JPH07508532A - 活性物質の制御された放出のための組成物ならびにそのような組成物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質の制御された放出のための組成物ならびにそのような組成物の調製方法 本発明は、標的環境内における活性物質の徐放比のための組成物に関し、その活 性物質は多糖マトリックス内に取り込まれている。

哺乳類の胃腸管内における経口投与のための酵素の徐放比を一例とする活性物質 の徐放比のための組成物は複数の利点をするが、その理由は中でも、活性物質の 投与を少ない投与回数で行うことができるため、そして標的環境内においてより 定常的な濃度を得ることができるためである。

徐放比のための組成物は多様な形態が知られている。徐放比のある形態は、活性 物質を含むマトリックスの存在を含んでなることができ、そのマトリックスは水 性環境内においてゆっくりと溶解し、そしてそのため遅延型の様式において活性 物質を放出するが、この種類の組成物は一例では欧州特許出願公開第２４１１７ ９号において開示されている。マトリックスがキサンタン（ｘａｎｔｈａｎ）の ような天然の多糖により形成されるこの種類の組成物は、国際公開第８７１０５ ２１２号において開示されている。この方法の変法に従って活性物質を、中でも 英国特許第２，２４１，４８５号において開示されている水溶性ストッパーが設 置されている不溶性カプセル内に詰める。

徐放比のための組成物の他の形態は、例えば欧州特許出願公開第３８１１８２号 において開示される、活性物質が侵食により放出される組成物である。

マトリックス材がセルロースもしくはセルロース誘導体のようなβ−グルカンで ある徐放比のための組成物は、中でも国際公開第８８．１０２８４号およびオラ ンダ特許出願公開筒８７．０２２９４号（＝英国特許出願公開筒２．１９５，８ ９３号）において開示されている。経口投与のための薬剤の制御された放出のた めのマトリックスとしての熱修飾型澱粉は、Ｊ、ＨｅｒｍａｎおよびＪ、Ｐ、Ｒ ｅｍｏｎ、Ｉｎｔ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ　ｉｃｓ、５６．５１−６３および６５−７０　（１９８ ９）において記載されている。

活性物質の徐放比のための既知の組成物は、物質が環境内において溶解するかも しくはマトリックス材を通して効果的に拡散する場合にのみ放出が可能であるに 過ぎないという欠点を有していることがよくある。

そのうえ既知の組成物の活性物質は普通は理想的な零次反応速度に従って、すな わち単位時間当たりの定常的な量が継続して生じてくるわけではな（、−次反応 速度に従って、すなわち単位時間当たりに低減もしくはより少なくなる量が生じ るに過ぎず、そのうえマトリックスとして用いられる材質は高価であることがよ くある。

本発明の目的は、遅延型の様式において、そして予め決められた期間内に活性物 質を放出し、そのうえ健康および／または環境に無害であり、そしてさらに利用 の際に経済的である組成物ならびにその調製のための方法を提供することである 。この組成物は、高分子量を有し、そしてそのうえ低ｐＨもしくは高温環境のよ うな所定の条件下において変化を生じやすい活性物質の徐放比に特に適するはず である。

この目的は、本発明に従う組成物により達成され、そしてこの組成物はこの目的 のためには活性物質が取り込まれているマトリックス材が主に結晶性直鎖状グル カンおよびグルカン分解剤を含むことを特徴とする。

グルカンはα−グルカン、特にα−１，４−グルカンであることが好ましく、そ して主に螺旋状構造を有することが好ましい。

α−１，４−グルカンは、１−位および４−位を介するα−架橋により互いに結 合されている無水グルコース単位からなる主に直鎖状の多糖であると理解される 。他の直鎖状グルコース（多糖類）も、それらが例えばβ−１，３−グルカンの ような螺旋様構造をとることができる場合には使用することができる。

適切なα−１，４−グルカンは、一般的に澱粉分画および澱粉誘導体である。α −１，４−グルカンは例えばアミロースであることができる。

アミロースは、１００−１．０００程度の重合Ｉｔ（ＤＰ）を有する直鎖状のα −１，４−無水グルコースである。アミロースのある形態のものはいわゆるアミ ロースＶ（Ａｖｅｂｅ社）であり、このアミロースは無定型構造を有し、そして 硫酸マグネシウムにより水溶液から沈殿を生じる。アミロースＶから得ることが できる結晶構造を有する産物からできているものを使用することが好ましい。こ のいわゆる螺旋状アミロースすなわち結晶性アミロースは、アミロースを水に溶 解させ、そして１−ブタノールのような複合体形成試薬で複合体形成を行い、そ の後にこの複合体形成試薬を注意深く行う噴霧乾燥によるか、あるいはエタノー ル、メタノール、もしくはアセトンのような適切な溶媒での処理により除去する ことができる。複合体形成試薬を用いるアミロースの分別は、Ｗ。

Ｄｖｏｎｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　Δｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、７２．１７ ４８−１７５０　（１９５０）およびＳ、　Ｌａｎ５ｋｙ　ｅｔ　ａｌ、　１ｂ ｉｄ　、７１．４０６６−４０７５　（１９４９）により記載されている。

本発明に従う組成物中において使用するべき結晶性および／または螺旋状アミロ ースもやはり、複合体形成試薬を使用し、さらにその複合体を洗浄してアミロペ クチンを除去することを含む類似の方法において澱粉から直接取得することがで きる。

水溶液からアミロースを沈殿させることによって結晶性螺旋状アミロースを製造 するのに適する複合体形成試薬は当業者に知られている。これらには、１．　１ ．　２．　２−テトラクロロエタン、シクロヘキサン、１゜１．１−および１， １．２−）リクロロエタン、ベンゼン、クロロホルム、フルオロベンゼン、０− キシレン、２，３−ジメチルブタン、ブタノール、アミルアルコール、シクロヘ キサノール、ヘキサノール、および２−オクタツールのようなＣ３−Ｃ，アルコ ール類およびフェノール類、イソプロピルケトン、キノリン、抱水クロラール、 酪酸などがある。例えばＪ、Ｍｕｅｔｇｅｅｒｔ、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃ ａｒｂ。

ｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、　１６Ｅｄ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ Ｓ　Ｗｏｌｆｒｏｍ、Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ（１９６１）を参照せよ。

分岐グルカン、特にアミロペクチン類を脱分岐させることにより得られる誘導体 もやはり適切である。この目的のためにはアミロペクチンのα−１，６結合を、 好ましくは直鎖状のデキストリンであるアミロデキストリンの形成を伴う酵素に より破壊する（Ｋｏｂａｙａｓｈ　ｔ、ｓ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｃｅｒｅａｌ　Ｃｈｅｍ、　６３．７１−７４　（１９６８）、 およびオランダ特許第１６０，６１５号を参照せよ）。これは１５−７５程度の 鎖長（ＤＰ）を有し、最高値は１５と２５との間であり、そして最高値は４５と ７５との間である。アミロデキストリンはアミロースＶ螺旋と類似しており、− 巻き当たり約６−７の無水グルコース単位を含む螺旋状形態をとっている。

本組成物における利用に適する結晶性α−１，４−グルカンは、赤外吸収スペク トルにより不適当な種類のグルカンと識別することができる。

結晶性アミロースおよびアミロペクチンはちょうどシクロデキストリンと同じよ うに、約１１５０．１０８０、および１０２０ｃｍ”における鋭利な吸収を有す るものの、無定型アミロースはこれらの周波数においてブロードなもしくは識別 することができないような吸収のみを示すに過ぎない。

グルカン分解試薬は、組成物の意図される用途の機能として選択する。

ヒトを初めとする哺乳類の消化管内における放出のために使用する場合には、分 解試薬はアミラーゼ、および特にα−アミラーゼであることが好ましく、これは 澱粉を普通に開裂させる酵素である。したがって組成物は妨げとなることな（胃 の酸性条件を通過することができ、その後より中性的な条件下においてこのグル カンが分解され、そして活性物質が徐々に放出される。

驚くべきことに、グルカン分解試薬と組み合わせて、マトリックス形成材として のこのような結晶性直鎖状グルカンを含んでなる錠剤および他の投与形態は一定 の条件下においてほとんどもしくは全く崩壊を受けず、そして他の条件下におい ては依然として崩壊を受けることが可能であることを発見した。この投与形態は 、例えば咽喉内におけるもののような内在性のα−アミラーゼあるいは酸のいず れによっても攻撃をほとんどもしくは全く受けないことも驚くべきことである。

