JPS61205213A - 製剤組成物 - Google Patents
製剤組成物Info
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- JPS61205213A JPS61205213A JP61043922A JP4392286A JPS61205213A JP S61205213 A JPS61205213 A JP S61205213A JP 61043922 A JP61043922 A JP 61043922A JP 4392286 A JP4392286 A JP 4392286A JP S61205213 A JPS61205213 A JP S61205213A
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- Japan
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- sodium
- pharmaceutical composition
- polyacrylate
- carbopol
- histamine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は製剤組成物、殊に胃炎および胃−十二指腸潰瘍
の治療のための組成物に関する。
の治療のための組成物に関する。
動物試験において、・シメチジンおよびラニチジ゛ ン
は有効に胃酸分泌を抑制する特異的競合的ヒスタミンＨ
２−受容体拮抗薬として作用することが示された。シメ
チジンおよびラニチジンは現在臨床用に使用でき、今日
急性消化性潰瘍の管理に対し、そしてまた維持予防処置
に対して第１線薬剤として広く容認された唯一つのＩ（
２−受容体拮抗薬であり、より近年にはこれらの薬剤は
胃炎および食道炎の治療に使用された。
は有効に胃酸分泌を抑制する特異的競合的ヒスタミンＨ
２−受容体拮抗薬として作用することが示された。シメ
チジンおよびラニチジンは現在臨床用に使用でき、今日
急性消化性潰瘍の管理に対し、そしてまた維持予防処置
に対して第１線薬剤として広く容認された唯一つのＩ（
２−受容体拮抗薬であり、より近年にはこれらの薬剤は
胃炎および食道炎の治療に使用された。
ナトリウムポリアクリレートは消化性潰瘍の治療におけ
る使用が示唆された。英国特許第１．４３５．６３０号
には０．３またはより高い固有粘度を有する多トリウム
ポリアクリレートおよび薬剤的に不活性な固体担体を含
む固体抗消化性潰瘍組成物が記載されている。英国特許
第１．５３８．３５２号にはポリアクリル酸アルカリ金
属塩の水不溶性の、しかし水透過性の被覆剤で被覆した
粒剤を含む改良された組成物が記載されている。適当な
ポリアクリル酸アルカリ金属塩には分子量３，０００．
０００〜８．０００，０００のナトリウムポリアクリレ
ートが含まれることが述べられている。言及された唯一
つの特定ナトリウムポリアクリレ−、トは分子量約３．
４００．０００のものである。
る使用が示唆された。英国特許第１．４３５．６３０号
には０．３またはより高い固有粘度を有する多トリウム
ポリアクリレートおよび薬剤的に不活性な固体担体を含
む固体抗消化性潰瘍組成物が記載されている。英国特許
第１．５３８．３５２号にはポリアクリル酸アルカリ金
属塩の水不溶性の、しかし水透過性の被覆剤で被覆した
粒剤を含む改良された組成物が記載されている。適当な
ポリアクリル酸アルカリ金属塩には分子量３，０００．
０００〜８．０００，０００のナトリウムポリアクリレ
ートが含まれることが述べられている。言及された唯一
つの特定ナトリウムポリアクリレ−、トは分子量約３．
４００．０００のものである。
本発明者は特異的競合的ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬
、すなわちシメチジンおよびラニチジン、並びに天然お
よび合成由来９種々の酸型合体の粘膜保護特性に研究を
行なった。意外にも、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬と
ナトリウムポリアクリレートとを一定割合で混合したと
きに相乗効果があることが見出された。またアルギン酸
ナトリウムの存在が胃粘膜に対するナトリウムポリアク
リレートの結合性を低下することが見出された。
