DE1593741A1 - Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums

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DE1593741A1 DE19671593741 DE1593741A DE1593741A1 DE 1593741 A1 DE1593741 A1 DE 1593741A1 DE 19671593741 DE19671593741 DE 19671593741 DE 1593741 A DE1593741 A DE 1593741A DE 1593741 A1 DE1593741 A1 DE 1593741A1
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Jean Astruc
Andre Sambot
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
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    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
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Description

Jean ASTRUC und Andre , beide Aubervilliers / ?RASKR£ICH
Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Medikamentzueamaensetzung, welche eine bemerkenswerte antibiotic sehe Wirkung und eine gegenüber seinem aktiven Bestandteil verminderte Toxizität besitzt und welche leicht verabreicht werden kann*
Der aktive Bestandteil dieeer Zusammensetzung ist daa Spiramycin, von den nan weiß, dass es sioh um ein Gemisch antlblotlsoher Stoff« mit basischer Reaktion handelt, welohea aus einer Kultur von Streptomyoee Ambofaolens (Pharaaoopte Fraaoaie· Codex' 1965» Seiten 1102 - 1105) extrahiert wird·
Xe ist Bekannt, da·· Ua* Spiramycin, sei es in form sein·»
0 ' i
BADORlGiNAL . ^.
♦ a-
Base oaer in form seiner Salze, aufgrund seines übermässig bitteren Geschmacks, welcher die orale Verabreichung insbesondere an Kinder sehr schwierig maoht» beschränkte Anwendung·· möglichkeiten besitzt.
Die Erfindung erlaubt es zum ersten Mal, diesen Nachteil zu beseitigen, und zwar durch eine besondere Kombination zwiochem dem Spiramycin und einem carbonsäuregruppenhaltigen Ionenaustauschharzo
Juan hat bereits früher mit dein gleichen Ziel versucht, "Resinate" des Spiramycine herzustellen, aber diese Versuche sind samt und sonders mißlungen, und zwar aufgrund einer mangelnden Stabilität der so erhaltenen Zusammensetzungen.
Im Gegensatz hierzu beruht die Erfindung auf der Feststellung, dass es eine besondere Gruppe von Ionenaustauschharzen gibt, die nicht zu diesem Nachteil Anlaß geben. Diese Harze sind MethaorylmiBohpolymere mit Divinylbenzol und besitzen die folgende Strukturformel:
OUOH
fs
C - CH0 - C - OH- - C - CH9 ~ CH - CH9 I 2 , 2 , 2 Y 2
COOH COOH
&ÖIS3S/226.9
- CK - OH2 «
BAD ORIGINAL
Üin typisches Beispiel eineβ βölοhen Harzes iet dae unter de* Warenzeichen "AMBEItLITE XE 64 Micro" von d«r Firma BOW CHEMICAL vertriebene Harz, dessen Korngrösse unterhalb 0,04 mm (325 mesh) liegt und welches in Wasser und organischen Lösungsmitteln unlöslich
Me erfindun^sgeraässe Zusammensetzung wird durch Umsetzung ■ einer Spiramycinchlorhydratlösung mit den üarbonsäuregruppen des Harzes, die vorher mit Soda in ein Salz überführt worden sind, hergestellt. In der Folge wird ein .Beispiel einer genauen arbeitsweise für diese Herstellung gegebene
BEISPIEL. ·
A Herstellung des Natriumcarboxylats
100 g AluJBRLITE-XE-64 Micro bringt man in 1000 ml destillierten Wasser in Suspension und rührt 3 Stunden lange Hierauf füllt man" 200 ml konzentrierte. Salzsäure zu und rührt 30 Minuten, worauf man zentrifugiert. Das Harz nimmt man wieder in 2000 al destilliertem Wasser auf, rührt 30 kinuten und zentrifugiert wiederum« Man wiederholt diese Waschungen bis zur Neutralität (im allgemeinen dreinal 2000 ml), dann niomt man nach der Zentrifugierung das Harz in 500 ml destilliert» Wasser auf, fügt 350 ml η NaOH hinsu und rührt bis sur Neutralität. Man läßt an der Luft trocknen und erhält ungefähr
BAD ORIGINAL. 009836/2269
400 g feuohtes Hare.
B Herstellung der Spiraayoinehlorhydratiesiayt In ein Reaktionsgefaß gibt man
500 ml destilliertes Wasser,
30 g Spiramycinbase und
konsentrierte Salzsäure bis *ur Auflösung (31 ml).
C Herstellung dee Spiramyoincarboxylats
Man gießt 300 ml destilliertes Wasser auf das feuchte Hare, rührt, gibt dann die Spiramycinchlorhydratlösung xu und rührt 2 Stunden» Hierauf trocknet man bei 400C in Vakuum.
Sas auf diese Weise erhaltene Spiramyoinpolyrinylmethaorylat beeitet die folgenden Charakteristiken*
Eigenschaften des
Sehr feines Pulrer, hell-beige« geechmackloB, Oeruoh nach Spiramycin. £s ist in Wasser unluslloh. Starke Säuren lösen in rerdUnnter Lösung den aktiven Bestandteil aber nioht das Hars auf.
Charakterisierung des Hareesi
1. Man rührt während 10 liinuten 0,500 g des Produkte· In
- 4 - SAD ORIGINAL
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25 ml 0,1η Salzsäure, welche dae Spiramycin auflöst und die -0.O0H -Gruppen des juiisohpolymers in Freiheit se tat. Hierauf zentrifugiert manο Die Abeeheidung wäscht nan mit 25 ml destilliertem Wasser, worauf man 10 Jdlnuten rührt und dann zentrifugiertο Die Abscheidung wäscht man ein zweites Mal. Hierauf gibt man das Harz in 12,5 ml 0,1n NaOH und rührt 10 Minuten, Die Lösung muß auf einem Indikatorpapier eine neutrale Reaktion zeigen (lcationisches Harz)o
