FR2513248A1 - Procede de preparation d'adrenochrome - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN PROCEDE DE PREPARATION DE L'ADRENOCHROME. LE PROCEDE CONSISTE A OXYDER L'ADRENALINE OU UN SEL D'ADRENALINE AVEC UN PERSULFATE DANS UN MILIEU AQUEUX A UN PH DE 4 A 8, EN PRESENCE D'UN OU PLUSIEURS SELS HYDROSOLUBLES DE BISMUTH. L'ADRENOCHROME EST UN COMPOSE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION DE L'ADRENOCHROME-MONOSEMICARBAZONE ET DE L'ADRENOCHROME-MONOAMINOGUANIDINE QUI SONT DES AGENTS HEMOSTATIQUES.

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation d'adrénochrome,

et notamment la préparation

d'adrénochrome de haute qualité par oxydation de l'adré-

naline. L'adrénochrome est un composé intermédiaire pour la préparation de l'adrénochrome-monosemicarbazone et

de l'adrénochrome-monoaminoguanidine qui sont des hémos-

tatiques connus L'adrénochrome a été préparé industrielle-

ment par oxydation de l'adrénaline ou d'un sel d'adrénaline

avec le ferricyanure de potassium dans un milieu aqueux.

Ce procédé n'est pas économique en raison des grandes quantités de ferricyanure de potassium qui sont nécessaires et des problèmes d'élimination des effluents qui en

résultent, joints à la variabilité de la qualité du produit.

Il est mentionné dans la littérature que des persulfates peuvent être utilisés comme agent oxydant L'utilisation des persulfates est avantageuse parce que les problèmes liés à l'utilisation du ferricyanure de potassium sont éliminés et parce que ces composés sont notablement

meilleur marché que le ferricyanure de potassium Toute-

fois, le processus d'oxydation avec des persulfates est

lent, si bien que de longues périodes de réaction sonit néces-

saires pour l'accomplissement de la réaction Cela est un inconvénient pour le rendement d'un procédé De même,

il en résulte un abaissement des rendements en adréno-

chrome, parce que l'adrénochrome produit peut encore Otre oxydé en formant par décomposition des sous-produits de couleur noire pendant la réaction En conséquence, l'oxydation avec des persulfates n'est pas pratique pour la production

industrielle de l'adrénochrome.

Le brevet britannique N 1 519 756 fait connaître un procédé de préparation de l'adrénochrome par oxydation de l'adrénaline ou d'un sel de ce composé avec un persulfate en présence d'un sel hydrosoluble de cuivre, de zinc, de nickel ou de cobalt La présence de ces catalyseurs offre une grande vitesse de réaction et donne un bon rendement

en adrénochrome de haute qualité.

La Demanderesse vient de découvrir une autre gamme de catalyseurs qui sont efficaces pour la catalyse

de l'oxydation de l'adrénaline avec un persulfate.

En conséquence, la présente invention propose un procédé de préparation d'adrénochrome, qui consiste à oxyder de l'adrénaline ou un sel de ce composé avec un persulfate dans un milieu aqueux à un p H compris dans la plage de 4 à 8 en présence d'un ou plusieurs sels

hydrosolubles de bismuth.

Les sels de bismuth ne sont pas particulièrement

solubles dans l'eau, mais leurssolubilités sont satisfai-

santes compte tenu des quantités que l'on utilise dans le

procédé de l'invention.

La présence de sels hydrosolubles de bismuth accélère la réaction d'oxydation en donnant en de forts

rendements un adrénochrome de haute qualité On peut uti-

liser tout sel hydrosoluble de bismuth dans la présente invention, bien qu'on donne la préférence aux sels des types nitrate et oxynitrate D'autres sels de bismuth convenables comprennent l'oxycarbonate de bismuth et le

citrate de bismuth.

Des persulfates avantageux à utiliser dans la présente invention comprennent le persulfate de potassium, le persulfate de sodium et le persulfate d'ammonium Les persulfates de sodium et d'ammonium sont préférés en

raison de leur bonne solubilité dans l'eau.

Le milieu réactionnel aqueux est maintenu à un p H de 4 à 8 De préférence, un tampon est présent, par

exemple l'hydrogénocarbonate de sodium, le dihydrogéno-

phosphate de sodium, l'hydrog 6 nophosphate disodique, l'acétate de potassium et l'acétate de sodium On donne

la préférence à l'hydrogénocarbonate de sodium.