、すなわちシメチジンおよびラニチジン、並びに天然お
よび合成由来９種々の酸型合体の粘膜保護特性に研究を
行なった。意外にも、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬と
ナトリウムポリアクリレートとを一定割合で混合したと
きに相乗効果があることが見出された。またアルギン酸
ナトリウムの存在が胃粘膜に対するナトリウムポリアク
リレートの結合性を低下することが見出された。
本発明によれば、ヒス々ミンＨｚ−受容体拮抗薬とナト
リウムポリアクリレートとを１０：１〜１：１０、好ま
しくは５：１〜１：５の重量比で含む製剤組成物が提供
される。
リウムポリアクリレートとを１０：１〜１：１０、好ま
しくは５：１〜１：５の重量比で含む製剤組成物が提供
される。
こ＼に用いた「ナトリウムポリアクリレート」は線状で
あるかまたは交叉結合されていることができるポリアク
リル酸のナトリウム塩を示す、線状ポリアクリレートの
市販銘柄の例はカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ） ９
０７ （遊離酸形態、ビー・エフ・グツドリッチ（Ｂ、
Ｆ、 Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ）製）およびアロンビス（Ａ
ｒｏｎｖｉｓ ）（ナトリウム塩、日本純薬製）である
、交叉結合ナトリウムポリアクリレートの市販銘柄の例
はレオシック（Ｒｈｅｏｇｉｃ ） ２５２ Ｌ。
あるかまたは交叉結合されていることができるポリアク
リル酸のナトリウム塩を示す、線状ポリアクリレートの
市販銘柄の例はカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ） ９
０７ （遊離酸形態、ビー・エフ・グツドリッチ（Ｂ、
Ｆ、 Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ）製）およびアロンビス（Ａ
ｒｏｎｖｉｓ ）（ナトリウム塩、日本純薬製）である
、交叉結合ナトリウムポリアクリレートの市販銘柄の例
はレオシック（Ｒｈｅｏｇｉｃ ） ２５２ Ｌ。
レオシック２５０Ｈ（日本純薬製）、およびホスタセリ
ン（Ｈｏ５ｔａｃｅｒｉｎ ） Ｐ Ｎ ７３ Ｃヘシ
ュト・ユ・ケー社（Ｈｏｅｓｃｈｔ υ、に、 Ｌｉ
ｄ、 ）製〕である。好ましい交叉結合ポリアクリレー
トはカルボメル（Ｃａｒｂｏ＋ｉｅｒ ）範囲（遊離酸
形Ｂ）のものである。
ン（Ｈｏ５ｔａｃｅｒｉｎ ） Ｐ Ｎ ７３ Ｃヘシ
ュト・ユ・ケー社（Ｈｏｅｓｃｈｔ υ、に、 Ｌｉ
ｄ、 ）製〕である。好ましい交叉結合ポリアクリレー
トはカルボメル（Ｃａｒｂｏ＋ｉｅｒ ）範囲（遊離酸
形Ｂ）のものである。
本発明の観点において、ヒスタミンＨｚ−受容体拮抗薬
とナトリウムポリアクリレートとを１：１〜１：１０．
好ましくは１：１〜１：５の重量比で含む製剤組成物が
提供される。
とナトリウムポリアクリレートとを１：１〜１：１０．
好ましくは１：１〜１：５の重量比で含む製剤組成物が
提供される。
本発明の変形において、ナトリウムポリアクリレートを
完全にまたは部分的にカリウムまたはアンモニウムポリ
アクリレート、あるいはそれらの混合物により置換する
ことができる。
完全にまたは部分的にカリウムまたはアンモニウムポリ
アクリレート、あるいはそれらの混合物により置換する
ことができる。
組成物中、好ましくはヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬は
シメチジンおよびラニチジンである。好ましくはナトリ
ウムポリアクリレートはカルボメルナトリウムである。
シメチジンおよびラニチジンである。好ましくはナトリ
ウムポリアクリレートはカルボメルナトリウムである。
カルボメルは英国薬局方および米国国民医薬品集に５６
〜６８％のカルボン酸基を含むアクリル酸の合成高分子
量交叉結合重゛合体であるとして記載されている。英国
薬局方はアリルスクロースによる交叉結合を規定する。
〜６８％のカルボン酸基を含むアクリル酸の合成高分子
量交叉結合重゛合体であるとして記載されている。英国
薬局方はアリルスクロースによる交叉結合を規定する。
カルボメルは内用および外用薬剤製品中の沈殿防止剤と
して、中和したゲルの形態で使用される。米国特許第２
．９０９．４６２号には約０．７５〜２．０％のポリア
