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Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Substanzen
aus Adrenalin, Adrenalinderivaten und adrenahnähnlich gebauten Stoffen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonpharmakologischwirksamen Substanzen aus
Adrenalin, Adrenalinderivaten und adrenalinähnlich gebauten Stoffen.
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Es ist bekannt, daß Adrenalin und adrenalinähnlich gebaute Stoffe
bereits durch Luftsauerstoff oxydiert werden. Es ist ferner bekannt, Adrenalin durch
Oxydationsmittel zu oxydieren, beispielsweise zur Herstellung von Adrenochrom. Alle
.diese Oxydationsprodukte zeichnen sich durch eine ,intensive Färbung, die- zumeist
blutrot, mitunter auch bräun und braunschwarz ist, aus. Über eine besondere pyharmakologisch-e
Bedeutung dieser Oxydationsprodukte ist bis jetzt nichts bekannt geworden.
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Es wurde nun festgestellt, daß man zu pharmakologisch hochwirksamen
Produkten kommt, wenn manAdrenalin oder adrenalin.ähnlieh gebaute Stoffe, wie Adrenalon,
Arterinol, N-Athylarterinol usw., oxydiert, und die Oxydationsprodukte, beispielsweise
auch Adrenochrom, anschließend reduziert. Die so hergestellten Reaktionsprodukte
sind nicht wie z. B. Adrenochrom intensiv gefärbt, sondern gelblich, -bisweilen
auch farblos, manche fluoreszieren
auch .unter der Quarzlampe.
Die chemische Konstitution der Reaktionsprodukte ist nicht bekannt. Einzelne von
ihnen lassen sich durch Oxydation wieder in intensiv gefärbte Verbindungen überführen.
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Die Oxydation der Adrenalinkörper kann nicht nur mit sauerstoffliefernden
Oxydationsmitteln, wie Silberoxyd, Perverbindungen, Kaliumpermanganat, Chlorsäure,
Jodsäure usw., sondern auch auf elektrochemischem Wege, :bei Anwendung niederer
Spannung, niederer Temperatur und einer den Temperaturverhältnissen angepaßten,
nicht zu hoch gewählten Stromdichte sowie auch durch Halogene -durchgeführt werden.
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Als Reduktionsmittel :eignen sich Zink, Zinn. Ascorbinsäure, formaldeehhydsulfoxy
lsaures Natrium usw. Auch katalytische Reduktion ist möglich.
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Eine besondereAusführungsform derHers.tellung der hellgefärbten Reaktionsprodukte
besteht in einer Oxydation des als Ausgangsmaterial dienenden Adrenalinkörpers in
Gegenwart von einem Reduktionsmittel. Hierbei werden die gewünschten Produkte unmittelbar
erhalten. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist in diesem Fall Ascorbinsäure.
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Die praktische Durchführung des Verfahrens besteht :darin, daß man
die Adrenalinkörper, die im allgemeinen als Salze in gelöstem Zustand vorhanden
sind, wobei sich Alkohole als Lösungsmittel besonders bewährt haben, oxydiert und
eventuell nach Isolierung des Oxydationsproduktes, im allgemeinen aber unmittelbar
reduziert. Soll das Oxydationszwischenprodukt, z. B. Adrenochrom, isoliert werden,
so ist eine Zugabe von chloriertem Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, zur alkoholischen
Lösung ,des Ausgangsmaterials .günstig. Die Zugalbe kann aber .auch während oder
nach der Oxydation erfolgen. Bei der besonderen Ausführungsform, d. h. ,der Oxydation
in Gegenwarteines Reduktionsmittels, wird als. Ausgangsmaterial am besten das. ascorbinsaure
Salz des Adrenalinkörpers verwendet. Ein größerer Überschuß an Ascorbinsäure zwar
zumeist günstig. Dabei wurde festgestellt, daß die Ascorbinsäure mit dem Adrenali.nkörper
eine Verbindung bildet, das Adrenalinascorbinät, worin die Ascorbinsäure weitgehend
beständig ist und die weitereOxydation desAdrenalinkörpers verhindert.. Diese Tatsache
berechtigt die Annahme, d.aß `die labile Gruppe der Ascorbinsäure durch die Verbindung
mit dem Adrenalinkörper zu Adrenalinascorbinat gegen Zerstörung durch Oxydation
geschützt wird.
