NO761087L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av et tarmregulerende

middel.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av lett administrerbare, vannabsorberende tarmregulerende midler, som oppnår maksimal svellingseffekt bare i det miljø hvor de skal frembringe sin virkning, slike prepara-ter og bruk av visse'svellemidler for fremstilling av laksativer samt metode for regulering av konsistensen til fekalier.

Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe et

miQidt tarmregulerende middel som har en stimulerende virkning på den tarmperistaltiske bevegelse ved sin evne til å binde store mengder vann og derved betydelig økning av sitt volum.

Et annet formål med oppfinnelsen er å oppnå lagrings-dyktige tarmregulerende midler som ér veldefinerte og som kan fremstilles uavhengig av klimatiske forandringer og innhøstnings-utbytter som kan ha negativ innvirkning på tilførselen av de naturlig forekommende produkter som vanligvis benyttes.

Et■annet formål er å oppnå et tarmregulerende middel som kan administreres oralt som en lavviskøs vandig suspensjon og som bare sveller i mage-tarmkanalen og derved positivt påvirker den tarmperistaltiske bevegelse.

Et ytterligere formål er å tilveiebringe et tarmregulerende middel for bruk ved funksjonelle tykktarmssykdommer og konstipasjon.

Det er kjent at stillesittende arbeide, liten mosjon, for ren mat med lite fiberinnhold og visse stimulerende midler slik som te og rødvin, skaper konstipasjon eller forstoppelse.

Bivirkningene av slik forstoppelse er flere, men her skal bare nevnes inflammatoriske irritasjoner, smertefull flatulent dyspepsi og muligens kreft.

Kreft i tykktarmen er blitt diagnostisert i et økende antall i de senere år og det har vært sagt at grunnen blant'annet er liten stimulering av tarmen, hovedsakelig avhengig av mangel på grov mat, d.v.s. mat inneholdende celluloseholdige deler og fibre som er vanskelige å fordøye eller endog ufordøye-lige .

Svellemidler blir idag anbefalt som det mest egnede middel for forstoppelse, og ved behandling av andre sykdommer i tykktarmen, som f.eks.'colon irritabile, diverticulosis og diarré.

Ved diarrétiske tilstander samt ved forstoppelse utnyttes midlenes evne til å absorbere vann og derved til å normalisere konsistensen til fekaliene. Ved absorbsjon- av vann økes volumet til tarminnholdet, hvilket øker tarmaktiviteten (peristaltis) og man får en normalisering av uttømmingsfrekvensen.

Det er tidligere kjent hvordan man skal fremstille laksativer av den såkalte "bulk" type, d.v.s. laksativer som har evne til å svelle i vann og som derved påvirker tarmaktiviteten. Slike laksativer fremstilles fra flere forskjellige, vanligvis naturlig forekommende slimavsondrende midler som derved må gjennomgå en spesiell renseprosess blant annet for å.fjerne fremmedlegemer, fett og mikroorganismer. Disse midler har evne til å holde tilbake store mengder vann og derved gi et stort volum av tarminnholdet.

Svellemidler av denne type er imidlertid forbundet med en rekke ulemper. De skal ikke administreres i tørr form fordi det er en stor risiko for at spiserøret og muligens luft-røret vil bli lukket når forbindelsene hurtig sveller i kontakt med den fuktighet som er tilstede i slimhinnene. Et slikt svellemiddel må derfor suspenderes i vann og administreres som en oppløsning eller suspensjon. En for hurtig svelling vil imidlertid oppstå, viskositeten øker og preparatet vil være vanskelig å svelge. Tiden for svellingen er for.kort til å lette en sentral fordeling av medikamenter og laksativer ved et hospital, hvilket er et krav sett fra et rasjonelt synspunkt.

Tilførselen' av disse naturlig forekommende produkter er dessuten usikker, delvis fordi man må stole på en god høst som kan variere meget eller fullstendig slå feil, og delvis fordi man må transportere dem over lange avstander hvor klimaet kan spille en viktig rolle for deres sluttlige tilstand.

En ytterligere ulempe er deres følsomhet overfor fuktighet. Dessuten inneholder produktene mange mikroorganismer spesielt spordannende bakterier, hvilket gjør det kostbart og vanskelig å oppnå et rent produkt sett fra et farmasøytisk synspunkt.

Det er dessuten kjent hvordan man kan bruke etyl-hydroksyetylcellulose som et svellemiddel, hvilket middel sies å ha en svellende virkning i mage-tarmkanalen.