リルスクロースで交叉結合されたアクリル酸のコロイド
性水溶性重合体の膨張性下剤としての使用が記載されて
いる。
して、中和したゲルの形態で使用される。米国特許第２
．９０９．４６２号には約０．７５〜２．０％のポリア
リルスクロースで交叉結合されたアクリル酸のコロイド
性水溶性重合体の膨張性下剤としての使用が記載されて
いる。
カルボメルの適当な市販銘柄は、登録商標カルボポル９
１０，９３４．９３４Ｐ、９４０および９４１のもとで
ビー・エフ・グツドリッチ（Ｂ、Ｆ。
１０，９３４．９３４Ｐ、９４０および９４１のもとで
ビー・エフ・グツドリッチ（Ｂ、Ｆ。
Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ）により販売されるものである。他
の例は日本純薬によりシュンロン（Ｊｕｎｌｏｎ ）
Ｐ Ｗｌｌｏ、シュンロンＰＷ１５０およびシュンロン
ＰＷＩＩＩとして、並びにアクリレート（Ａｃｒｉｓｉ
ｎｔ）４００ 〔シグマ（Ｓｉｇ＋＋＋ａ ） 、イタ
リー〕として販売されるものである０本発明の組成物に
おいて好ましい物質は約３．０００．０００の分子量を
有するカルボメル９３４Ｐであり、市販銘柄はカルボポ
ル９３４Ｐである。（ＵＳＡＮおよびＵＳＰ薬品名辞典
、ＵＳＡＮＩ ９８４．８９頁参照）。
の例は日本純薬によりシュンロン（Ｊｕｎｌｏｎ ）
Ｐ Ｗｌｌｏ、シュンロンＰＷ１５０およびシュンロン
ＰＷＩＩＩとして、並びにアクリレート（Ａｃｒｉｓｉ
ｎｔ）４００ 〔シグマ（Ｓｉｇ＋＋＋ａ ） 、イタ
リー〕として販売されるものである０本発明の組成物に
おいて好ましい物質は約３．０００．０００の分子量を
有するカルボメル９３４Ｐであり、市販銘柄はカルボポ
ル９３４Ｐである。（ＵＳＡＮおよびＵＳＰ薬品名辞典
、ＵＳＡＮＩ ９８４．８９頁参照）。
本発明の組成物は経口投与用であり、７〜９のｐＨを有
する水性組成物の形態であることができる。
する水性組成物の形態であることができる。
使用されるポリアクリレートが酸形前である場合にはそ
れは製造工程中に適当な塩形前に転化される。
れは製造工程中に適当な塩形前に転化される。
本発明はまた胃炎または胃−十二指腸潰瘍の治療におい
て、１０：１〜１：１０の重量比、好ましくは５：１〜
１：５の比、最も好ましくは１：ｌ〜１：５の比におけ
るヒスタミンＨ８−受容体拮抗薬およびナトリウムポリ
アクリレートの使用が含まれる。
て、１０：１〜１：１０の重量比、好ましくは５：１〜
１：５の比、最も好ましくは１：ｌ〜１：５の比におけ
るヒスタミンＨ８−受容体拮抗薬およびナトリウムポリ
アクリレートの使用が含まれる。
胃炎または胃−十二指腸潰瘍の治療において、ヒスタミ
ンＨ２−受容体拮抗薬の普通の単位投薬量はシメチジン
の場合に８００〜１０１Ｍの範囲に、ラニチジンについ
ては１５０〜５確の範囲に、またポリアクリレートは３
００〜１０■め範囲にあって、ヒスタミンＨ２−受容体
拮抗薬とポリアクリレートとの重量比は１０：１〜１：
１０の範囲、好ましくは５：１〜１：５の範囲、最も好
ましくは１：１〜１：５の範囲にある。
ンＨ２−受容体拮抗薬の普通の単位投薬量はシメチジン
の場合に８００〜１０１Ｍの範囲に、ラニチジンについ
ては１５０〜５確の範囲に、またポリアクリレートは３
００〜１０■め範囲にあって、ヒスタミンＨ２−受容体
拮抗薬とポリアクリレートとの重量比は１０：１〜１：
１０の範囲、好ましくは５：１〜１：５の範囲、最も好
ましくは１：１〜１：５の範囲にある。
ヒスタミンＨ２−受容体拮抗薬とポリアクリレートとの
間の相乗効果のため、この組成物はヒスタミンＨ２−受
容体拮抗薬を低用量で使用する可能性を与えその結果副
作用が低下する。
間の相乗効果のため、この組成物はヒスタミンＨ２−受
容体拮抗薬を低用量で使用する可能性を与えその結果副
作用が低下する。
組成物はまた制酸薬を含むことができる。適当な物質に
は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミ
ニウムおよびそれらの混合物が含まれる。これらの物質
、殊に炭酸水素ナトリウムの使用はまた液体組成物の粘
度の低下を生じ、それにより易流動性液体製品の設計に
おいである程度の粘度制御を与える。
は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミ
ニウムおよびそれらの混合物が含まれる。これらの物質
、殊に炭酸水素ナトリウムの使用はまた液体組成物の粘
度の低下を生じ、それにより易流動性液体製品の設計に
おいである程度の粘度制御を与える。
微生物により汚染されその後劣化され易い水性組成物で
は保存薬を含むことが好ましい、適当な系はメチルおよ
びプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（メチル
パラベンまたはプロピルパラベン）あるいはそれらのナ
トリウム塩の組合せである。
は保存薬を含むことが好ましい、適当な系はメチルおよ
びプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル（メチル
パラベンまたはプロピルパラベン）あるいはそれらのナ
トリウム塩の組合せである。
本発明の製剤組成物はまた着色、甘味または香味剤の１
つまたはより多くを含むことができる。
つまたはより多くを含むことができる。
本発明は次の実施例により保証される。
実施例１〜４
次の配合を有する液体製剤を調製した：実施例−１
カルボポル９３４Ｐ １．０シメチ
ジン ０．５炭酸水素ナトリ
ウム １．０炭酸カルシウム
ｉ、。
ジン ０．５炭酸水素ナトリ
ウム １．０炭酸カルシウム
ｉ、。
メチルパラベン、ナトリウム ０．１５プロピ
ルパラベン、ナトリウム ０．０２２水酸化ナト
リウム 通 量水
全量 １００ｐＨ８，０ １，０１，０１，Ｏｇ Ｏ，３３０，２５０，２ｇ ｌ、０ １．０ １．Ｏｇｌ、０
１．０ １．ＯｇＯ，１５０，１５０，
１５ｇ Ｏ，０２２０，０２２０，０２２ｇ 適量 適量 適量 １００ １００ １００ ｍ１８．１ ８．
０ ８．１ カルボポルを水約６Ｑ ｍ ｌ中にかくはんして分散し
、水性水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約６．５に調整
した。シメチジン、炭酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムを水約
３０ｍ１中へかくはんおよび加熱して溶解し、次に炭酸
カルシウムを添加した。
ルパラベン、ナトリウム ０．０２２水酸化ナト
リウム 通 量水
全量 １００ｐＨ８，０ １，０１，０１，Ｏｇ Ｏ，３３０，２５０，２ｇ ｌ、０ １．０ １．Ｏｇｌ、０
１．０ １．ＯｇＯ，１５０，１５０，
１５ｇ Ｏ，０２２０，０２２０，０２２ｇ 適量 適量 適量 １００ １００ １００ ｍ１８．１ ８．
０ ８．１ カルボポルを水約６Ｑ ｍ ｌ中にかくはんして分散し
、水性水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約６．５に調整
した。シメチジン、炭酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムを水約
３０ｍ１中へかくはんおよび加熱して溶解し、次に炭酸
カルシウムを添加した。
生じた混合物をカルボポルゲルに加え、次に、さらに水
を加えて１００ｍ１ｌの容量にした。
を加えて１００ｍ１ｌの容量にした。
実施例５〜８
カプセル形態の固体製剤を次の混合物から調製した：
実施例魚 ５ ６ ７ ８
シメチジン ２０ １０ ６．６ ４
ｇ炭酸カルシウム ２０ ２０ ２０ ２０
ｇラクトース ４０ ５０ ５３．４ ５６
ｇカルボポル９３４ Ｐ １ ｋｇを水酸化ナトリウ
ム４００ｇの無水メタノール３．６ ｋｇ中の溶液中に
分散することによりカルボポル９３４Ｐナトリウム塩を
製造した。塩を濾過により捕集し、乾燥し、粉砕した。
ｇ炭酸カルシウム ２０ ２０ ２０ ２０
ｇラクトース ４０ ５０ ５３．４ ５６
ｇカルボポル９３４ Ｐ １ ｋｇを水酸化ナトリウ
ム４００ｇの無水メタノール３．６ ｋｇ中の溶液中に
分散することによりカルボポル９３４Ｐナトリウム塩を
製造した。塩を濾過により捕集し、乾燥し、粉砕した。
配合成分を配合し十分に混合して均一混合物を形成した
。５００■アリコートをとり、サイズ００硬ゼラチンカ
プセルに充てんした。実施例５に対しては５００■アリ
コートはカルボポル９３４Ｐナトリウム１００■、シメ
チジン１００■、炭酸カルシウム１００ｎｔおよびラク
トース２００ＩＩｗを含有した。
。５００■アリコートをとり、サイズ００硬ゼラチンカ
プセルに充てんした。実施例５に対しては５００■アリ
