DE2614455A1

DE2614455A1 - Arzneimittel zur darmregulierung

Info

Publication number: DE2614455A1
Application number: DE19762614455
Authority: DE
Inventors: Nils Goesta Alvar Nilsson; Mats Oeyvind Paelsson
Original assignee: Draco AB
Current assignee: Draco AB
Priority date: 1975-04-09
Filing date: 1976-04-03
Publication date: 1976-10-28
Also published as: AU1275176A; LU74731A1; FR2306706A1; FR2306706B1; FI760960A; SE7504053L; NZ180551A; NL7603360A; BE840555A; JPS51142546A; DK153276A; NO761087L

Description

Dr. Hans-Heinridh Willrath d-62 Wiesbaden ι 1. April 1976

Dr. Dieter Weber 2 6 U 4 5 5 ^I ^m\ _fa ττ /wh

C. U IHHOU Gustav-Freytag-Strage 25 II/Wh

Dipl.-Phys. Klaus Seiffert ·,^(06121) """»

¹^ ^J Telegrammadresse: WILLPATENT

PATENTANWÄLTE Telexr 4-186247

KD-467-1

AB Draco, S-221 01 Lund 1

Arzneimittel zur Darmregulierung

Priorität: Patentanmeldung Nr. 75Ο4Ο53-5 vom 9. April 1975 in Schweden

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung leicht verabreichbarer, Wasser absorbierender Mittel zur Darmregulierung, die eine maximale Quellwirkung nur in der Umgebung erhalten, wo sie ihre Wirkung entwickeln sollen. Weiterhin betrifft die Erfindung solche Präparate und die Verwendung bestimmter Quellmittel zur Herstellung von Abführmitteln sowie ein Verfahren zur Regulierung der Fäkalienkonsistenz.

Ziel der Erfindung ist es, ein mildes Mittel zur Darmregulierung zu bekommen, das eine stimulierende Wirkung auf die peristaltische Bewegung des Darms hat, indem es große Mengen Wasser bindet und dadurch sein Volumen stark vergrößert.

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Postscheck: Frankfurt/Main 6763-602 Bank: Dresdner Bank AG, Wiesbaden. Konto-Nr. 276807

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Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, lagerfähige darmregulierende Mittel zu erhalten, die wohl definiert sind und die unabhängig von klimatischen Veränderungen und Ernteerträgen produziert werden können, welche die Verfügbarkeit der gewöhnlich verwendeten natürlichen Produkte negativ beeinflussen können.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein darmregulierendes Mittel zu erhalten, das oral als eine niederviskose wäßrige Suspension verabreicht werden kann und das nur im Magen-Darmkanal quillt und dabei die peristaltische Darmbewegung positiv beeinflußt.

Noch ein anderes Ziel ist es, ein dannregulierendes Mittel zu erhalten, das bei funktioneilen Dickdarmstörungen und Verstopfung verwendet werden kann.

Es ist bekannt, daß sitzende Tätigkeit, geringe Bewegungsaktivität, zu reine, faserarme Nahrung und bestimmte Stimulantien, wie Tee und Rotwein, Verstopfung erzeugen.

Die Nebenwirkungen einer solchen Verstopfung sind mannigfaltig, wobei hier lediglich entzündliche Reizungen, schmerzhafte Blähungen, Dyspepsie und gegebenenfalls Krebs erwähnt werden sollen.

Krebs im Dickdarm wurde während der letzten Jahre in zunehmender Zahl diagnostiziert, wobei die Ursache unter anderem eine geringe Stimulierung des Darmes war, hauptsächlich infolge eines Fehlens grober Nahrungsmittel, wie von Nahrungsmitteln, die Celluloseteile und Fasern enthalten, die schwierig zu verdauen oder sogar unverdaulich sind.

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Als am meisten geeignete Mittel im Falle von Verstopfung und bei der Behandlung anderer Störungen im Dickdarm, wie beispielsweise bei reizender Dxckdarmdivertikulose und bei Diarrhö, werden heute Quellmittel empfohlen.

