DE2323924A1

DE2323924A1 - Wiedersuspendierbare getrocknete antiacidische mischungen

Info

Publication number: DE2323924A1
Application number: DE2323924A
Authority: DE
Inventors: Jack J Margres; Andrew M Rubino
Original assignee: Armour Pharmaceutical Co
Current assignee: Armour Pharmaceutical Co
Priority date: 1972-05-12
Filing date: 1973-05-11
Publication date: 1973-11-29
Also published as: CA1006814A; BE799393A; ZA733219B; ES414655A1; AU5526173A; GB1408983A; JPS4947517A; NL7306703A; IT1046107B; FR2184719A1; FR2184719B1; US4112072A

Description

Armour Pharmaceutical Company

Greyhound Tower

Phoenix. Arizona 85077 (USA)

Wiedersuspendierbare getrocknete antiacidische Mischungen

Die Erfindung betrifft antiacidische Mischungen, die durch Trocknung eines nassen, komprimierten Aluminiumhydroxydgel in eine festen Form hergestellt werden, die leicht wieder suspendiert werden kann und eine undurchsichtige, opake, wässrige Suspension ergibt, die die Eigenschaften des ursprünglichen nassen, komprimierten Aluminiumhydroxydgel zeigt. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von

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antiacidischen Mischungen in fester Form, bei dem ein wasserhaltiges gelatineartiges Aluminiumhydroxydmaterial zusammen mit einem Dihydroxyalkohol oder Polyhydroxyalkohol getrocknet wird.

Es ist bekannt, daß Aluminiumhydroxydgel ein therapeutisches" Standardmittel zur Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen Symptomen von Magenhyperacidität bzw. Magenübersäuerung ist. Flüssiges Aluminiumhydroxydgel eignet sich insbesondere als Antacidum bzw. zur Behandlung überschüssiger Magensäure. Das Aluminiumhydroxydgel ist jedoch in flüssiger Form schlecht zu verabreichen und dies insbesondere im Fall von ambulanten Patienten. Das flüssige Aluminiumhydroxydgel wirkt schnell und gibt eine längere antiacidische Wirkung in einem optimalen pH-Bereich, Weiterhin wird das flüssige Aluminiumhydroxydgel nicht wesentlich seinen antacidischen Eigenschaften durch Pepsin beeinflusst und es verliert auch kaum seine antacidischen Eigenschaften beim Altern. Die Vorteile des getrockneten Gels sind klar ersichtlich. Jedoch treten beim Aluminiumhydroxydgel unerwünschte Veränderungen beim Trocknen während der Herstellung auf und noch stärkere Veränderungen beim Altern des getrockneten Materials. Im trockenen festen Zustand zeigt es eine Verzögerung bei der Reaktionsgeschwindigkeit mit den Magensäuren und gibt keine längere antacidische Wirkung im optimalen ph-Bereich. Außerdem werden seine antacidischen Wirkungen stark durch Pepsin beeinflußt und seine Aktivität ist geringer als die des flüssigen Gels.

Bisher war es nicht möglich, ein gelatineartiges antacidisches System in eine trockene feste. Form umzuwandeln, die wieder suspendiert werden kann und die Eigen-

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schaften des nassen komprimierten Gels zeigt. Komprimierte antacidische Gele, die in ihre trockene Form umgewandelt worden sind, ergeben nach Dispersion in Wasser bei den üblichen Konzentrationen Prodiakte, die sich sehr schnell absetzen aufgrund ihrer schlechten Wiederhydratisierungseigenschaften und aufgrund von anderen Eigenschaften. Solche übliche Konzentrationen liegen bei oder bei etwa 4 % Al₂O,. Solche Gele werden als "irreversible Kolloide" bezeichnet.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine ' antacidische Mischung zu schaffen, die hergestellt wird durch Trocknung eines nassen komprimierten Aluminiumhydroxydgels zu seiner festen Form, wobei diese antacidische Mischung leicht wieder suspendierbar sein soll, um eine opake wässrige Suspension zu ergeben, die die Eigenschaften des ursprünglichen komprimierten Gels besitzt. Die neuartige antacidische Mischung soll gelartige Eigenschaften besitzen wenn sie in Wasser wieder suspendiert wird und soll wieder ausreichend hydratisierbar sein, um die sandige Beschaffenheit oder den feststoffartigen Charakter, auf ein Mindestmaß zu reduzieren und die antiacidische Mischung soll sich langsam absetzen und thixotrope Eigenschaften zeigen.