La réaction d'oxydation de l'adrénaline avec le persulfate est conduite dans un milieu aqueux à un p H de 4 à 8 en présence d'un ou plusieurs sels de bismuth hydrosolubles Généralement, on prépare tout d'abord une solution aqueuse homogène d'adrénaline en ajoutant un acide tel que l'acide chlorhydrique à une dispersion aqoeuse

d'adrénaline ou en dissolvant directement un sel d'adré-

naline dans l'eau La solution aqueuse est ensuite ajoutée

à un milieu aqueux préparé séparément, contenant le per-

sulfate, le catalyseur au bismuth et le tampon.

Le sel de bismuth soluble dans l'eau peut être

utilisé en une quantité de 0,001 à 0,01 mole, de préfé-

rence de 0,005 à 0,01 mole, par mole d'adrénaline Des quantités de sels de bismuth inférieures à 0,001 mole n'élèvent pas notablement la vitesse de réaction Des quantités du sel de bismuth supérieures à 0,01 mole peuvent

entraîner une oxydation excessive provoquant une décomposi-

tion de l'adrénochrome produit et la formation de sous-

produits ressemblant à un goudron.

Le persulfate est généralement utilisé en une quantité comprise dans la plage de 2,0 à 2,5 moles par mole d'adrénaline Un tampon est ordinairement utilisé en une quantité de 4 à 7 moles, de préférence de 5 à 6 moles,

par mole d'adrénaline.

La réaction est en général conduite à une tempé-

rature de -5 à 150 C, de préférence de O à 50 C A mesure que la réaction progresse, le mélange réactionnel prend

une teinte d'un rouge pourpré due à la production d'adré-

nochrome et sa couleur devient plus intense à mesure que

la teneur en adrénochrome croît La réaction est pour-

suivie jusqu'à ce que l'absorption àunelongueur d'onde de 495 nm, qui est mesurée par prélèvement d'un échantillon du mélange réactionnel a un moment approprié au cours de la réaction, atteigne le maximum L'oxydation subséquente de l'adrénochrome obtenu comme produit peut ainsi être minimisée et l'adrénochrome peut être obtenu en le rendement maximal La durée de réaction nécessaire pour obtenir le rendement maximal varie généralement dans la plage de à 45 minutes selon la température du mélange réactionnel et la concentration utilisée de catalyseur Par conséquent, on peut obtenir l'adrénochrome en des rendements maximaux

en une très courte période.

Lorsque la réaction est terminée, l'adrénochrome est obtenu sous là forme d'une solution L'adrénochrome est très instable à cause de sa structure d'orthoquinone, et, en conséquence, on le stabilise habituellement par

combinaison classique avecd es hydrazines telles que l'amino-

guanidine, le semicarbazide, la phénylhydrazine, la o-

nitrophénylhydrazine, la p-nitrophénylhydrazine et la 2,4dinitrophénylhydrazine.

L'adrénochrome-monoaminoguanidine et l'adrénochrome-

monosemicarbazone sont utiles comme hémostatiques et ces dérivés de l'hydrazine servent à la fois à la stabilisation de l'adrénochrome et à la préparation de médicaments

utiles L'adrénochrome-monoaminoguanidine et l'adrénochrome-

monosemicarbazone obtenus en utilisant le procédé de la présente invention sont beaucoup moins colorés que

les composés préparés par le procédé utilisant le ferri-

cyanure de potassium.

La stabilisation de l'adrénochrome par formation du dérivé d'hydrazine et l'isolement du produit peuvent être effectués par la technique suivante Le composé d'hydrazine, par exemple semicarbazide ou aminoguanidine, est ajouté au mélange réactionnel contenant l'adrénochrome produit par le procédé de l'invention Le composé d'hydrazine est en général dissous dans l'eau sous la forme du chlorhydrate ou du sulfate et la solution est ajoutée au mélange réactionnel en une ou plusieurs portions La quantité de composé d'hydrazine que l'on ajoute se situe généralement dans la plage de 1,0 à 1,25 mole par mole d'adrénochrome Le traitement de stabilisation est en général conduit pendant une période allant de 30 minutes à 3 heures à une température de O à 15 C La stabilisation est de préférence effectuée à un p H de 2 à 5 lorsque l'hydrazine est la monoaminoguanidine ou un p H de 5 à 7 lorsque l'hydrazine est le semicarbazide Le p H optimal pour la stabilisation au semicarbazide est avantageusement obtenu par addition d'un tampon convenable à la solution

de semicarbazide avant son addition à la solution d'adré-

nochrome Des sels tampons convenables comprennent ceux qui ont été mentionnés ci-dessus L'acétate de potassium constitue le tampon de choix et la quantité en laquelle on l'utilise se situe ordinairement dans la plage de

1,5 à 2,5 moles par mole de semicarbazide.