Bei Diarrhö sowie bei Verstopfung wird die Fähigkeit der Mittel, Wasser zu absorbieren und dabei die Konsistenz der Fäkalien zu normalisieren, ausgenutzt. Bei der Wasserabsorption wird das Volumen des Darminhaltes gesteigert, was die Darmaktivität (Peristaltik) steigert und die Evakuationshaufigkeit normalisiert.

Es ist bereits bekannt, wie man Abführmittel vom sogenannten Massetyp herstellt, d.h. Abführmittel, die die Fähigkeit haben, in Wasser zu quellen, und die dabei die Darmaktivität anregen. Solche Abführmittel werden aus einer Reihe unterschiedlicher, gewöhnlich natürlich vorkommender schleimiger Mittel hergestellt, die dabei ein spezielles reinigendes Verfahren durchlaufen und dabei unter anderem Fremdstoffteilchen. Fett und Mikroorganismen entfernen. Diese Mittel haben die Fähigkeit, große Mengen Wasser zurückzuhalten und dabei ein größeres Volumen des Darminhaltes zu ergeben.

Quellmittel dieses Typs besitzen jedoch eine Reihe von Nachteilen. Sie sollten nicht in trockener Form verabreicht werden, da eine große Gefahr besteht, daß die Speiseröhre und gegebenenfalls sogar die Luftröhre verschlossen werden, wenn die Verbindungen in Berührung mit der in den Schleimhäuten vorhandenen Feuchtigkeit schnell quellen. Somit muß ein solches Quellmittel in Wasser suspendiert und als eiiie Lösung oder Suspension verabreicht werden. Wenn jedoch ein zu schnelles Quellen eintritt,

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steigt die Viskosität/ so daß das Präparat dann schwierig hinunterzuschlucken ist. Die Zeit für das Quellen ist zu kurz, um eine zentrale Verteilung von Medikamenten und Abführmittel in einem Krankenhaus zu erleichtern/ was aus Rationalisierungsgründen eine Forderung ist.

Weiterhin ist die Verfügbarkeit dieser natürlichen Produkte unbestimmt/ teils da man sich auf eine Ernte verlassen muß, die in weiten Grenzen variieren kann und völlig ausfallen kann, und teils da man sie über weite Entfernungen transportieren muß, wo das Klima eine wichtige Rolle für ihren Endzustand spielen kann.

Ein weiterer Nachteil ist ihre Empfindlichkeit gegenüber Feuchtigkeit. Außerdem enthalten die Produkte eine Menge Mikroorganismen, besonders sporenbildende Bakterien, die es teuer und schwierig machen, vom pharmazeutischen Standpunkt ein reines Produkt zu erhalten.

Weiterhin ist es bekannt, ÄthyIhydroxyäthylcellulose als Quellmittel zu verwenden, da dieses eine Quellwirkung im Magen-Darmkanal hat.

Auch ist es bekannt, wie man Carboxymethylcellulose als Quellmittel verwendet, doch besitzt diese die gleichen Nachteile wie andere schleimbildende Mittel, da sie zu schnell quillt, so daß es schwierig ist, sie zu verabreichen.

Überraschenderweise wurde es nun als möglich gefunden, diese Nachteile durch die vorliegende Erfindung zu überwinden, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß ein wasserlösliches. Wasser absorbierendes Material aus der Gruppe der Aluminium- und/oder

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Eisen (III)-Salze von Carboxymethylcellulose, Alginsäure/ Xanthangummi (xanthan gum) oder Pectin mit einem pH-regulierenden Mittel in solcher Menge versetzt werden kann, daß man in wäßriger Lösung einen pH-Wert unterhalb 7 bekommt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die pH-regulierenden Mittel in solcher Menge zugesetzt, daß man einen pH-Wert unterhalb 5, vorzugsweise unterhalb 4 bekommt.

Nach einer anderen geeigneten Ausführungsform der Erfindung hat das wasserlösliche, wasserabsorbierende Material eine Teilchen-

die
größe, 0,5 mm im wesentlichen nicht überschreitet, um geeignete

Quellbedingungen zu erhalten.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das wasserlösliche, wasserabsorbierende Material mit einer organischen Säure und einem Carbonat und/oder einem Hydrogencarbonat versetzt, um ein Brauseprodukt zu bekommen, wenn dies in Wasser gelöst wird.