Weiterhin soll ein Verfahren entwickelt werden, bei dem nasse antacidische Gele in eine Form umgewandelt werden, die einen Abbau der gelartigen Struktur beim Trocknungsprozeß verhindert.

Die antacidische Mischung nach der Erfindung wird hergestellt durch Trocknen eines nassen, komprimierten Aluminiumhydroxydgels in seine feste Form, die leicht wieder suspendiert werden kann und eine opake wässrige Suspension

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ergibt, die die Eigenschaften des ursprünglichen komprimierten Gels besitzt. Das erfindungsgeraäße Produkt in Pulver- oder Tablettenform besteht aus einer gemeinsam getrockneten Kombination eines wasserhaltigen, gelatineartigen Aluminiumhydroxydmaterials wie beispielsweise (1) ein basisches Aluminiumbicarbonat-carbonat, (2) ein basisches Aluminiumbicarbonat-carbonat in Kombination mit basischem Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumtrisilicat oder (3) Mischungen davon zusammen mit einem Dihydroxy- oder Polyhydroxyalkohol, der sich für eine orale Verabreichung eignet.

Solche Aluminiumhydroxydmaterialien enthalten mindestens 0,4 Mol COp de Mol AlpO·,. Die Analyse des getrockneten Produkts ergibt Zahlen im Bereich von 30 bis 60 Gew.-% für die Summe des Aluminiumhydroxyd und des Magnesiumhydroxyds berechnet als AIpO, und MgO und zeigt, daß auch mindestens 0,2 Mol Karbonat berechnet als CO₂ für jedes Mol Aluminiumoxid vorhanden sind.

Die neuartigen wiedersuspendierbaren getrockneten antacidischen Mischungen können hergestellt werden, indem die nassen Gele mit einem geeigneten Dihydroxy- oder Polyhydroxyalkohpl über einen kurzen Zeitraum in Kontakt gebracht werden und die Suspension dann sprühgetrocknet ■■ wird.

Im allgemeinen kann jedes Aluminiumhydroxydgel beim Verfahren nach der Erfindung verwendet werden, wenn das Gel hoch reaktiv, frisch ausgefällt ist und etwas Karbonat enthält. Solche Aluminiumverbindungen unterscheiden

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von den inerten Aluminiumhydroxydverbindungen, in denen nur Aluminium- und Hydroxy'und/oder Oxyeigenschaften vorhanden sind aufgrund der Tatsache, daß sie Oxy-hydroxy bicarbonato-carbonatoarten der Aluminiumverbindungen sind. Die erwünschten reaktionsfähigen Aluminiumhydroxydgele (reactive-grade aluminium hydroxide) werden.hergestellt durch alkalische Ausfällungsreagenzien, die entweder Bicarbonat oder Carbonat als Anionen enthalten. Jedes der typischen reaktionsfähigen Aluminiumhydroxydgele, die in den antacidischen Suspensionen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Puffermitteln wie beispielsweise Magnesium- und/oder Kalziumhydroxyden, Karbonaten, Silikaten und in manchen Fällen mit Natrium und anderen Verbindungen benutzt werden, sind in Wirklichkeit gemischte, komplexe, amorphe und hochhydratisierte Systeme aus Aluminiumhydroxycarbonaten- und Bicarbonaten. Die letzteren anionischen Anteile verleihen dem Gel die Eigenschaft einer schnellen Reaktionsfähigkeit mit der Salzsäure der entsprechenden im Magen vorhandenen Stärke. Solche Verbindungen werden vom inerten Aluminiumhydroxyd unterschieden durch die einfache Kohlendioxidentwicklungsanalyse. Entsprechend der vorliegenden Erfindung besitzen solche Verbindungen mindestens 0,3 und vorzugsweise 0,5 Mol Karbonat berechnet als COp für jedes Mol Aluminiumoxid. Ein bevorzugtes Magnesiumhydroxydgel besteht aus einer 30 % Magnesiumhydroxydpaste, die durch kontrollierte Ausfällung aus reinen wässrigen Lösungen aus Magnesiumsulfat und Natriumhydroxyd erhalten wird und durch anschließendes Filtrieren, Waschen und Vermischen des gewaschenen Hydrogels. Es können auch andere Formen des Mg(OHp) verwendet werden wie beispielsweise gebrannter Kalk, (CaO) als Dolomitniederschlag von MgCl₂.