Lorsque la stabilisation est terminée, le dérivé d'adrénochrome est isolé du mélange réactionnel par séparation du précipité d'une manière normale, par exemple

par filtration, suivie d'un lavage Le dérivé d'adréno-

chrome est obtenu sous la forme d'une poudre Avant la séparation, le mélange réactionnel traité peut être neutralisé avec un alcali, par exemple l'hydroxyde de

sodium, pour précipiter le dérivé d'adrénochrome dissous.

Les poudres isolées peuvent être purifiées de manière usuelle par exemple par traitement au carbone actif,

traitement avec un chélate et recristallisation.

L'invention est illustrée par les exemples sui-

vants.

EXEMPLE 1

On charge dans un bécher de 3 litres, de l'eau distillée ( 1000 ml), du persulfate d'ammonium ( 95,8 g; 0,42 mole) et de l'hydrogênocarbonate de sodiuw ( 93 g;

1,1 mole) On agite le mélange et on le refroidit à O OC.

On ajoute à cette solution une solution de nitrate de bismuth pentahydraté Bi{NO 3)3 5 H O ( 0,97 g; 0,002 mole, dissous dans 25 ml de Hi C a 10 %) Cette opération est suivie de l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'adrénaline ( 44,0 g; 0,2 mole)

dissous dans de l'eau ( 100 ml), en 20 minutes à une tempé-

rature de O à 5 C, suivie d'une période d'agitation de minutes à 0-50 C Pendant la réaction, une partie du mélange réactionnel ( I g) est prélevée et est diluée avec de l'eau à un volunme de 1000 ml et l'absorption de la solution diluée est mesurée à la longueur d'onde de 495 nm L'absorption atteint un maximum en moins de 30 à

minutes.

On ajoute à la solution d'adrénochrome résultante une solution de chlorhydrate de semicarbazide ( 23,6 g; 0,212 mole) et d'acétate de potassium { 41,2 g; 0,42 mole)

dans de l'eau ( 150 ml), en une période de 15 minutes au-

dessous de 100 C. On agite le mélange réactionnel pendant encore deux heures pour faire cristalliser le produit On recueille ce dernier par filtration, on le lave à l'eau et on le

sèche pour obtenir 40,0 g de poudre brute d'adrénochrome-

monosemicarbazone La purification de l'adrénochrome- monosemicarbazone est effectuée par mise en suspension de la matière solide dans l'eau ( 25 volumes) et traitement avec un excès d'hydroxyde de sodium pour obtenir une solution Après traitement au carbone actif et addition d'acide éthylènediamine tétra-acétique, on précipite le produit purifié par l'addition d'acide acétique jusqu'à p H 5,5 L'adrénochromemonosemicarbazone est isolé de la

manière classique.

Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre

d'absorption ultraviolette de l'adrénochrome-monosemi-

carbazone purifié ont été mesurés Le spectre d'absorption infrarouge a montré les absorptions caractéristiques à

3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195, 1095,

1060, 810 et 560 cm 1 Le spectre d'absorption ultra-

violette de la poudre purifiée a présente une absorption maximale à 354 nm Le point de fusion, le spectre

d'absorption infrarouge et le spectre d'absorption ultra-

violette concordent avec ceux de l'adrénochrome mono-

semicarbazone authentique, et le produit de réaction a été

identifié à l'adrénochrome monosemicarbazone.

EXEMPLE 2

De l'adrénochrome a été préparé de la même manière

que dans l'exemple 1 On a ajouté à la solution d'adré-

nochrome résultante une solution aqueuse de chlorhydrate d'aminoguanidine ( 23,4 g; 0,212 mole) dans de l'eau ( 100 ml) à une température inférieure à 5 C, on a ajusté le p H de la solution résultante à 2,9 avec H Cl dilué et on a agité pendant encore 30 minutes au-dessous de 150 C, période pendant laquelle une substance solide de couleur orangé vif a précipité Le p H a encore été ajusté à une valeur finale de 9,0 à 10,0 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium La suspension résultante de couleur

orangé-jaune a ensuite été agitée pendant encore 15 minutes.