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Die Isolierung' .des Endproduktes erfolgt im allgemeinen durch Kristallisation
oder durch Ausfällen Reit alkoholischer Alkalnlauge oder auch Alkoholaten. Eine
Zugabe von höheren Alkoholen, z. B. Butanol oder Propanol, begünstigt die Abscheidun.g.
Es ist aber auch möglich, das Endprodukt in :der Lösung an einen indifferenten Stoff
von großer Oberflächenaktivität a-dsorbieren zu lassen. Hierfür kommen in Frage:
Mono- und Polysaccharide, nieder- und hochmolekulare Eiweißstoffe, Aktivkohle, Tonerde,
Kieselsäuregel usw. Die gemäß der Erfindung hergestellten Produkte besitzen wertvolle
therapeutische Eigenschaften, z. B. spasmolytische und Gefäßwirkung.
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Beispiele i. io g 1-Adrenalin werden in ioo cm3 absolutem -Methanol
unter Zugabe von etwas reiner Ameisensäure gelöst. Zu der Lösung werden
50 cm3 Chloroform zugesetzt und unter Kühlung und unter Schütteln oder Rühren
mit etwa 4o bis 5o g alkalifreiern, trocknem und feingepulvertem Silberoxyd versetzt,
i bis 2 Minuten oxydiert und sofort abgesäugt, mit wenig Methanol nachgewaschen
und das Filtrat bei Zimmertemperatur unter dem Vakuum auf :die Hälfte eingedampft.
Das auskristallisierende Produkt wird von der Mutterlauge abfiltriert und im Vakuumexsiccator
getrocknet. Beider ganzen Operation soll die Temperatur möglichst 40° nicht überschreiten.
Das Filtrat bzw. die Mutterlauge kann durch ein Reduktionsmittel weiter verarbeitet
werden. Das abgesaugte Produkt Adrenochrom ist -sehr gut kristallisiert.
Die Ausbeute beträgt etwa 5o% der Theorie, Farbe rot. Zersetzungspunkt 125 bis 130°
unter Dunkelfärbung (unkorrigiert).
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io g des so hergestellten Adrenochroms werden in so viel Methanol
auf dem Wasserbad gelöst, daß das Adrenochrom .sich gerade noch löst. Dann wind
die dunkelrote Adrenochromlösung mit Ascorbinsäure, auf io g Adenochrom etwa 14g
Ascorbinsäure, reduziert. Die Lösung schlägt vom Dunkelrot in Hellgelb, über. Danach
wird die reduzierte Lösung mit 75 cm3 2 n-methylalkoholischer Natronlauge unter
kräftigem Rühren (Glasstab) in einem geräumigen Becherglas versetzt. Es . entsteht
ein kanariengelber Niederschlag, der durch Zusatz von Propylalkohol erhöht wird.
Danach wird .sofort abgesaugt, auf der Nutsche init Ät'hylal'kohol gründlich gewaschen
und im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 5o bis 6o % ,der
Theorie. Schmelzpunkt bei 7& unter Zersetzung und Rotfärbung, Schmelzpunkt unkorrigiert.
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2. 1o g 1-Adrenal-in werden in methylalkoholscher Ascorbinsäurelösung,
14 g Ascorbinsäure und Zoo cm3 absolutem Methanol, .unter ständigem Schütteln oder
Rühren und Erwärmen (Wasserbad) gelöst. Die Adrenalinascorbinatlösung wird in Eiswasser
auf io° abgekühlt und unter ständigem Schütteln oder Rühren und Kühlen mit 4o bis
5o g Silberoxyd langsam innerhalb :2 bis io Minuten versetzt. Danach wird auf dem
Wasserbad langsam wieder auf etwa 5o° erwärmt und von Silber bzw. überschüssigem
Silberoxyd abfiltriert; der Rückstand auf .der Nutsche wird mit wenig Methanol gut
ausgewaschen.