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Die nassen komprimierten Aluminiumhydroxydgeie enthalten normalerweise etwa 2 Mol COp je Mol Al₂O, und die getrockneten Gele etwa 0,2 Mol CO₂ je Mol Al₂O ■*. Das zusammengetrocknete Produkt (codried product) enthält etwa 5 Ms 50 Gew.-% des verwendeten Dihydroxy- oder Polyhydroxyalkohols.

In den folgenden Beispielen werden die antacidischen Mischungen nach der Erfindung und das Verfahren zur Herstellung derselben an bevorzugten Ausführungsformen im einzelnen erläutert. Die angegebenen Gewichtsverhältnisse sind Gewichtsteile wenn nicht anders angegeben. In den folgenden Beispielen werden drei Grundarten wiedersuspendierbarer getrockneter antacidischer Mischungen angegeben, d.h. ein basisches Aluminiumbicarbonat-carbonatsystem, eine Kombination mit basischem Magnesium- basischem Karbonat und Al(OH-,) (basisches Aluminium-bicarbonat-carbonat)-magnesiumhydroxydsysteme.

Al(OH), - Glycolsvsteme

Die in den folgenden Beispielen behandelten Al(OH)^- GeIe sind in Wirklichkeit basische Aluminiumbicarbonatcarbonatsysteme.

Beispiel 1 F-1000 -1:3 Butylenglykol

Vier Teile Rheis F-1000 komprimiertes Gel U.S.P. (10 % Al₂O^), ein Teil 1:3 Butylenglykol (Food Grade) und drei Teile endionisiertes Wasser wurden suspendiert und zwei

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-erstunden lang "bei Raumtemperatur stark gerührt. Diese Suspension wurde dann "bei 200 ml /Min. sprühgetrocknet unter Verwendung einer Auslaßtemperatur von 132⁰C.

Eine Laborcharge wurde hergestellt, indem 3000 g Reheis F-1000 komprimiertes Gel U.S.P., das 10 % Al₂O₃ enthielt, 750 g 1:3 Butylenglykol (Food Grade) und 2250 g endionisiertes Wasser in ein 10 1-Batterie-Glas bzw. Porzellangefäß mit einem inneren Durchmesser von 25 cm hineingegeben wurden. Die Charge wurde mittels einer Rührvorrichtung ( Lightnin¹ overhead stirrer) in Suspension gebracht, indem ein 10 cm Turbinenrührer mit sechs Blättern verwendet wurde undaif mittlere Geschwindigkeit eingestellt wurde. Es wurde ebenfalls eine Prall- bzw. Stauplatte von 4 cm verwendet. Nachdem man nach etwa 5 Minuten eine homogene Suspension erhalten hatte, wurde der Rührer auf hohe Geschwindigkeit eingestellt und die Suspension wurde weitere zwei Stunden gerührt. Die Charge wurde dann in einer Laborsprühvorrichtung (Bowen 3-foot flat-bottom) sprühgetrocknet, wobei eine Auslaßtemperatur von 132⁰C und eine Einspeisegeschwindigkeit von 200 ml/Min, angewendet wurde. Man erhielt 370 g eines weichen fein verteilten weißen Pulvers. Die Analyse des getrockneten Gels ergab folgende Werte:

Tabelle I - Getrocknetes Gel

Al₂O₃ 44,3 %

Säureverbrauchskapazität 268 ecm N/10 HCl/g des

Pulvers

1:3 Butylenglykol 22,9 %

scheinbare Dicht^ja/dpl g /1113 °* ^

Die antacidische Wirksamkeit wurde "bestimmt und wird in Tabelle II angegeben. Das dabei verwendete Verfahren ist ein modifiziertes Verfahren nach Holbert, Noble and Grote, Journal of American Pharmaceutical Association 37,292 (1948). Dieses Verfahren wird in der US-PS 2 797 beschrieben.