コートはカルボポル９３４Ｐナトリウム１００■、シメ
チジン１００■、炭酸カルシウム１００ｎｔおよびラク
トース２００ＩＩｗを含有した。
実施例９〜１０
次の配合を有する液体製剤を調製した：実施例１１ｍ
９ １０カルボポル９３４Ｐ
１．０ １．Ｏｇラニチジン
０．５ ０．２ ｇ実施例１１ｈ
９ １０炭酸水素ナトリウム １
．０ １．Ｏｇ炭酸カルシウム １．０
１．Ｏｇプロピルパラベン、 ０．０２２
０．０２２ ｇナトリウム 水酸化ナトリウム 適量 適量水
全量 １００ １００ ｍ ｌｐＨ８，
１８，０ カルボポル、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、メ
チルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリ
ウムを水約７０ｍｊ！中に急速かくはんして分散した。
９ １０カルボポル９３４Ｐ
１．０ １．Ｏｇラニチジン
０．５ ０．２ ｇ実施例１１ｈ
９ １０炭酸水素ナトリウム １
．０ １．Ｏｇ炭酸カルシウム １．０
１．Ｏｇプロピルパラベン、 ０．０２２
０．０２２ ｇナトリウム 水酸化ナトリウム 適量 適量水
全量 １００ １００ ｍ ｌｐＨ８，
１８，０ カルボポル、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、メ
チルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリ
ウムを水約７０ｍｊ！中に急速かくはんして分散した。
ラニチジン（塩酸塩の水２０ｍ１中の溶液として）を急
速かくはんして加え、次に水性水酸化ナトリウムを添加
してｐＨを調整し、さらに水を加えて１００ｍ１の容量
にした。
速かくはんして加え、次に水性水酸化ナトリウムを添加
してｐＨを調整し、さらに水を加えて１００ｍ１の容量
にした。
実施例１１〜１４
カプセル形態の固体製剤を次の混合物：実施例磁
１１ １２ １３ １４ラニチジン
１０ １０ ６゜６４ｇ炭酸カルシウム ２０
２０ ２０ ２０ ｇラクトース ６０
５０ ５３．４ ５６ ｇから調製し、実施例５〜
８に記載した方法により５００■アリコートとしてサイ
ズＯＯ硬ゼラチンカプセル中へ充てんした。
１１ １２ １３ １４ラニチジン
１０ １０ ６゜６４ｇ炭酸カルシウム ２０
２０ ２０ ２０ ｇラクトース ６０
５０ ５３．４ ５６ ｇから調製し、実施例５〜
８に記載した方法により５００■アリコートとしてサイ
ズＯＯ硬ゼラチンカプセル中へ充てんした。
実施例１５
カプセル形態の固体製剤を次の混合物：カルボポル９３
４Ｐナトリウム塩 ８ｇシメチジン
４０ｇ炭酸カルシウム １６ｇ
ラクトース ３６ｇから調製し
、実施例５〜８に記載した方法により５００■アリコー
トとしてサイズＯＯ硬ゼラチンカプセルに充てんし、各
５００■アリコートはカルボポル９３４Ｐナトリウム塩
４０■、シメチジン２００■、炭酸カルシウム８０■お
よびラクトース１８０■を含有した。
４Ｐナトリウム塩 ８ｇシメチジン
４０ｇ炭酸カルシウム １６ｇ
ラクトース ３６ｇから調製し
、実施例５〜８に記載した方法により５００■アリコー
トとしてサイズＯＯ硬ゼラチンカプセルに充てんし、各
５００■アリコートはカルボポル９３４Ｐナトリウム塩
４０■、シメチジン２００■、炭酸カルシウム８０■お
よびラクトース１８０■を含有した。
実施例１６
次の組成を有する液体製剤を調製した：％ｗ／ｗ
カルボポル９３４Ｐ １．００シメチジン
１．００炭酸水素ナトリウム
１．ＯＯ炭酸カルシウム １．ＯＯメチ
ルパラベン ０．４１プロピルパラベン
０．１１グリセリン ５．０
０ 香味／甘味剤 ０．０５１水酸化ナトリ
ウム 適 量 水 全量 １００ ｐＨ８，１ カルボポルを約６０％の水にかくはんして分散し、水性
水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約６．０に調整した。
１．００炭酸水素ナトリウム
１．ＯＯ炭酸カルシウム １．ＯＯメチ
ルパラベン ０．４１プロピルパラベン
０．１１グリセリン ５．０
０ 香味／甘味剤 ０．０５１水酸化ナトリ
ウム 適 量 水 全量 １００ ｐＨ８，１ カルボポルを約６０％の水にかくはんして分散し、水性
水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約６．０に調整した。