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Das hellrote Filtrat des oxydierten Adrenalinascorbinats wird: mit
berechneter Menge Stärke (:2:98"d. h. auf 2 g Oxydationsprodukt kommt 98
g gut getrocknete Stärke) versetzt, in einer geräumigen Reibschale homogen vermischt
und danach in einem Rundkolben unter :dem Vakuum auf dein Wasserbad vollkommen getrocknet.
Das so gewonnene
Produkt zeigt unser,der Quarzlampe gelbgrüne Fluoreszenz,
gelbe Farbe und hohe physiologische Wirksamkeit, lang anhaltende Blutdrucksteigerung.
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3. Die Oxydation von dl-Adrenalin wird genau so wie im -Beispiel i
ausgeführt, aber mit dem Unterschied, daß !das Adrenochrom nicht isoliert, sondern
gleich nach dem Absaugen vom Silberrückstand mit Zink reduziert wird. Man verwendet
so viel Zink, bis .die rote Farbe in hellgelb umschlägt. Danach wird durch Filtrieren
abgetrennt und das grünlich fluoreszierende Filtrat im Vakuum weitgehend eingedampft
und danach der Kristallisation überlassen. Das gewonnene Produkt ist etwas gefärbt
von grün, gelb bis farblos.
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q.. iog Adrenalon werden in methylalkoholischer Ascorbinsäure, 1q.
g Ascorbinsäure und Zoo cm-3 Methanol, gelöst. DieAdrenalon-Ascorbinat-Lösung wird
unter ständigem Schütteln oder Rühren mit einer Jodlösung langsam (Tropftrichter)
bis zum Auftreten einer schwachen Rotfärbung versetzt. Die so oxydierte Adrenalon-Ascorbinat-Lä_ung
wird im Vakuum bis zu dickem Sirup eingedampft und dann derKristallisation überlassen.
Dieweißen, nadelförmigen Kristalle werden abgesaugt, 'mit Äthanol nachgewaschen
und im Vakuumexsiccator getrocknet. Ausbeute beträgt etwa 5o '/oder T iieorie, Schmelzpunkt
17o° urkorrigiert.
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5. 5 g Arterenol werden in methylalkoholischer Ascorbinsäurelösung
(7g Ascorbinsäure, ioo cm3 Methanol) gelöst und die Lösung mit Brom langsam
versetzt, bis schwache Rotfärbung auftritt. Danach wird die oxydierte Arterenol-Ascorbinsäure-Lösung
mit der berechneten Menge Stärke (:2: 98) versetzt und das Adsorbat auf dem Wasserbad
vollkommen getrocknet.
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6. 5 g Adrenalin@base werden in Zoo cm3 io/oiger wäßriger Ameisensäure
gelöst und in einem Becherglas, in .dem sich die Platinelektroden befinden., der
elektrolytischen Oxydation unterworfen. Die Oxydation wird bei etwa 6 V und mit
einer Stromdichte von 2o mA/qcm durchgeführt. Nach der Beendigung der Oxydation
wird das Oxydationsprodukt, das sieh in dem gelösten Zustand befindet, zeit Ascorbinsäure
reduziert, danach wird das. inLösung befindliche Produkt mit Traubenzucker versetzt,
auf i g Endprodukt berechnet man 99 g Traubenzucker; anschließend wird gut vermischt
und auf dem Wasserbad im Vakuum vollständig getrocknet.
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7. io,g Adrenalin werden in methylalkoholisc her Ascorbinsäurelösung,
1q. g Ascorbinsäure und Zoo am3 Methanol, unter Erwärmen gelöst und danach aus einem
Tropftrichter mit Kaliumpermanganatlösung langsam versetzt, bis das Kaliumpermanganat
sich gerade noch entfärbt. Dann wird die oxydierte Lösung schonend im Vakuum langsam
eingedampft, !bis die Kristallisation einsetzt. Noah längerem Steherlassen werden
:die Kristalle gewonnen.