Tabelle II

In Vitro Messung·der
antiacidischen Aktivität (1 ff_t Dosis)

Zeit (Min) Stand der Technik Erfindung

F-1000 getrocknetes Gel F-1000 wiedersuspendier-(pH) bare getrocknete anti-

acidische Mischung

0 1,7 2,0

0,4 1,7 2,7

0,9 1,7 3,5

1,4 1,7 3,8

1,8 1,8 3,9

10,0 1,9 3,9

20,0 1,9 4,0

30,0 2,.O 4,0

40,0 2,1 4,0

50,0 2,1 4,0

309848/1113 _

Bei einer Untersuchung der Resuspendierungseigenschaften des oben erwähnten getrockneten Gels wurde das getrocknete Gel bei Raumtemperatur auf eine Konzentration von 4 % Al₂O, gebracht, indem 148 g des getrockneten Gels zusammen mit 1452 g entionisiertes Wasser in einem Batterie-Glas bzw. Porzellangefäß von 20 cm Durchmesser suspendiert wurde. Dazu wurde eine Rührvorrichtung verwendet (Eppenbach homo-mixer Labormodell 1-L, Turbinendurchmesser 43 mm), der auf 2500 Umdrehungen je Minute über einen Zeitraum von 30 Minuten eingestellt wurde. Gleiche Mengen zu 90 ml wurden abgenommen und in eine Flasche von 9 cm χ 6,5 cm χ 2,5 cm eingesetzt, wodurch man eine Füllung von 6 cm erhielt.

Ein industriell hergestelltes Reheis F-1000 getrocknetes Gel wurde in ähnlicher Weise behandelt. Die Vergleichswerte sind in der Tabelle III zusammengefasst.

Zur weiteren Demonstration der Wiedersuspendierungseigenschaften der antacidischen Mischung nach der Erfindung wurde eine 4 % ^p⁰^ Suspension hergestellt, indem 3,7 g eines antacidischen Pulvers nach der Mischung und 36,3 g entionisiertes Wasser in eine Glasampulle von 10 cm χ 2,5 cm eingesetzt wurde/wodurch eine 8,2 cm Füllung erhalten wurde. Die verschlossene Ampulle wurde bei Hand zehn mal geschüttelt. Ein industriell hergestelltes Reheis F-1000 getrocknetes Gel wurde in ähnlicher Weise behandelt und die Vergleichswerte sind in der folgenden Tabelle III zusammengefasst.

- 10 309848/1113

Jlö

Tabelle III

Rekonstituierte trockene Gele

getrocknetes Gel

Rührverfahren

Ergebnisse

F-1000 -1:3
Butylenglykol

30 Min. langes Rühren mit Eppenbach Homomixer bei 2500 Upm

15 Min. Beobachtung: keine Abtrennung; gelartiges Anfühlen · 24 Std. Beobachtung: 3,175 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken, gelartig

handgeschüttelt (10 maliges 15 Min. Beobachtung: Schütteln) keine Abtrennung;

weiches Anfühlen 24stündige Beobachtung: 15,875 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken gelartig

Reheis F-1000

30 Min. langes Rühren mit Eppenbach Homomixer bei 2500 Upm

15 minutige Beobachtung: 6.35 mm Kuchen 24stündige Beobachtung: 12,7 mm Kuchen; 15,05 mm Abtrennung

handgeschüttelt (10 maliges 15 Minuten Beobachtung: Schütteln) 12,7 mm Kuchen; leicht

sandiges Anfühlen 24 stündige Beobachtung 15,875 mm. Kuchen

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F-MA 11-Glykolsvsteme

F-MA 11 ist ein kombiniertes Gel aus "basischem Aluminiumbicarbonat-carbonat und basischem Magnesiumcarbonat (U.S. Pat. No. 2 797 978). Variierende Mengen an basischem Magnesiumcarbonat können zugesetzt werden oder in der Gegenwart von basischem Aluminiumcarbonat-bicarbonaten ausgefällt werden.

Beispiel 2 F-MA 11 - 1:3 Butylenglykol

Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde eine ausreichende Menge 1:3 Butylenglykol mit Reheis F-MA 11 - Gel und entionisiertem Wasser vermischt und ergab eine Suspension, die 3,3 % Al₂O, enthielt. Die Atomverhältnisse sind folgende: Al₂0,/Mg0/1,3 Butylenglykol gleich 1,0/0,19/1,32.

Bei einem Laborversuch wurden folgende Reagenzien verwendet :

3000 g Reheis F-MA 11-Gel (6,7 % Al₂O₃ und 1,3 % MgO) 264,8g 1:3 Butylenglycol (Food Grade) 1735,2 g entionisiertes Wasser.