2. Man behandelt 0,500 g des Produktes mit 0,1 η Salzsäure. Nachdem man mit destilliertem \.^3se"r gewaschen hat, fügt man 10 ml einer 1 £igen Bariumchloridlösung au und rührt 10 Minuten» Hierauf zentrifugiert man. Dann bringt man einige Tropfen 5 /*>ige Natriumsulfatlbevng in die überstehende Flüssigkeit« Ee muli sich ein Niederschlag von Bariumsulfat bilden (sohwaohes kationisches Harz), (Ih Falle eines starken kationischen Harzes wird das Barium gebunden und es erscheint kein Niederschlag).
3„ Das Harz muli weib sein (kationisches carboxylhaltigee . Harz); die anderen kischpolymeren, insbesondere die SuI-fonharze besitzen eine braune Farbe«
Charakterisierung des Spiramycins:
Bine Lösung in 0r01n Salzsäure ergibt bei einer Konzentration
von etwa 20 jig/iiX bei der Spektrofotometrie ie UT aax. 232 £
BAD ORIGINAL
009836/2219
Pharmaaopee franoaise, Codex 1963t Seite 110?. Feuchtigkeit bestimmt nach der Methode von Fischer: Der Gehalt an Feuchtigkeit sollte unterhalb 10 ^ liegen, Schwermetallgehalt: Auf 4-0 ppm (in Blei ausgedrückt) beschränkt. Bestimmung:
Las Reeinat wird 5 Stunden mit 0,1n NH^OH gerührt und das so eluierte Spiramycin wird mikrobiologisch nach Neutralieierung und Verdünnung auf einem pH Ö-Tampon beetimmt.
Diese neue erfindun.jsgeraäeee Kombination bietet erstens den Vorteil, dass sie eine sehr leichte Verabreichung des Spiramycins gestattet, und zwar in Form eines Pulvers oder einer Suspension. Zweitens zeigt sie den Vorteil einer verminderten Toxizität. Sohlieeslioh gestattet sie eine längere Aufrechterhaltung der Konzentration in Blut.
JSs wurde in der Tat festgestellt, das« die Bildung eines btim pU-V/trt des Speichels stabilen Spiramyoinoarboxylats duroh Umsetsung eines löslichen Spiramycinsalaes (Chlorhydrat) Mit einen Ionenauetauechharz nit schv/cchen Carboxylgruppen eur folge hat, dass das Medikament unlöslich wird und das· «ein bitterer Qesohnack versohwindet, der sioh in Mund bei »einer
- 6 - ßAD ORIGINAL *
00983872289
Verabreichung in Form eines trockenen Salses oder In For«
einer Losung entwickelt·
Weiterhin wird duroh eine geeignete Auswahl dee Austanschharzes mit regenerierbaren Ionen beim sauren pH-V'ert de· Magen· das Spiramycin in diesem Organ in der Weise in Freiheit gesetzt, dass seine V/irkung sowohl augenblicklich eintritt als auch langer anhält.
Schliesslich ist, wie bereits eingangs gesagt, das Splramyoinpolyvlnylmethacrylat bei den normalen Lagerungsbedingungen, wobei es gegen Licht und Feuchtigkeit geschützt wird, vollständig stabilο
Die pharmakologisehen und klinischen Untersuchungen haben gezeigt, dass die erfindungsgemässe Zusammensetzung Im parenteralen Wege weniger toxisch als die Spiraayoinbase selbst ist, So konnte bei einer Verabreichung per ob an Mause bei einer MaxiaaldoeiB von 5 g/kg keine Toxisität festgestellt werden.*
Diese Zusammensetzung kann auch gut in Fora eines kurs Torher hergestellten aromatleierten Pulvers oder eines wasserarmen Sirups verabreicht werden·
Es eignet sich für die folgenden Anwendungen» Infektionen und Überinfektionen der Atemwege und dee O.R.L.- Beairks (sphere O.R.l«) aufgrund von: Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, Meningokokken,
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- 7 -
BAD
Bordet-G-engou, Enterokoicken und Meieeer'echen Diplokokken. Die .behandlung von jahreszeitlichen Viruserkrankungen.
Die tägliche Verabreichung ist:
An Kindern: Daß Äquivalent von 50 - 75 mg Spiramyoin-
base/kg Körpergewicht.
Bei Erwachsenen: Das Äquivalent von 2 g Spiramycinbase, in
3 oder 4 regelraäeeig verteilten Verabreichungen.
009036/2289

Claims (1)

  1. [Betegexemp-'H j
    [Dai
    j Darf nicht geändert we^ciJ
    Patentanapru oh :
    Verfahren ssur Herstellung eine« Antibiotikums, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von Spiramycin (Chlor-Hydrat) mit den Carboxylgruppen eines lonenaustauechharaea dar Formel
    , CH,
    -C-OH2-C-CH2-C-CH2-CH- CH, COOH COOH COOH
    - CH - CH2
    umsetzt«
    9 -
    BAD
    001131/22··
DE19671593741 1966-02-23 1967-02-17 Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums Pending DE1593741A1 (de)

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IL90245A (en) * 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it

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LU53049A1 (de) 1967-06-16
BE694496A (de) 1967-07-31
NL6702425A (de) 1967-08-24
GB1180233A (en) 1970-02-04

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