そのうえ錠剤は崩壊に対して耐性を示し、そして微結晶性セルロース（例えばＡ ｖｊｃａｌ（商標））よりも破壊に対する耐性がしばしば高いことを発見した。

マトリックス材は少なくとも５重量％の水を含むことが好ましい。その材質が５ ％を下回る水を含む場合には、利用可能な放出パターンが得られるものの、力価 は微結晶セルロースのものと同程度であるが、あるいはそれより劣ることさえあ る。この材質は２５重量％を上回らない水を含むことが好ましく、そして２０重 量％を上回らない水を含むことがより好ましい。具体的にはマトリックス材は７ −１６重量％の水を含む。

そのうえマトリックス材は他の賦形剤および補助剤を含むことができる。したが って例えば４０重量％までの含有量の螺旋状構造を有していないアミロースの存 在は妨害にはならない。多くの種類の澱粉は約２５％のアミロースを含み、そし てそのためマトリックス形成用材質のための出発物質としてこの澱粉を使用する 場合にはこれを除去する必要がない。利用可能な補助剤はそれ自体活性物質の組 成物について知られている補助剤であり、それらはステアリン酸マグネシウムを 例とする滑沢剤、共溶媒、ｐＨ調製剤、保存料、崩壊剤、着色料、矯味薬などの ようなものである。

乳糖を一例とする基本的には不活性である補助剤のような、マトリックスからの 活性物質の放出パターンを変化させる補助剤も存在することができて有利である 。　゛ 活性物質は実質的にはいずれかの所望の濃度においてマトリックス材中に存在す ることができる。選択される濃度は大部分は意図される用途および活性物質の種 類により決定される。したがって酵素の場合における多くの事例においては低濃 度で十分であろう。一般的には活性物質の量は例えば組成物のｏ、ｏｉ−ｓｏ重 量％に調合することができ、この量は部分的には所望の用量に依存する。より具 体的にはこの量は０．０５と２５重量％との間である。この範囲内においては、 活性物質の残存量に依存しない放出速度、すなわち４−６時間の間を例とする少 なくとも第一部分の放出期間の間には零次曲線を有する放出速度が得られる。

これもやはり本発明に従う組成物の予期せぬ特徴である。

本発明に従う組成物の放出速度を、以下に示すパラメーター、つまりマトリック ス材中の活性物質濃度、用量単位形態、特に表面領域／容量比、組成物を圧縮さ せる力、グルカン分解剤の濃度、あるいはコーティングもしくは不活性賦形剤の ような崩壊遅延剤の存在、の内の一つもしくは複数を変化させることにより調整 することができる。

活性物質は多様な性質のものであることができる。その例は、経口的、経腸的、 経膣的、もしくは経皮的投与のための薬剤、診断用試薬、飼料、あるいはコンデ ィジ３ニング剤（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）、矯味薬、肥料、 あるいは水もしくは土壌に添加すべき栄養素、保存料、ワクチン物質、ホルモン 、遺伝子物質、有害生物防除剤、誘引物質、および成長促進物質などである。活 性物質もまた、酵母、糸状菌類、細菌、およびウィルスのような微生物類、なら びにそれらの誘導体を含んでなるものと理解される。活性物質の混合物を本発明 に従う組成物により投与することもでキや。放出を、動物の胃腸管のような水性 媒体中において、あるいは植物中において、あるいは土壌中において引き起こす ことが可能である。

本発明に従う組成物は、具体的には１，０００ダルトンを上回る、特に１，５０ ０ダルトンを上回る、あるいは５，０００ダルトンをすら上回るような高分子量 の物質、そして追加的に水にほとんど溶解しない物質の制御された放出に適する 。これらの例は、酵素、アレルゲン、ワクチン物質、および多糖のような蛋白質 である。

この組成物に、さらなる保護を強化する、もしくは放出の遅延を更新させること を確実に提供する、あるいは例えば着色的もしくは風味を加える機能を有するコ ーティングを施すことができる。この組成物は、−例では顆粒形態もしくは粉末 形態での活性物質を含むマトリックス材が存在するカプセルの形態であることも できる。