Die Carboxymethylcellulose wird zweckmäßig in der Form ihres Natriumsalzes verwendet, wobei der Viskositätsgrad der Carboxymethylcellulose keine Bedeutung für die Bildung des Komplexes der Aluminium- und/oder Eisen (III)-Ionen oder für die darmregulierende Wirkung hat, sondern es können niederviskose, mittelviskose und hochviskose Formen verwendet werden.

Die nach der vorliegenden Erfindung verwendeten Aluminium- und Eisen (III)-Salze können leicht erhalten werden, indem man ein Aluminium- oder Eisen (III)-Salz in der Form einer trockenen Komponente oder einer wäßrigen Lösung oder einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, Äthanol, Me-

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thanol oder Formaldehyd, zu Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Xanthangummi oder Pectin oder Salzen derselben in der Form einer trockenen Komponente oder wäßrigen Lösung zusetzt, den ausgefallenen Komplex isoliert, ihn trocknet und ihn gegebenenfalls zu einer Teilchengröße von etwa 0,5 mm vermahlt.

Ein darmregulierendes Mittel nach der vorliegenden Erfindung kann in der Form eines Pulvers, von Tabletten, von Brausepulvern, Brausetabletten, Granalien, Brausegranalien, Suspensionen oder Kapseln vorliegen. Je nach der vorliegenden Type können Schmiermittel, Granuliermittel und andere inerte Füllstoffe, die an sich bekannt sind, vorhanden sein.

Je nach dem Grad der funktioneilen Dickdarmstörung oder Verstopfung kann die für die Behandlung der Störung erforderliche Tagesmenge des dannregulierenden Mittels variieren, doch liegt die Menge allgemein bei 3,5 bis 14 g je Tag, wobei eine Einzeldosis von 3,5 g wirksam ist. Eine Einzeldosis von 4,3 g wurde in einem klinischen Versuch verwendet und: zeigte eine gute Wirkung.

In den nachfolgenden Beispielen wurden Natriumcarboxymethy!cellulose der Hercules Inc., USA verwendet und zwar eine niederviskose Type CMC 7 LF, eine mittelviskose Type CMC 7 MF und eine hochviskose Type CMC 7 HF.

Xanthangummi ist ein anionisches Heteropolysaccharid, das sich bei der Züchtung von Xanthomonas campestris in einer kohlehydrathaltigen Nährlösung bildet. Dieses Polysaccharid ist auf dem Markt unter der Bezeichnung KeltrolW von der Kelco Comp., Clare, USA, N.J. USA und unter der Bezeichnung Biopolymer XB-23

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Xanthan Gum von der General Mills Chemicals Inc., Minneapolis, Min., USA.

Alginsäure oder Salze derselben, wie Natriumalginat, können ebenfalls verwendet werden. Es wurde ein Produkt der Bezeichnung Manucol SS/LH der Alginate Industries Ltd., London, Großbritannien verwendet.

Pectin, das in den Beispielen ebenfalls verwendet wurde, war Citruspectin der Firma Kebo, Stockholm.

Beispiel 1

3,0 kg Natriumcarboxymethylcellulose wurden in 72,0 kg destilliertem Wasser aufgelöst, wonach 1,3 kg AlCl.,·2H₂O, gelöst in 6,0 kg destilliertem Wasser,unter Rührer zugesetzt wurden. Es bildete sich augenblicklich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Es wurde bei 45° C in einer Heizkammer getrocknet. Das aus harten, blaßgelben Klumpen bestehende Endprodukt wurde auf eine Teilchengröße von 0,15 gemahlen. Ausbeute 2,8 kg. Das Endprodukt bestand aus AluminiumcarboxymethyIcellulose mit einem Gehalt von 3 % Aluminium.

Das Produkt wurde bezüglich seiner Quellfähigkeit in Wasser, künstlichem Magensaft und künstlichem Darmsaft gemäß British Pharm. Codes (1973), Seite 257, Ispaghula husk, untersucht. Dabei wurden die folgenden Pulver- bzw. Gelvolumina in 100 ml Flüssigkeit erhalten:

Destilliertes Wasser 2 ml Pulver

künstlicher Magensaft " 13 ml Gel künstlicher Darmsaft 100 ml Gel

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Bei der Suspension in Wasser wurde keine Quellung beobachtet, während in Magensaft und vorzugsweise in Darmsaft eine Gelierung stattfand.