Man erhielt etwa 340 g eines weichen fein verteilten weißen Pulvers, das nach Analyse folgende Werte ergab:

309848/1113 - 12 -

/ti

Tabelle IV	Al₂O₃	32,5 %
MgO	7,1 %
Säureverbrauchskapazität	245 ecm
	Pulvers
1:3 Butylenglycöl	20,3 %
scheinbare Dichte g/ml	0,36

Die Wiederhydratisierungseigenschaften dieses Materials sind in Tabelle V angegeben.

Tabelle V

getrocknetes Gel

Rührmethode

Ergebnisse

F-MA 11-1:3 Butylenglycol

30 Min. langes Rühren mit Beobachtung nach 15 Min: ?ξηη^ηττ Homomixer bei 1,587 mm Abtrennung; kein upm Zusammenbacken; weiches

Anfühlen

Beobachtung nach 24 Std.: 6,35 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; weiches Anfühlen

Schütteln bei Hand (10 maliges Schütteln)

Beobachtung nach 15 Min: 15,875 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; weiches Anfühlen

Beobachtung nach 24 Std.: 25,4 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; weiches Anfühlen

Reheis F-MA 11

30 Min. langes Rühren mit Beobachtung nach 15 Min: Eppenbach Homomixer bei 6,35 mm Abtrennung; kein 2500 Upm Zusammenbacken; leicht

sandig 3098V8/1113

- 13 -

Beobachtung nach 24 Std.: 38,1 mm; kein Zusammenbacken; leicht sandiges Anfühlen

handgeschüttelt (10 χ geschüttelt)

Beobachtung nach 15 Min: 38,1 mm,Abtrennung; kein Zusammenbacken; leicht sandig

Beobachtung nach 24 Std.: 50,8 mm Abtrennung; 3,175 mm Kuchen; leicht sandiges Anfühlen

Al(OH)₃ - Mg(OH)₂ - Glycolsystem

Beispiel 3 p-1000 - Mg(OH)₂ -1:5 Butylenglykol

Entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 1:3 Butylenglykol, entionisiertes Wasser, F-1000 Gel und Reheis Mg(OH)₂ Paste (Gel) vermischt und ergaben eine Suspension, die 2,5 % ^A12°3 ^{βηΐίι1β1}^· ^Es lagen folgende Gewichtsverhältnisse vor: Al₂0₃/Mg0/1,3 Butylenglykol gleich 1,0/1,0/3,1.

Bei eine Laborversuch wurden folgende Mengen an Reagenzmitteln verwendet:

- 14 -

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1,485 g Reheis F-1000 Gel (10,1 % 622 g Reheis Mg(OH)₂ - Paste (24,1 % MgO) 467,5 g 1:3 Butylenglycol (Food Grade) 3425,5 g entionisiertes Wasser

Man erhielt etwa 340 g eines weichen, fein verteilten weißen Pulvers, das nach Analyse folgende Werte ergab:

₂O₃ 28,1 %

MgO 28,6 %

Saureverbrauchskapazität 280 ecm N/10 HCl/g des Pulvers

scheinbare Dichte 0,18 g/ccm

1:3 Butylenglykol 13,0 %

Die Wiederhydratisierungseigenschaften dieses Materials bei einer Konzentration von 2,5 % Al₂O, sind in der Tabelle VI zusammengefasst.

- 15 -

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/S"

Tabelle VI

retrocknetesGel_

Rührmethode

Ergebnisse

F-1000 - MgUOH)₂-1:3 Butylenglykol

bei 2500 Upm

30 Minuten langes Rühren Beobachtung nach 15 Min.

mit EDPenbach Homomixer keine Abtrennung; gel- ^yy - artiges Anfühlen.