本発明に従う組成物は、錠剤、粉末、顆粒、および挿入剤のようないずれかの所 望の形態であることができる。

錠剤は、活性物質をマトリックス材としての結晶性グルカンおよびいずれかの他 の補助剤と共に混合させた後に直接圧縮することができる。

しかしながらこの混合物を、活性物質とマトリックス材との物理的混合の以前も しくは後に顆粒化させ、そしてその後に錠剤化させることが好ましい。

徐放出の結果として活性物質は、その物質がヒトもしくは動物の腸系に放出され る以前に、例えば胃の酸性条件を通過することができる。

実施例！ アミロデキストリンおよびα−アミラーゼ（Ｄｅｘｌｏ　Ｐ（商標））の物理的 混合物を、２０分間撹拌することにより丸底フラスコ内において調製した。アミ ラーゼの濃度は０５および２．　０重量％であった。

ブランク（アミラーゼ抜き）も調製した。３００ｍｇの重量、１３ｍｍの直径、 およびｉ、３ｃｍ”の表面積を有する錠剤を、５分１ｍｌ：、　５０　ｋＮの圧 縮力を使用してその混合物から圧縮した。錠剤の侵食はｐ　）１７　。

０の５９ｍ１のＰＢＳ　（リン酸緩衝化食塩水）を含むコニカルフラスコ内にお いて決定した。室温において１８時間震盪させた後（１５０ｒｐｍ）、ブランク 錠剤はほとんど侵食せず、０．５％のアミラーゼを含む錠剤は約７５％が侵食し 、そして２．０％のアミラーゼを含む錠剤は完全に侵食した。

実施例■■ アミロデキストリンおよび酵素（Ｄｅｘｌｏ　Ｐ（商標））の物理的混合物を、 ２０分間撹拌することにより丸底フラスコ内において調製した。３００ｍｇの重 量、１３ｍｍの直径、および１．３ｃｍ’の表面積を有する錠剤を、１０分間に １００ｋＮの圧縮力を使用してその混合物から圧縮した。

３００ｍｇの錠剤は以下に示す組成物、Ｔ１　アミロデキストリン＋６ｍｇのア ミラーゼ（２％）＋６６ｍｇのセルラーゼ（２２％）・ Ｔ２　アミロデキストリン＋６ｍｇのアミラーゼ（２％）＋１５ｍｇのキシラナ ーゼ（５％）： Ｔ３　アミロデキストリン＋６ｍＸｇのアミラーゼ（２％）＋Ｑ、ａｍｇのグル コースオキシダーゼ（０，１％）：ならびに以下に示すブランクであった。

Ｂ１　アミロデキストリン＋６６ｍｇのセルラーゼ（２２％）・Ｂ２　アミロデ キストリン＋１５ｍｇのキシラナーゼ（５％）：Ｂ２　アミロデキストリン＋０ ．３ｍｇのグルコースオキシダーゼ（０゜１％）　： 錠剤の侵食は酸素で飽和させたｐＨ７，０の２Ｑｍｌの０．１モル／１のＰＢＳ 　（リン酸緩衝化食塩水）を中において決定した。酵素活性（表１．２、および ３）、ならびに１ｍｌのサンプルの蛋白質濃度（表４）は以下に示す方法を使用 して、様々な間隔をおいて決定した。

セルラーゼ・基質　カルボキシメチルセルロース、糖の還元、Ｎ、Ｎｅ１ｓｏｎ ；Ａ　Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ　Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ　。

ｆ　ｔｈｅ　Ｓｏｍｏｇｙｉ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｄｅｔｅｒｍｉ ｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｌｕｃｏｓｅ；　Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　１０３　３７５−３８０　（１９４４）に従う・キシラナーセ二基 質　キンラン、糖の還元、Ｎｅ　１　ｓｏｎ−８ｏｍｏｇｙｉ（先を参照せよ） に従うニ ゲルコースオキシダーゼ°Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ＥｎｚｙｍｏｌｏｇＶ　Ｖ１ ６１、旧ｏｍａｓｓ　Ｐａｒｔ　Ｂ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　 Ｙｏｒｋ、１９８８からのＲ，Ｌ、Ｋｅｌ　ＩｅｙおよびＣ，Ａ、ＲｅｄｄｙＳ Ｇｌｕｃｏｓｅ　０ｘｉｄａｓｅ　ｏｆ　Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ　ｃｈｒ ｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ０蛋白質：　ＢＣＡ　プロテインアツセイキント（Ｐｒｏ ｔｅｉｎ　Ａｓ５ａｙ　Ｋｉｔ）（Ｐｉｅｒｃｅ社）。