Beispiel 2

2 kg Natriumcarboxymethylcellulose und 1 kg AlCl₃ wurden trokken miteinander vermischt und in 60 kg destilliertes Wasser gegossen. Die Lösung wurde 20 Minuten gerührt und dann 15 Minuten stehen gelassen. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltrier r. ;ind gemäß dem obigen Beispiel 1 erhitzt.

Quelltest:

Destilliertes Wasser 5 ml

künstlicher Magensaft 16 ml

künstlicher Darmsaft 98 ml

Beispiel 3

3,0 kg Natriumcarboxymethylcellulose in 72 kg destilliertem Wasser wurden mit einer Lösung von 1,9 kg FeCl₃-OH₃O in 6 kg destilliertem Wasser unter Rühren versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Das Endprodukt bestand aus Eisen (III)-carboxymethylcellulose mit einem Gehalt von 7 % Eisen.

Quelltest:

Destilliertes Wasser 2 ml

künstlicher Magensaft 11 ml

künstlicher Darmsaft 95 ml

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C _

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Beispiel 4

30 g AlCl₃'6H₃O wurden in 270 g Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 300 g einer 2 %-igen wäßrigen Lösung von NaCMC zugesetzt, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und gemäß Beispiel 1 behandelt wurde.

Beispiel 5

30 g AlCl₃'6H₂O wurden in 270 g Äthanol +5Og destilliertem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 300 g einer 2 %-igen wäßrigen Lösung von NaCMC zugesetzt, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde, der gemäß Beispiel 1 isoliert und behandelt wurde.

Beispiel 6

30 g AlCl^·6HpO wurden in 270 g Isopropanol +5Og destilliertem Waser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 300 g einer 2 %-igen wäßrigen Lösung von NaCMC zugesetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde wie in Beispiel 1 isoliert und behandelt.

Beispiel 7

30 g AlCl₃'6H₂O wurden in 270 g Formaldehyd gelöst. Zu dieser Lösung wurden 300 g einer 2 %-igen wäßrigen Lösung von NaCMC zugesetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde wie in Beispiel 1 isoliert und behandelt. Die Quellfähigkeit der Produkte der Beispiele 5 bis 8 wurde gemäß der obigen Methode getestet.

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	-	8	IO -	26U455
		Quellfähigkeit
Bei spiel	Destilliertes	künstlicher Wasser Magensaft	künstlicher Darmsaft
4	3 ml	15 ml	98 ml
5	4 ml	12 ml	99 ml
6	5 ml	12 ml	98 ml
7	2 ml	9 ml	99 ml
Beispiel

25Og einer 2 %-igen Lösung von AlCl₃'6H₃O wurden mit 500 g einer 2 %-igen Natriumalginatlösung (Manucol SS/LH) unter Rühren vermischt. Es wurde ein gelb-brauner Niederschlag erhalten, der gemäß Beispiel 1 isoliert und behandelt wurde- Das Endprodukt bestand aus Aluminiumalginat.

Quelltest:

Destilliertes Wasser 5 ml

künstlicher Magensaft 7 ml

künstlicher Darmsaft 100 ml

Beispiel 9

Eine 1 %-ige Lösung von AlCl₃'6H₂O in Wasser wurde hergestellt, und der pH-Wert wurde unter Verwendung von NaOH auf 4,2 eingestellt. 125 g einer solchen Lösung wurden zu 500 g einer 0,25 %-igen wäßrigen Lösung von Xanthan-Gummi (Keltrol^ der Kelco Co.) zugesetzt. Der erhaltene gelb-weiße Niederschlag wurde gemäß Beispiel 1 isoliert und behandelt.

Quelltest:

Destilliertes Wasser 8 ml

künstlicher Magensaft 1OO ml

künstlicher Darmsaft 96 ml

fin98££/ 1045

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Beispiel 10

Eine 2 %-ige wäßrige Lösung von AlCl₃*6H₂O wurde hergestellt, und der pH-Wert wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid auf 3,9 eingestellt. 400 g dieser Lösung wurden mit 400 g einer 3 %-igen Lösung von Pectin vermischt. Es bildete sich ein brauner Niederschlag, der isoliert und bei 40° C getrocknet wurde.