Beobachtung nach 24 Stdi 3»175 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; gelartiges Anfühlen

handgeschüttelt (10 maliges Schütteln) Beobachtung nach 15 Mins keine Abtrennung; kein Zusammenbacken; weiches Anfühlen

Beobachtung nach 24 Stdi 11,112 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; weiches Anfühlen

F-1000 - Mg(OH)₂

2500 Upm

■50 minutiges Rühren mit Beobachtung nach 15 Min: Eppenbach Homomixer bei 4,762 mm Abtrennung; -*--- -- kein Zusammenbacken;

.weiches Anfühlen Beobachtung nach 24 Std: 15|875 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken weiches Anfühlen

handgeschüttelt (10 maliges Schütteln) Beobachtung nach 15 Min: 25,4 mm Abtrennung; 3,175 mm Kuchen; weiches Anfühlen

Beobachtung nach 24 Std: 50,8 mm Abtrennung; 3»175 mm Kuchen; weiches Anfühlen

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Al(OH), - Glycerinsysteme

Beispiel 4

F- 1000 - Glycerin - wjedersuspendierbare getrocknete antiacidische Mischung

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß ein Teil Reheis F-10Q0 komprimiertes Gel U.S.P. und ein Teil Glycerin U.S.P. als Reagenzmittel verwendet wurden. Die Einspeisegeschwindigkeit während der Sprühtrocknung wurde auf 1Ö0 ml/Min, reduziert.

Zur Durchführung dieses Versuchs wurden folgende Reagenzien verwendet:

3000 g Reheis F-1000 Gel (10,1 % Al₂O₃) 3000 g Glycerin U.S.P.

Man erhielt etwa 450 g eines weichen, fein Terteilten weißen Pulvers mit folgenden Eigenschaften:

Tabelle VII

Al₂O₃ ' 25,7 %

Säureverbrauchskapazität 145 ml N/10 HcI je g

scheinbare Dichte 0,36

Glycerin 59,3 %

Die Wiederhydratisierungseigenschaften dieses Materials bei einer Konzentration von, 4 % Feststoffen wird in der folgenden Tabelle VIII angegeben:

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Tabelle VIII getrocknetes Gel Rührverfahren Ergebnisse

F-1000 Glycerin handgeschüttelt Beobachtung nach 15 Min:

(10 maliges 15,875 mm Abtrennung; Schütteln; kein Zusammenbacken;

weiches Anfühlen

Beobachtung nach 24 Std: 57,15 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; weiches Anfühlen

Aus den obigen Versuchen ist zu ersehen, daß die antacidische Wirksamkeit der Produkte nach der Erfindung für das rekonstituierte Gel bedeutend besser sind im Vergleich mit gleichen Gewichtsmengen von getrockneten Gelen entsprechend dem Stande der Technik.

Beispiel 5
F-1000 - Mg(OH)₀ - Glycerin, in der Schale getrocknet

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 25 2/10 Teile Reheis F-1000 eines komprimierten Gels und 14 8/10 Teile Reheis Mg(OH)₂ Paste ein Teil Glycerin U.S.P. und 39 Teile entionisiertes Wasser verwendet wurden.

Man erhielt ein weiches weißes Pulver, das folgende Eigen-

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Ji?

schäften besaß:

Tabelle IX	Al₂O₃	21,9 %
MgO	34,9 %
Glycerin	7,8%
Säureverbrauchskapazität	292 ecm N/10 HCl/g des
	Pulvers
scheinbare Dichte g/ml	0,35

Die antacidischen Eigenschaften wurden bestimmt und werden in Tabelle X wiedergegeben.

Tabelle X

Zeit

Stand der Technik F-1000 getrocknetes Gel (pH)

Erfindung F-1000 Glycerin getrocknete antacidische Mischung

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

1,7 1,7 1*7 1,7 1,8 1,9 1,9 2,0 2,1 2,1

1,6

3,85 4,25 4,65 5,2 6,3 5,0 5,1 5,0 4,9

30984Ö/1113

- 19 -

Die wiederhydratisierenden Eigenschaften dieses Materials sind in der Tabelle XI angegeben.

Tabelle XI

getrocknetes Gel

F-1000 - Mg(OH)₂ - Glycerin

Rührverfahren

30 Min. dauerndes Rühren mit Eppenbach Homomixer bei 2500 Upm

Ergebnisse

Beobachtung nach

24 Std:

1,587 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; gelartig

Beispiel 6

F-1000 - Glycerin - wiedersuspendierbare getrocknete antacidische Mischung

Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß acht Teile ReheisF-1000 komprimiertes Gel U.S.P. , ein Teil Glycerin U.S,P. und drei Teile Quellwasser verwendet wurden. Die Charge wurde in Suspension gebracht mittels einer Rührvorrichtung (Hobart Modell N-50 stirrer) und zwar zunächst bei niedrigerer Geschwindigkeit bis eine homogene Suspension nach etwa 5 Minuten erhalten wurde. Dann wurde bei mittlerer Geschwindgkeit eine halbe Stunde lang gerührt. Die Charge wurde wie in Beispiel 1 sprühgetrocknet.