表１ 錠剤Ｔ１−２およびＢ１−２のセルラーゼアッセイにおけるＲ元カ（Ｕ）錠剤Ｔ １−２およびＢ１−２のキシラナーゼアッセイにおける還元力（Ｕ）表３ 錠剤Ｔ３およびＢ３のグルコースオキシダーゼ活性（Ｕ）−：未測定 表４ 錠剤Ｔ１−２およびＢ１−２からの放出蛋白質の総量６６ｍｇのセルラーゼおよ び１５ｍｇのキシラナーゼをそれぞれ含む錠剤を、実施例ＩＩの方法に従い、１ ００ｋＮ／１０分において圧縮した。放出パターンは実施例ＴＩにおいて記載の 様式において決定し、それは以下に示すようなものである。（ａ）ｐＨ７，０に おいて直接的に決定し、そして（ｂ）ｐＨ２，０において１時間インキュベート した後にｐＨ７’、０において決定した。セルラーゼ錠剤の還元力から測定され る活性の変化を表５において示し、そしてキシラナーゼ錠剤のものを表６に示す 。これらの錠剤は事実上酸耐性であるように思われる。

表５ 酸処理を施したセルラーゼ錠剤および施していないもののセルラーゼおよびキシ ラナーゼアッセイにおける還元力の比較表旦 酸処理を施したキシラーゼ錠剤および施していないもののキシラナーゼおよびセ ルラーゼアッセイにおける還元力の比較アミロデキストリン／α−アミラーゼ中 における１ｍｇの酵母細胞（す、カロミセス　セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏ ｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、錠剤当たり１０７細胞）を含む６００ｍ ｇの錠剤を、実施例ＩＩに従い２０秒間に５ｋＮの力を使用して圧縮した。この 錠剤に様々な予備処理を施し、そしてその後ｐＨ７を有するリン酸緩衝水溶液中 に入れた。このｐＨにおいては錠剤は１時間後に崩壊を生じて酵母細胞を放出し た。生存率はコロニー形成単位（ｃｆｕ）を計測することにより確認した。結果 を表７においてまとめた。

表７ 表７は、本発明に従って調製される錠剤はしばらくの間熱および酸の両方に対し て耐性であることを示しており、酸処理は胃を通過する過程を擬態している。中 性のｐＨにおける錠剤の崩壊により生存可能な細胞が放出される。

実施例Ｖ 螺旋状構造を有するアミロースの調製（準安定形態）。

ａ）澱粉の分別 ２２ｍ１の２−メチル−１−ブタノールを含む１゜リットルの水中に、１６０℃ において１００ｇの澱粉を溶解させた。澱粉の安定化のために０１重量％の硫酸 ナトリウムを添加した。この溶液を冷却させた後に結晶性アミロース−メチルブ タノール複合体が沈殿した。この沈殿物を遠心処理により回収し、そしてアミロ ペクチン（溶解する）を除去する目的で２−メチル−１−ブタノールの溶液で数 回洗浄した。次には複合合体中の水を、この複合体を遠心処理（初回）もしくは 濾過によりエタノールで洗浄することにより除去した。この要領で複合体を結晶 性アミロース−エタノール複合体へと転化させる。いわゆる準安定形態（この形 態におけるアミロースは冷水に一時的に溶解するためである）は、五酸化リンの 存在下において、５０℃下で、減圧下において（１，ｍｍＨｇ）エタノールを除 去することにより得られる。

ｂ）アミロースの分別： 原材料としてアミロースを選択する場合には、アミロペクチンを除去するのに必 要な洗浄段階を省略することができる。残りのものに関しては、処理法は先に記 載したものに類似する。