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、メチルパラベン
、プロピルパラベンおよび甘味剤を約３０％の水と混合
した。生じた混合物をカルボポルゲルに加え、次にシメ
チジンおよびグリセルリジン酸アンモニウム（温グリセ
リンに溶解）を加え、さらに水を加えて規定量になし、
均質化してなめらかにした。
、プロピルパラベンおよび甘味剤を約３０％の水と混合
した。生じた混合物をカルボポルゲルに加え、次にシメ
チジンおよびグリセルリジン酸アンモニウム（温グリセ
リンに溶解）を加え、さらに水を加えて規定量になし、
均質化してなめらかにした。
実施例１７
実施例１の液体製剤を、水酸化ナトリウムの代りに水酸
化カリウムを使用することにより変更した。
化カリウムを使用することにより変更した。
実施例１８
実施例１・の液体製剤を、水酸化ナトリウムの代りに水
酸化アンモニウムを使用することにより変更した。
酸化アンモニウムを使用することにより変更した。
本発明の組成物の薬剤特性を２つの生体内ラットモデル
において評価した。
において評価した。
ロバート・ニーほか（Ｒｏｂｅｒｔ Ａ、、 Ｎｅｚａ
ｍｉｓ Ｊ、Ｅ、＋Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃ，ａｎｄ
Ｈ−ａｎｃｈａｒ Ａ、 Ｊ、＋ ガストロエンテロロ
ジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ）、工１．
４３３（１９７９）の方法を基にした方法によるエタノ
ール誘発前壊死試験で抗腫瘍または粘膜保護特性を測定
した。
ｍｉｓ Ｊ、Ｅ、＋Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃ，ａｎｄ
Ｈ−ａｎｃｈａｒ Ａ、 Ｊ、＋ ガストロエンテロロ
ジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ）、工１．
４３３（１９７９）の方法を基にした方法によるエタノ
ール誘発前壊死試験で抗腫瘍または粘膜保護特性を測定
した。
該試験法において、雄スプラグードウレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−ロａｗｌｅｙ ）ラ ッ ト （１５０〜 １
７０ｇ）を１匹ずつ収容し、１８時時間量し、処置前４
時間水を奪った。薬物または薬物賦形剤を５ｍｆｆ１／
に、の投薬容量で経口的に投与した（ｎ＝１０毎群）。
ｕｅ−ロａｗｌｅｙ ）ラ ッ ト （１５０〜 １
７０ｇ）を１匹ずつ収容し、１８時時間量し、処置前４
時間水を奪った。薬物または薬物賦形剤を５ｍｆｆ１／
に、の投薬容量で経口的に投与した（ｎ＝１０毎群）。
３０分後練ットに８０％エタノールを（５ｍｊ！／ｋｇ
の投薬容量で）経口的に投薬した。１時間積ラットを頚
椎脱臼により殺した。直ちに腹部を開き、胃を取り出し
た。胃を大弯沿いに開き、与えた処置を知らない観察者
により粘膜を調査させた。障害を体系的方法でミリメー
トルで測定し、それららの長さを記録し、胃当りの全障
害長さを決定した。すべての胃を調べた後、コードを開
き障害損傷のひどさを平均全障害長さく±ＳＥＭ）毎ラ
ット群として表わした。データの統計分析は不対データ
に対するスチューデントのｒｔＪ試験を用いて行なった
。前処置効果はｐ値が０．０５未満であれば有意と考え
た。対照賦形剤処置群平均を薬物処置群の平均と比較し
、エタノールにより生じた障害損傷の保護百分率を決定
した。
の投薬容量で）経口的に投薬した。１時間積ラットを頚
椎脱臼により殺した。直ちに腹部を開き、胃を取り出し
た。胃を大弯沿いに開き、与えた処置を知らない観察者
により粘膜を調査させた。障害を体系的方法でミリメー
トルで測定し、それららの長さを記録し、胃当りの全障
害長さを決定した。すべての胃を調べた後、コードを開
き障害損傷のひどさを平均全障害長さく±ＳＥＭ）毎ラ
ット群として表わした。データの統計分析は不対データ
に対するスチューデントのｒｔＪ試験を用いて行なった
。前処置効果はｐ値が０．０５未満であれば有意と考え
た。対照賦形剤処置群平均を薬物処置群の平均と比較し
、エタノールにより生じた障害損傷の保護百分率を決定
した。
ラット胃粘膜に結合（付着）する組成物の能力を、グリ