Man erhielt ein weiches weißes Pulver mit folgenden Eigenschaften:

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Tabelle XII

Glycerin

Säureverbrauchskapazität scheinbare Dichte g/ml

33,9 % 36,0 %

ecm N/10 HCl/g des Pulvers

0,35

Die antacidische Wirksamkeit wurde bestimmt und wird in Tabelle XIII wiedergegeben.

Tabelle XIII '

Zeit (Min.)

Stand der Technik F-1000 getrocknetes Gel (pH) Erfindung F-1000 Glycerin getrocknete antacidische Mischung

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

1,7 1,7 1,7 1,7 1,8 1,9 1,9 2,0 2,1 2,1 1,6

3,7

3,9

3,95

4,0

3,95

Die Wiederhydratisierungseigenschaften dieses Materials sind in der Tabelle XIV beschrieben.

309348/1113 - 21 -

- a-r-

Tabelle XIV

getrocknetes Gel Rührverfahren

Ergebnisse

F-1000 Glycerin

30 Min. dauerndes Rühren mit Eppenbach Homomixer bei 2500 Upm

Beobachtung nach 24 Std: 1,587 mm Abtrennung; kein Zusammenbacken; gelartig

Reheis F-1000

in der Tabelle III angegeben

Beispiel 7

Versuche bei verschiedenen wiedersuspendierbaren getrockneten Gelmischungen

Die folgenden Untersuchungen wurden mit Proben von wiedersuspendierbaren getrockneten Gelpräparaten durchgeführt, wie sie entsprechend den Beispielen hergestellt wurden.

Eine ausreichende Menge des getrockneten antacidischen Pulvers, die notwendig war, um die erwünschten A^O-* und Magnesiumoxidgehalte zu erhalten, wurden zu entionisiertem Wasser gegeben, das gegebene Mengen an aufgelösten paraseptischen Mitteln und anderen Zusätzen enthielt.

Die Suspensionen wurden dann 30 Minuten lang bei 2500 Upm gerührt (Eppenbach "Homomixer", Labormodell 1-L, Turbinendurchmesser ca. 43 mm).

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Es wurden jeweils 340 ml der Suspension in einer 340 g Flasche gegeben und verschlossen (clear Blake bottle). Die Feststoff/ Resuspensionseigenschaften wurden über einen Zeitraum von mehreren Monaten bei ftaumtemperatur beobachtet. In allen Fällen erhielt man hochgelatinöse, und stark suspendierte Flüssigkeiten, die das Aussehen und das "Mundgefühl¹¹ von nicht getrockneten nassen Gelsuspensionen besaßen.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle XV zusammengefasst:

Eigenschaften

Tabelle XV

Beispiel· Beispiel 6

F-1000-

glycerin 1:1 w/w;