Det er også kjent hvordan man bruker karboksymetylcellulose som et svellemiddel, men dette har imidlertid de samme ulemper som andre slimaktige eller slimavsondrende midler idet det sveller for hurtig og er således vanskelig å administrere.

Man har nå overraskende funnet at det er mulig å overvinne disse ulemper ved foreliggende oppfinnelse som kjenne-tegnes ved at et vannoppløselig, vannabsorberende materiale fra gruppen bestående av aluminium- og/eller jern-(III)-salter av karboksymetylcellulose, alginsyre, xantangummi eller pektin tilsettes et pH-regulerende middel i en slik mengde at det oppnås en pH-verdi på under 7 i en vandig oppløsning derav.

Ifølge en foretrukken utførelse av oppfinnelsen tilsettes pH-regulerende midler i en mengde slik at det oppnås en pH-verdi på under 5>fortrinnsvis under 4.

Ifølge en annen egnet utførelse av oppfinnelsen har det vannoppløselige, vannabsorberende materiale en partikkel-størrelse som i det vesentlige ikke overskrider 0,5 mm for å oppnå- egnede svellebetingelser.

Ifølge en annen, ytterligere egnet utførelse av oppfinnelsen blir det til det vannoppløselige, vannabsorberende materiale tilsatt en organisk syre og et karbonat og/eller et hydrogenkarbonat for oppnåelse av et brusende sluttprodukt når dette oppløses i vann.

Karboksymetylcellulosen anvendes hensiktsmessig i form av dets natriumsalt hvorved viskositetsgraden til karboksymetylcellulosen ikke har noen betydning hverken på dannelsen av komplekset av aluminium- og/eller jern-(III)-ioner eller på den tarmregulerende virkning, men lav, midlere og høy viskositets-egenskaper kan benyttes.

Aluminium- og jern-(III)-saltene som anvendes i foreliggende oppfinnelse kan lett oppnås ved tilsetning av et aluminium- eller jern-(III)-salt i form av en tørr komponent,, eller vandig oppløsning, eller oppløsning i et organisk oppløs-ningsmiddel slik som isopropanol, etanol, metanol eller formaldehyd, til karboksymetylcellulose, alginsyre, xantatgu-mmi eller pektin eller salter derav i form av en tørr komponent eller vandig oppløsning, isolering av det utfelte kompleks, tørking av dette og eventuelt maling til en partikkelstørrelse på omkring 0,5 mm.

Et tarmregulerende middel ifølge oppfinnelsen kan være i form av et pulver, tabletter, brusende pulvere, brusende

tabletter, granulater, brusende granulater, suspensjoner eller kapsler. Man kan eventuelt også benytte smøremidler, granule-ringsmidler og andre inerte fyllstoffer som i og for seg kjent.

Avhengig av graden av funksjonell tykktarmsykdom eller forstoppelse, kan den daglige mengde av det tarmregulerende middel som skal til for en behandling variere, men er vanligvis 3,5 - 14 g/dag, idet en enkelt dose på 355g er effektiv. En enkelt dose på 4,3 g har blitt benyttet under kliniske forsøk og har vist seg å gi en god virkning.

I de nedenstående eksempler er det benyttet karboksy-metylcelluloser av typen lavviskøs "CMC 7 LF", midlere viskøs "CMC 7 MF" og høyviskøs "CMC 7 HF".

Xantangummi er et anionisk heteropolysakkarid som er dannet ved fermentering av Xanthomonas campestris i en karbo-hydratholdig næringsmiddeloppløsning. Dette polysakkarid har varebetegnelsene "Keltrol R " og "Biopolymer XB-23 Xanthan Gum".

Alginsyre eller et salt- derav slik som natriumalginat kan også benyttes ("Below Manucol SS/LH").

Det pektin som er benyttet i de nedenstående eksempler er sitruspektin.

Eksempel 1

3,0 kg natriumkarboksymetylcellulose ble oppløst i 72,0 kg destillert vann, hvorved 1,3 kg AlCl^. 2 H20 oppløst i 6,0 kg destillert vann ble tilsatt under omrøring. Det dannet seg med en gang et bunnfall. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med destillert vann. Det ble tørket ved 45°C i et oppvarmingsrom. Sluttproduktet bestående av harde, blekgule klumper, ble oppmalt til en partikkelstørrelse på 0,15 mm. Utbytte: 2,8 kg. Sluttproduktet besto av aluminiumkarboksymetylcellulose inneholdende

3 % Al.