Le produit a été isolé par filtration, lavé et séché

en donnant 41,0 g de poudre brute d'adrénochrome-mono-

aminoguanidine La poudre brute a été dissoute dans une solution aqueuse ' 5 % en poids d'acide sulfureux et après traitement au carbone actif, une petite quantité d'acide éthylènediamine tétra-acétique a été ajoutée On a ensuite ajouté une solution aqueuse à 4 % en poids d'hydroxyde de sodium et on a séparé le précipité puis on l'a lavé pour obtenir l'adrénochromemonoaminoguanidine purifié Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre

d'absorption ultraviolette de l'adrénochrome monoamino-

guanidine purifié ont été mesurés Le spectre d'absorption infrarouge a présenté les absorptions caractéristiques

à 3330, 3170, 1640, 1590, 1500, 1395, 1365, 1330, 1295,

1150, 1070, 860, 815 et 720 cm-1 Le spectre ultraviolet

a présenté les absorption maximales à 348 nm et 445 nm.

Le spectre d'absorption infrarouge, le spectre d'absorption ultraviolette et le point de fusion ont été conformes

à ceux d'un échantillon authentique d'adrérnochrome mono-

aminoguanidine, et la formation du produit désiré a ainsi

été confirmée.

EXEMPLE 3

QO a chargé dans un bécher de 3 litres de l'eau distillée ( 1000 ml), du persulfate d'ammonium ( 95,8 g; 0,42 mole) et de l'hydrogénocarbonate de sodium ( 93 g 1,1 mole) Le mélange a été agité et refroidi à O C On a ajouté à cette solution une solution d'oxycarbonate de bismuth (Bi O) 2 CO 3 ( 0,5 g; 0,001 mole dissoute dans ml de H Cl à 10 %) Cette opération a été suivie de l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse de chlorhydrate d'adrénaline ( 44,0 g; 0,2 mole) dans de l'eau ( 100 ml) en 20 minutes à 0-5 C, suivie d'une période

d'agitation de 30 minutes à 0-5 C.

On a ajouté à la solution d'adrénochrome résultante une solution de chlorhydrate de semicarbazide ( 23,6 g; 0,212 mole) et d'acétate de potassium ( 41,2 g; 0,42 mole)

dans l'eau ( 150 ml) en une période de 15 minutes au-

dessous de 10 C On a agité le mélange réactionnel pendant

encore 2 heures pour permettre au produit de cristalliser.

Le produit a été recueilli par filtration, lavé à l'eau

et séché en donnant 38,3 g de poudre brute d'adrénochrome-

monosemicarbazone qui a présenté les absorptions caracté-

ristiques à 3350, 3190, 1700, 1660, 1560, 1410, 1295, 1195,

1095, 1060, 810 et 560 cm 1 Le spectre d'absorption ultra-

violette a présenté un maximum à 354 nm Le spectre

d'absorption infrarouge et le spectre d'absorption ultra-

violette ont été conformes à ceux d'un échantillon authen-

tique d'adrénochrome-monosemicarbazone.

EXEMPLE 4

On a répété le mode opératoire de l'exemple 3 à la différence qu'on a remplacé l'oxycarbonate de bismuth

par le citrate de bismuth C 6 H 5 Bi O 7 ( 0,78 g; 0,002 mole).

On a obtenu des résultats semblables à ceux de l'exemple 3.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1 Procédé de préparation d'adrénochrome par oxydation d'adrénaline ou d'un sel d'adrénaline avec un persulfate en milieu aqueux à un p H compris dans la plage de 4 à 8 en présence d'un ou plusieurs sels métalliques hydrosolubles, caractérisé en ce que le sel métallique

hydrosoluble en question est un sel de bismuth.

2 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel hydrosoluble de bismuth est le nitrate de bismuth, l'oxynitrate de bismuth, l'oxycarbonate de bismuth

ou le citrate de bismuth.

3 Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel hydrosoluble de bismuth est utilisé en une quantité comprise dans la plage de 0,001

à 0,01 mole par mole d'adrénaline.

4 Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le sel hydrosoluble de bismuth est utilisé en une quantité comprise dans la plage de 0,005 à 0,01 mole

par mole d'adrénaline.

5 Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en outre en ce que le milieu aqueuz comprend

un tampon en une quantité de 4 à 7 moles par mole d'adrè-

naline.

6 Procédé suivant la revendication 5, caractérié en ce que le tampon est present en une quantité de 5 à 6

moles par mole d'adrénaline.

7 Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en outre en ce que le persulfate est présent

dans la plage de 2,0 à 2,5 moles par mole d'adrénaline.

8 Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en outre en ce que ladrénochrome obtenu comme

produit est stabilisé par réaction avec un composé d'hydrazine.

9 Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le composé d'hydrazine est le semicarbazide

ou l'aminoguanidine.