Butylenglykol

wiedersuspendier- 7,5 bare (Gew) getrocknete antacid-Mischungen

H₂O 73,0

Sorbitol 70 % 5,0 Lösung

Glycerin, N.F. 2,0

Magnesiumhydroxyd Paste (21 % MgO) 12,3

9,0

88,8 2,0

Beispiel Beispiel Beispiel 2 5 6

1,58/1,0 F-1000- F-MA 11 w/w MgO/ Glycerin Butylen-Al₂O₃ Glykol

Glycerin
10,0

86,8
3,0

12,0

85,8 2,0

12,5

85,3 2,0

Parasept
Geruch

0,2 0,2 0,2 q,S q.S q.S Zusammengesetzt aus: 6,6 Teile Methylparasept

1 Teil Propylparasept

0,2 q.S

Patentansprüche: - 23 -

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Claims

Patentansprüche

Antacidische Mischung, dadurch gekennzeichnet , daß sie hergestellt wird durch Trocknen eines nassen komprimierten Aluminiumhydroxydgels zu der festen Form, die leicht wieder suspendiert werden kann und eine opake wässrige Suspension ergibt, die die Eigenschaften des ursprünglichen komprimierten Gels besitzt, wobei eine Kombination aus einem wasserhaltigen Gelatineartigen Aluminiumhydroxydmaterial wie 1) einem basischen Aluminiumbycarbonatcarbonat-, einem basischem Aluminiumbicarbonat-carbonat in Kombination mit basischem Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxyd oder Mägnesiumtrisilikat oder 3) Mischungen davon mit einem für eine orale Verabreichung geeignetem Dihydroxyalkohol oder Polyhydroxyalkohol getrocknet wird, und wobei die Analyse des getrockneten Produkts eine Zahlim Bereich von 30 bis 60 Gew.-96 der Summe des Aluminiumhydroxyds und des Magnesiumhydroxyds berechnet als AIpO^ und MgO ergibt und mindestens 0,3 Mol Karbonat berechnet als CO₂ für jedes Mol AIpO, vorhanden sind·
2. Antacidische Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das getrocknete Produkt 5 bis 50 Gew.-% des Alkohols (Food Grade) enthält.
3. Antacidische Mischung nach A_nspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkohol Propylenglycol ist.
4.. Antacidische Mischung nach Anspruch 1, dadurch g e kennze lehnet , daß der Alkohol Glycerin ist_o

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5. Antacidische Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkohol Polyäthylenglykol ist.
6. Artacidische Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkohol 1,3-Butylenglykol ist.
7. Antacidische Mischung, dadurch gekennzeichn e t , daß sie hergestellt wird durch Trocknen eines nassen komprimierten Aluminiumhydroxydgels zu der festen Form,- die leicht wieder suspendiert werden kann und eine opake wässrige Suspension ergibt, die die Eigenschaften des ursprünglichen komprimierten Gels besitzt, wobei eine Kombination aus einem komprimierten Aluminiumhydroxybicarbonat-carbonatgel und ein Dihydroxy- oder Polyhydroxyalkohol, der für eine orale Verabreichung geeignet ist, zusammengetrocknet werden, wobei das getrocknete Produkt von 40 bis 50 % Al₂O,, von 20 bis 30 % Alkohol und mindestens 0,3 Mol Karbonat berechnet als CO₂ für

jedes Mol Al 0-, enthält.
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8. Verfahren zur Herstellung einer antacidischen Mischung in fester Form, dadurch gekennzeichnet , daß ein bis 25 Gewichtsteile eines wasserhaltigen Gelatineartigen Aluminiumhydroxydmaterials mit einem Gewichtsteil eines Dihydroxyoder Polyhydroxyalkohols vermischt werden, das sich für eine orale Verabreichung eignet, und daß die wässrige Mischung getrocknet wird, um ein getrocknetes Produkt zu erzeugen, in dem die Summe des vorhandenen Aluminiumhydroxyds und des Magnesiumhydroxyd, die als Al₂O-, und MgO berechnet werden, im Bereich von 30 bis 60 Gew.-% liegt und ebenfalls mindestens 0,3 Mol Karbonat berechnet als CO₂ für jedes Mol Al₂O, vorhanden ist, wodurch das Produkt leicht wieder suspendiert werden kann und eine opake wasserhaltige Suspension ergibt,

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die die Eigenschaften des ursprünglichen wasserhaltigen gelatineartigen Aluminiumhydroxydmaterials besitzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet ,daß das wasserhaltige, gelatineartige
Altminiumhydroxydmaterial aus basischem Aluminiumbicarbonat -carbonat, basischem Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxyd, Magnesiumtrisilicat oder Mischungen davon besteht.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das getrocknete Produkt etwa 15 bis -35 Gew.-% des Dihydroxy- oder Polyhydroxyalkohols enthält.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkohol Propylenglykol ist,
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch .gekennzeichnet , daß der Alkohol Glycerin ist.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Alkohol Polyäthylenglykol ist.
14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol 1,3 Butylenglykol ist.
15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Mischung mittels Sprühtrocknung getrocknet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das wasserhaltige, gelatineartige
Aluminiumhydroxydmaterial von 1 bis 20 Gewichtsteile des komprimierten Aluminiumhydroxydgels und von 1 bis 5 Gewichtsteile

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Wasser enthält.
17. Verfahren nach .Anspruch 8, dadurch g e k e η nz e ic h η e t, daß die wässrige Mischung in Schalen getrocknet wird.
18. Verfahren nach Anspruch 8. dadurch ge kennzeichnet , daß die wässrige Mischung in Trommeltrocknungsvorrichtungen getrocknet wird.

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