Produktet ble testet med hensyn til dets svelle-kapasitet i vann, kunstig magesaft og kunstig tarmsaft ifølge British Pharm. Codex (1973), side 257, - Ispaghula-skall. Derved ble følgende volumer av pulver eller gel oppnådd i 100 ml væske. Destillert vann 2 ml pulver Kunstig magesaft 13 ml gel Kunstig tarmsaft 100 ml gel.

Ved suspensjon i vann ble det ikke oppnådd noen svelling, mens man i magesaft og fortrinnsvis i tarmsaft fikk en geldannelse.

Eksempel 2

2 kg natriumkarboksymetylcellulose og 1 kg AlCl-^ ble blandet i tørr tilstand og helt i 60 kg destillert vann. Oppløs-ningen ble omrørt i 20 min. og ble deretter hensatt i 15 min.

Det dannede hvite bunnfall ble frafiltrert og oppvarmet slik som i eksempel 1.

Svelleforsøk:

Eksempel 3

Til 3,0 kg natriumkarboksymetylcellulose i 72 kg destillert vann ble det tilsatt en oppløsning av 1,9 kg FeCl-^ . 6H2O i 6 kg destillert vann under omrøring. Det oppnådde bunnfall ble frafiltrert, vasket med destillert vann og tørket. Sluttproduktet besto av jern-(III)-karboksymetylcellulose med et innhold på 7 i? Fe.

Svelleforsøk:

Eksempel 4

30 g AlCl-j . 6H20 ble oppløst i 270 g metanol. Til denne oppløsning ble det tilsatt 300 g av en 2 % vandig oppløs-ning av NaCMC hvorved det ble oppnådd et hvitt bunnfall som ble frafiltrert og behandlet slik som i eksempel 1.

Eksempel 5

30 g A1C13. 6H20 ble oppløst i 270 g etanol + 50 g destillert vann. Til denne oppløsning ble det tilsatt 300 g av en 2 % vandig oppløsning av NaCMC, hvilket ga et hvitt bunnfall som ble isolert og behandlet slik som i eksempel 1.

Eksempel 6

30 g AlCl-j • 6H20 ble oppløst i 2.70 g isopropanol + 50 g destillert vann. Til denne oppløsning ble det tilsatt 300 g av en 2 % vandig oppløsning av NaCMC. Det dermed oppnådde hvite bunnfall ble isolert og behandlet slik som i eksempel 1.

Eksempel 7

30 g AlClj. 6H20 ble oppløst i 270 g formaldehyd. Til denne oppløsning ble det tilsatt 300 g av en 2 % vandig oppløsning av NaCMC. Det dermed oppnådde hvite bunnfall ble isolert og behandlet slik som i eksempel 1.

Svelleevnen til produktene fra eksemplene 5-8 ble. testet ifølge den ovenfor angitte metode.

Eksempel 8

250 g 2 % AlCl^. 6H20 ble blandet med 500 g av en

2 % Na-alginatoppløsning ("Manucol SS/LH") under omrøring. Dette ga et gulbrunt bunnfall som ble isolert og behandlet slik som i eksempel 1. Sluttproduktet besto av aluminiumalginat.

Svellingstest:

Eksempel 9

En 1 % oppløsning av AlCl^. 6H20 i vann ble fremstilt og pH-verdien ble innstilt til 4,2 under anvendelse av

NaOH. 125 g av én slik oppløsning ble tilsatt til 500 g av en 0,25 % vandig oppløsning av xantangummi ("KeltrolC^"). Det således oppnådde gulhvite bunnfall ble isolert og behandlet slik som i eksempel 1.

Svellingstest:

Ekeempel 10

En 2 % vandig oppløsning av AlCl^. 6H2O ble fremstilt og pH-verdien ble innstilt til 3»9under anvendelse av natriumhydroksyd. 400 g av denne oppløsning ble blandet med 400 g av en 3 % oppløsning av pektin. Dette ga et brunt bunnfall som ble isolert og tørket ved 40°C.

SveIlingsforsøk:

Eksempel 11

Ifølge eksempel 1 fremstilte man aluminiumkarboksymetylcellulose under anvendelse av natriumkarboksymetylcellulose med en midlere viskositet.

Eksempel 12

Ifølge eksempel 1 fremstilte man aluminiumkarboksymetylcellulose under anvendelse av natriumkarboksymetylcellulose med høy viskositet.

