierte Salzsäure enthält). E^
509815/1234
329 bei 268 nm und 253 bei 351 mu in Methanol, das 1 %
konzentrierte Salzsäure enthält.
Das erhaltene Produkt ist weder mit dem Mononatriumpolyphosphatkomplex
von Doxycyclin, noch mit dem Hexametaphosphat von Doxycyclin identisch.
C. und D.
Der in Beispiel 11 B beschriebene Versuch wurde wiederholt,
jedoch mit der folgenden Reihenfolge der Reaktionsteilnehmer: Metaphosphorsäure plus Natriumhydroxyd,
dann Doxycyclinbasemonohydrat beim Versuch 11C und Doxycyclinbaseraonohydrat plus Natriumhydroxyd und
dann Metaphosphorsäure beim Versuch 11D. Wenn die Gemische
über Nacht stehengelassen wurden, bildeten sich Fällungen, die in beiden Fällen mit dem Produkt von
Beispiel 11B identisch waren.
Zum Nachweis, daß der Komplex von Mononatriumpolyphosphat und Doxycyclin in geringerem Maße als Doxycyclin
an Calciumphosphat gebunden ist, wurde der folgende Versuch durchgeführt:
Zu 2o ml einer o,o1molaren wässrigen Lösung von Doxycyclinhyclat
wurden 6 ml N/5 Natriumbicarbonat und 6 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert betrug 7,1. Nach 4 Stunden
war die Lösung noch klar. Dann wurden zu 29 ml dieser Lösung o,5 g Calciumphosphat gegeben, worauf die Lösung
1 Stunde gerührt wurde. Der pH-Wert nach dieser Zeit betrug 8,1. Das Produkt wurde abfiltriert und der Doxycyclingehalt
des Filtrats durch UV-Absorption bei 35o mu bestimmt.
Der gleiche Versuch wurde mit 2o ml einer wässrigen Lösung des gemäss Beispiel 1 hergestellten Komplexes von
Mononatriumpolyphosphat und Doxycyclin bei einer Konzentration von 6,3 g/l wiederholt. Der Anfangs-pH-Wert
betrug 7,2 und der End-pH-Wert 7,95. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
509815/1234
Doxycyclinhyc1at Komplex von Doxycycl
in und Mononatriumpolyphosphat
-23-
Doxycyclin im Filtrat, pc?/ml
271,5
12o2
Die Bindung des Komplexes von Mononatriumpolyphosphat
mit Doxycyclin durch Calciumphosphat ist somit geringer als 1/4 der Bindung von Doxycyclin bei ungefähr neutralem
pH-Wert.
50 9 8T57123
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Alkalipolyphosphatkoraplexen
von ^-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin, die die
Formel (C00H0.N00Q) . (MePO-.) . (HPO0) haben, in der Me
Natrium oder Kalium ist, ζ = 1 bis 5, χ = 1 bis 5, y = 1 bis 5, χ + y = 6 und ζ = y sind und die in Wasser bei 2o°C
zu mehr als 4,5 mg/ml löslich sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Metaphosphorsäure in einem in der Reaktion
inerten organischen Medium mit 1 bis 5 Mol ^'-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin
umsetzt, die verbleibenden freien Säuregruppen der Metaphosphorsäure mit einer methanolischen
oder äthanolischen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd in der stöchiometrischen Menge neutralisiert
und den hierbei gebildeten Komplex durch Zusatz eines in der Reaktion inerten Nichtlösers ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte Lösungsmittel Dichlormethan,
Chloroform oder Methanol und als Nichtlöser Äthanol,
Isopropanol, Äthyläther, Isopropyläther oder Hexan verwandet.
3. Äthanol-Wasser-Solvat von Komplexen von -^-6-Desoxy-5~hydroxytetracyclin
und einem Alkalisalz von PoIymetaphosphorsäure mit wenigstens einer freien Säuregruppe,
wobei das o(.-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin in
einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol Komplex vorhanden ist und der Komplex eine Löslichkeit in Wasser von 4,5
bis etwa 3oo mg/ml hat.
4. Äthanol-Wasser-Solvat des Komplexes nach Anspruch 3 mit der Formel C22H24N2O3 . NaPO3 . (HPO3J5.
5. Äthanol-Wasser-^Solvat des Komplexes nach Anspruch
3 mit der Formel C22H24N2Og. (NaPO3J2 . (HPO3J4.
5 0 9 8 15/1234
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