他の多くの複合化剤を２−メチル−１−ブタノールの代わりに使用することがで きることに気付くであろう。しかしながら各複合化剤の臨界濃度を考慮に入れる べきであり、澱粉に関しては臨界濃度を用い、そしてアミロースに関しては臨界 濃度もしくはそれを上回る濃度を使用することができる。数々の結合剤の内の幾 つかのものの臨界濃度を以下にまとめである（Ｊ、Ｍｕｅｔｇｅｅｒｔ、Ａｄｖ ａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、 １６、ｐｐ３００−３０５　（１，９６１）より）：結合剤（１００ｍｌの本当 たりのｇにおける臨界濃度） １−ブタノール（４，２）　イソプロピルケトン（０，６）アミルアルコール（ １，８）　ンクロヘキサノール（０，５）１−ヘキサノール（０，３）　フェノ ール（２，５）２−オクタツール（０，０４）　キノリン（０，６）抱水クロラ ール（５−８）　酪酸（１１）実施例１−ＩＶにおいて詳細を説明したものに類 似する錠剤をアミロデキストリンの代わりに螺旋状のアミロースを用いて調製す ることができ、類似する結果が得られる。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年１２月３０ 日 特許庁長官　高　島　章　殿　ν′ １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＮＬ９３１００１３８ ２発明の名称 活性物質の制御された放出のための組成物ならびにそのような組成物の調製方法 ３、特許出願人 住　所　オランダ国エヌエルー２６２８ブイケイ　デルフト・シエマケルス１− ラード９７ ４、代理人　〒１０７ 住　所　東京都港区赤坂１丁目９番１５号５　補正書の提出年月日　／’７−− ７〉８．１９９４年７月６日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　１通 請求の範囲 １、　活性物質が多糖マトリックス内に取り込まれており、そしてそのマトリッ クス材が実質的に螺旋状の構造を有する少なくとも３５重量％の結晶性直鎖状α −グルカンおよびグルカン分解試薬を含んでなり、そしてその活性物質が１０１ −８０重量％で存在することを特徴とする、活性物質の徐放出のための組成物。

２、マトリックス材がアミロデキストリンもしくは螺旋状構造を有するアミロー スから得られる分画を含んでなる、請求の範囲１に記載の組成物。

３、グルカン分解試薬がα−アミラーゼである、請求の範囲１もしくは２に記載 の組成物。

４、０．０５−１５重量％のグルカン分解試薬を含む、請求の範囲１−３の内の 一つに記載の組成物。

５　活性物質が０．０５−２５重量％の量で存在する、請求の範囲１−４の内の 一つに記載の組成物。

６、　活性物質が１，５００ダルトンを上回る分子量を有する、請求の範囲１− ５の内の一つに記載の組成物。

７、　活性物質が蛋白質もしくは微生物である、請求の範囲１−６の内の一つに 記載の組成物。

８、　実質的に直鎖状であるα−グルカンを顆粒化させ、そして顆粒化の以前も しくは後に活性物質およびグルカン分解試薬と混合させ、そして顆粒化させた混 合物を所望の形態にさせることを特徴とする、前述の請求の範囲の内の一つに記 載の組成物の調製のための方法。

国際調査報告　＋１１”Ｔ／＆ｌＩ　ａｉｚｎｒ＋＋ｔ＊フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、　ＬＵ、　ＮｉＣ，ＮＬ、Ｐ Ｔ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ 、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、　ＲＯ ，ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　パン・デル・ルグト、ジャン・ピータ−オランダ国エヌエルー ３８２２イーティ　アマ−スフオールド・リートフエルデルフ３８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．活性物質が多糖マトリックス内に取り込まれており、そしてこのマトリック ス材が実質的に結晶性直鎖状のグルカンおよびグルカン分解試薬を含んでなるこ とを特徴とする、活性物質の徐放出のための組成物。
2. ２．グルカンがα−グルカンである、請求の範囲１に記載の組成物。
3. ３．グルカンが実質的に螺旋状の構造を有する、請求の範囲１もしくは２に記載 の組成物。
4. ４．マトリックス材がアミロデキストリンもしくは螺旋状構造を有するアミロ− スから得られる分画を含んでなる、請求の範囲３に記載の組成物。
5. ５．グルカン分解試薬がα−アミラ−ゼである、請求の範囲１−４の内の一つに 記載の組成物。
6. ６．０．０５−１５重量％のグルカン分解試薬を含む、請求の範囲１−５の内の 一つに記載の組成物。
7. ７．活性物質が０．０１−８０重量％、好ましくは０．０５−２５重量％の量で 存在する、請求の範囲１−６の内の一つに記載の組成物。
8. ８．活性物質が１．５００ダルトンを上回る分子量を有する、請求の範囲１−７ の内の一つに記載の組成物。
9. ９．活性物質が蛋白質もしくは徴生物である、請求の範囲１−８の内の一つに記 載の組成物。 「
10. １０．実質的に直鎖状のグルカンを顆粒化させ、そして顆粒化の以前もしくは後 に活性物質およびグルカン分解試薬と混合させ、そしてヶ顆粒化混合物を所望の 形態にさせることを特徴とする、前述の請求の範囲の内の一つに記載の組成物の 調製のための方法。