Quelltest:

Destilliertes Wasser 8 ml

künstlicher Magensaft 100 ml

künstlicher Darmsaft 96 ml

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung einer mittelviskosen Natriumcarboxymethylcellulose Aluminiumcarboxymethylcellulose hergestellt.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 1 wurde Aluminiumcarboxymethylcellulose unter Verwendung einer hochviskosen Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt.

Um die Unterschiede in der Quellfähigkeit leichter bestimmen zu können, wurde der Quelltest unter Verwendung von 0,4 g Substanz anstelle von 1,0g Substanz durchgeführt. Zu Vergleichszwecken wurde eine niederviskose Aluminiumoxymethylcellulose verwendet.

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Quelltest:

12 -	Al-CMC mittel viskos	26	1U55
	Beispiel 1 0,4 g		Al-CMC hoch viskos
Al-CMC nieder viskos	2 ml	2	Beispiel 13 0,4 g
Beispiel 1 0,4 g	14 ml		2 ml
2 ml	100 ml		31 ml
9 ml			100 ml
100 ml

Destilliertes Wasser künstlicher Magensaft künstlicher Darmsaft

Alle ergaben 100 ml in künstlichem Darmsaft. Die Viskosität variierte derart, daß aus hochviskosem NaCMC hergestelltes Al-CMC eine höhere Viskosität ergab als das aus mittelviskosem Na-CMC nergesteilt Al-CMC, und das aus niederviskosem Na-CMC hergestellte ergab die niedrigste Viskosität.

Ein Quelltest wurde in künstlichem Magensaft unter Verwendung von 1,0 g Substanz durchgeführt.

Al-CMC niederviskos Al-CMC mittelviskos Al-CMC hochviskos

13 ml 35 ml 95 ml

Die Abführmittelwirkung unter Verwendung eines Abführmittels gemäß Beispiel 1 wurde geprüft und dabei mit einem Abführmittel von Ispaghulaschotenpulver verglichen. Versuche wurden mit Ratten durchgeführt, die mit 1 Gewichts-% und 5 Gewichts-% Al-CMC in normalem Futter sowie mit 5 Gewichts-% Ispaghuhaschotenpulver in normalem Futter gefüttert wurden. Die gesamten Fäkalien in Gramm, die in 21 Testtagen gesammelt wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die Werte sind Mittelwerte.

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Tabelle

Substanz	männlich g/21 Tage	weiblich g/21 Tage
Kontrollprobe	29	24
1 % Al-CMC	34	31,5
5 % Al-CMC	45	35
5 % Ispaghulaschoten pulver	46	45,5

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurden mit Aluminiumcarboxymethylcellulose und Ispaghulaschotenpulver vollständig vergleichbare Abführwirkungen erzielt, wobei es aber mit Aluminiumcarboxymethylcellulose möglich ist, die Nachteile von Ispaghulapulver auszuschalten.

Je nach der Verabreichungsweise des Abführmittels kann dessen Teilchengröße variiert werden. So kann diese 0,2 bis 0,5 mm
betragen, wenn man das Abführmittel mit Futter oder Nahrungsmittel in trockener Form vermischt, und die Teilchengröße kann 0,1 bis 0,2 mm betragen, wenn man das Abführmittel in Wasser
suspendiert.

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Claims

Patentansprüche

1. Darmregulierendes Mittel, enthaltend ein wasserlösliches, wasserabsorbierendes Quellmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Quellmittel wenigstens ein wasserlösliches, wasserabsorbierendes Aluminium- und/oder Eisen (III)-Salz von Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Xanthangummi und/oder Pectin und gegebenenfalls eine pH-regulierende Substanz enthält, welche letztere in einer wäßrigen Suspension des Mittels einen pH-Wert unterhalb 7 ergibt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pH-regulierende Substanz enthält, die in einer wäßrigen Suspension des Mittels einen pH-Wert unterhalb 5, vorzugsweise unterhalb 4 ergibt.

3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine organische Säure und ein Carbonat und/oder Hydrogencarbonat enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es das wasserlösliche, wasserabsorbierende Material in einer Teilchengröße von nicht mehr als 0,5 mm enthält.

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