For lettere å bestemme mulige forskjeller i svellings-kapasiteten, ble svellingsforsøket utført under anvendelse av 0,4 g stoff i stedet for 1,0 g. Av sammenligningsgrunner ble det benyttet lavviskøs aluminiumkarboksymetylcellulose.

Alle ga 100 ml i kunstig tarmsaft. Viskositeten varierte slik at Al-CMC fremstilt fra høyviskøs Na-CMC ga en- høyere viskositet enn den fremstilt fra midlere viskøst Na-CMC og den fremstilt fra lavviskøst Na-CMC ga den laveste viskositet.

Det ble utført en svellingstest i kunstig magesaft under anvendelse av 1,0 g stoff.

Laksativvirkningen under anvendelse av et laksativ fra eksempel- 1 hår vært undersøkt og ble dermed sammenlignet med et laksativ av pulverisert isp'agula-skall. Forsøkene ble utført på rotter som ble foret med 1 vekt-$ og 5 vekt-$ A1V-CMC i normal-for, og 5 vekt-% av pulverisert ispagula-skall i normal-for.

Totale fekalier i g7~som ble oppsamlet i løpet av 21 forsøks-■ dager, er angitt i nedenstående tabell. Verdiene er midlere verdier.

Som det fremgår fra tabellen ble det oppnådd fullstendig sammenlignbare laksativvirkninger med aluminiumkarboksymetylcellulose og pulverisert ispagulaskall, hvorved det har vært mulig å eliminere ulempene med ispagulapulver.

Laksativets partikkelstørrelse kan variere avhengig av administrasjonsmåten. Denne partikkelstørrelse kan således være 0,2-0,5 mm blandet med for.i tørr form, og 0,1-0,2 mm suspendert i vann.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et tarmregulerende middel som er lett å administrere, er vannabsorberende og som oppnår maksimal svellevirkning bare. i det miljø hvor det skal gi sin virkning, karakterisert ved at et vannopp-

.løselig, vannabsorberende materiale fra gruppen bestående av aluminium- og/eller jern-(III)-salter av karboksymetylceilulose, alginsyre xanthangummi eller pektin tilsettes et pH-regulerende middel i en slik mengde at det oppnås en pH-verdi på under 7 i en vandig oppløsning derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det tilsettes et pH-regulerende middel slik at det oppnås en pH-verdi på under 5.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det tilsettes et pH-regulerende middel slik at det oppnås en pH-verdi på under 4.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det vannabsorberende materiale har en partik-kelstørrelse på høyst 0,5 mm.

5. Tarmregulerende middel som er lett å administrere, og som inneholder et vannoppløselig, vannabsorberende svellemiddel, karakterisert ved at det som svellemiddel omfatter et vannoppløselig, vannabsorberende materiale valgt fra gruppen bestående av aluminium- og/eller jern-(III)-salter av karboksymetylceilulose, alginsyre, xanthangummi og pektin, og eventuelt omfatter et pH-regulerende middel for oppnåelse av en pH-verdi på under 7 i en vandig suspensjon av nevnte regulerende middel.

6. Tarmregulerende middel ifølge krav 55karakterisert ved at det pH-regulerende middel gir en pH-verdi på under 5, fortrinnsvis under 4.

7- Tarmregulerende middel ifølge krav 55karakterisert ved at det ytterligere omfatter en organisk syre og et karbonat og/eller et hydrogenkarbonat for oppnåelse av en brusende suspensjon ved oppløsning derav.

8. Anvendelse av et vannoppløselig, vannabsorberende materiale valgt fra gruppen bestående av aluminium- og./eller jern-(III)-salter av karboksymetylceilulose, alginsyre, xanthan-gummi eller pektin i et preparat av et tarmregulerende middel som er lett å administrere, er vannabsorberende og hvorved det oppnås maksimal svellevirkning bare i det miljø hvor midlet skal gi sin virkning.

9- Fremgangsmåte til behandling av funksjonelle tykktarmssykdommer og forstoppelse hos pattedyr inkludert menneske, karakterisert ved at et vannoppløse-lig, vannabsorberende materiale valgt fra gruppen bestående av aluminium- og/eller jern-(III)-salter av karboksymetylceilulose, alginsyre, xanthan-gummi eller pektin, administreres i en mengde slik at det gir en stimulerende virkning på den tarm-peristal-tiske bevegelse.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at mengden av vannoppløselig, vannabsorberende middel er minst 3}5 g/dose.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den daglige dose er 3}5_l4. g.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 93karakterisert ved at det vannoppløselige, vannabsorberende materiale administreres i form av en vandig oppløsning.