ーン・ニー・ピーほか（Ｇｒｅｅｎ Ａ、 Ｐ、、Ｌａ
ｎｄｅｒ Ｊ、 Ｅ、、 ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ Ｄ、
Ｈ，） 、ジャーナル・オブ・ファルマシー・アンド・
ファルマコロジ−（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒ＋＋
＋ａｃｏ１． ）、１工、３４ Ｂ （１９８１）の方
法を基にした方法により測定した。該方法は、胃粘液中
に存在する酸性ムコ多Ｉ！類に結合するカチオン染料、
アルシアン青、を用いる。生体内で、この染料は多糖類
、例えばに−カラジーナン、アルギン酸塩、カルボキシ
メチルセルロースおよびキサンタン、並びにポリアクリ
レート例えばカルボメルと陽反応を与える。
ーン・ニー・ピーほか（Ｇｒｅｅｎ Ａ、 Ｐ、、Ｌａ
ｎｄｅｒ Ｊ、 Ｅ、、 ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ Ｄ、
Ｈ，） 、ジャーナル・オブ・ファルマシー・アンド・
ファルマコロジ−（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒ＋＋
＋ａｃｏ１． ）、１工、３４ Ｂ （１９８１）の方
法を基にした方法により測定した。該方法は、胃粘液中
に存在する酸性ムコ多Ｉ！類に結合するカチオン染料、
アルシアン青、を用いる。生体内で、この染料は多糖類
、例えばに−カラジーナン、アルギン酸塩、カルボキシ
メチルセルロースおよびキサンタン、並びにポリアクリ
レート例えばカルボメルと陽反応を与える。
試験において、雄スプラグードウレイラット（１３０〜
１５０ｇ）を１匹ずつ収容し、処置前−夜１８時間絶食
させた。処置（５ｍｌ／ｋｇの投薬容量で経口投与）後
、ラフ）（ｎ−１０毎群）を頚椎脱臼によって殺す前に
さらに６０分分間−た。直ちに腹部を開き、胃を取り出
し、連結＆ｌｌ織を除き、大弯に沿って開いた。胃を静
流水下に穏やかに洗浄し、水冷０．２５ Ｍスクロース
溶液１０ｍ！中に置いた。次いでスクロース溶液中の胃
を電子天秤〔サルトリウス（５ａｒｔｏｒｉｕｓ ）
１２１２ＭＰ）で計量して各画の近位湿潤重量を決定
した。
１５０ｇ）を１匹ずつ収容し、処置前−夜１８時間絶食
させた。処置（５ｍｌ／ｋｇの投薬容量で経口投与）後
、ラフ）（ｎ−１０毎群）を頚椎脱臼によって殺す前に
さらに６０分分間−た。直ちに腹部を開き、胃を取り出
し、連結＆ｌｌ織を除き、大弯に沿って開いた。胃を静
流水下に穏やかに洗浄し、水冷０．２５ Ｍスクロース
溶液１０ｍ！中に置いた。次いでスクロース溶液中の胃
を電子天秤〔サルトリウス（５ａｒｔｏｒｉｕｓ ）
１２１２ＭＰ）で計量して各画の近位湿潤重量を決定
した。
胃をスクロース溶液から取り出し、鉗子で軽く振り動か
して過剰のスクロースを除いた。洗浄した胃を次いでＨ
Ｃｌ１でＰＩ（５，８に調整した０、 ０５ Ｍ酢酸ナ
トリウムで緩衝した０、１５Ｍスクロース中の新たに調
製したアルシアン青８Ｇ×〔アルドリッチ・ケミカル（
Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ）製〕染料溶液（
１■／ｍＪ）１０ｍｊｔ中に室温で２時間ときどき振り
動かして温室した。胃（目下青色）を０．２５Ｍスクロ
ース溶液１０ｍ１！（２Ｘ）で１０分間洗浄し鉗子で軽
く振り動かして過剰のスクロースを除去し、０．５Ｍ塩
化マグネシウム溶液１５ｍｌ中に室温で、ときどき振り
動かしてさらに２時間量いて取り出した。青色塩化マグ
ネシウム溶液を〜３ｍ１ｌジエチルエーテル（２×）と
ともに〜３０秒間ふりまぜた。水層の光学濃度をセシル
（Ｃｅｃ ｉ １ ）５９５デユアル・ビーム分光光度
計上６０５ｎｍで使い捨てセル（４ｍｊ！容量、ｌｅａ
光路）を用いて測定した。全試料を比較するために用い
たブランク（参照セル）は塩化マグネシウム溶液であっ
た。結果は組織重量１ｇ当りの光学濃度単位で表わされ
る。データの統計分析は不対のデータに対するスチェー
デントのｒｔＪ試験を用いて行なった。前処置効果はｐ
値が０．０５未満であれば有意と考えた。対照群と試験
群との間の差の百分率もまた測定した。
して過剰のスクロースを除いた。洗浄した胃を次いでＨ
Ｃｌ１でＰＩ（５，８に調整した０、 ０５ Ｍ酢酸ナ
トリウムで緩衝した０、１５Ｍスクロース中の新たに調
製したアルシアン青８Ｇ×〔アルドリッチ・ケミカル（
Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ）製〕染料溶液（
１■／ｍＪ）１０ｍｊｔ中に室温で２時間ときどき振り
動かして温室した。胃（目下青色）を０．２５Ｍスクロ
ース溶液１０ｍ１！（２Ｘ）で１０分間洗浄し鉗子で軽
く振り動かして過剰のスクロースを除去し、０．５Ｍ塩
化マグネシウム溶液１５ｍｌ中に室温で、ときどき振り
動かしてさらに２時間量いて取り出した。青色塩化マグ
ネシウム溶液を〜３ｍ１ｌジエチルエーテル（２×）と
ともに〜３０秒間ふりまぜた。水層の光学濃度をセシル
（Ｃｅｃ ｉ １ ）５９５デユアル・ビーム分光光度
計上６０５ｎｍで使い捨てセル（４ｍｊ！容量、ｌｅａ
光路）を用いて測定した。全試料を比較するために用い
たブランク（参照セル）は塩化マグネシウム溶液であっ
た。結果は組織重量１ｇ当りの光学濃度単位で表わされ
る。データの統計分析は不対のデータに対するスチェー
デントのｒｔＪ試験を用いて行なった。前処置効果はｐ
値が０．０５未満であれば有意と考えた。対照群と試験
群との間の差の百分率もまた測定した。
表１にラットエタノール壊死試験におけるカルボポル９
３４Ｐ （ナトリウム塩）を含むｐＨ，０を有する組成
物に対する試験データが示される。
３４Ｐ （ナトリウム塩）を含むｐＨ，０を有する組成
物に対する試験データが示される。
０、２ ２．８ Ｎ ＳＯ，４
２，９Ｎ Ｓ Ｏ，５２５，８Ｎ Ｓ Ｏ，６１６，７Ｎ Ｓ ｌ、０ ３９．１ ＜０．０２２．０
３４．５ ＜０．０５表２にラット
胃結合試験におけるカルボポル９３４Ｐ （ナトリウム
塩）を含みＩ）Ｈ８，Ｏを有する組成物に対する試験デ
ータが示される。表３にこの試験における１％濃度のカ
ルボポル９３４Ｐ（ナトリウム塩、ｐＨ８，０’）との
結合の時間経過が示される。
２，９Ｎ Ｓ Ｏ，５２５，８Ｎ Ｓ Ｏ，６１６，７Ｎ Ｓ ｌ、０ ３９．１ ＜０．０２２．０
３４．５ ＜０．０５表２にラット
胃結合試験におけるカルボポル９３４Ｐ （ナトリウム
塩）を含みＩ）Ｈ８，Ｏを有する組成物に対する試験デ
ータが示される。表３にこの試験における１％濃度のカ
ルボポル９３４Ｐ（ナトリウム塩、ｐＨ８，０’）との
結合の時間経過が示される。
０．１ １１．５ ＮＳＯ，２
１８，８＜０．０５ ０．５ ７５．２ ＜０．００１
１．０ １１Ｂ、９ ＜０．００１
Ｏ，５１０９，５＜０．００１ １ １１８．９ ＜０．
００１２ ５８．１ ＜０．００１３
６５、 Ｏ＜ Ｏ，ＯＯ１４３６，２＜０
．０１ ５ ３６、３ ＜ ０．０１６
６、０ Ｎ ３表
１からカルボポル９３４Ｐ （ナトリウム塩）が弱い粘
膜保護活性（１％用量水準で３９．１％保護、ｐｒｏ、
０１）を有するにすぎないが、しかし、この用量水準で
ラット胃粘膜表面に容易に結合することを知ることがで
きる（表２参照）０表３から１％の用量水準で結合が５
時間まで持続したことを知ることができる。
１８，８＜０．０５ ０．５ ７５．２ ＜０．００１
１．０ １１Ｂ、９ ＜０．００１
Ｏ，５１０９，５＜０．００１ １ １１８．９ ＜０．
００１２ ５８．１ ＜０．００１３
６５、 Ｏ＜ Ｏ，ＯＯ１４３６，２＜０
．０１ ５ ３６、３ ＜ ０．０１６
６、０ Ｎ ３表
１からカルボポル９３４Ｐ （ナトリウム塩）が弱い粘
膜保護活性（１％用量水準で３９．１％保護、ｐｒｏ、
０１）を有するにすぎないが、しかし、この用量水準で
ラット胃粘膜表面に容易に結合することを知ることがで
きる（表２参照）０表３から１％の用量水準で結合が５
時間まで持続したことを知ることができる。
表４にラットエタノール壊死試験におけるシメチジンを
含みｐＨ８，０を有する組成物に対する試験データが示
される。
含みｐＨ８，０を有する組成物に対する試験データが示
される。
糞−一１
０、６ ３．１ Ｎ
Ｓ２、０ ９．９ Ｎ
Ｓ４、０ ７．２
Ｎ Ｓ６、０ ３９．０
＜ ０．０２１０、０ ？ ５．１
＜ ０．００１表４からシメチジンが１０
％用量水準で良好な粘膜保護活性を有したことを知るこ
とができる。
Ｓ２、０ ９．９ Ｎ
Ｓ４、０ ７．２
Ｎ Ｓ６、０ ３９．０
＜ ０．０２１０、０ ？ ５．１
＜ ０．００１表４からシメチジンが１０
％用量水準で良好な粘膜保護活性を有したことを知るこ
とができる。
表５に、ラットエタノール壊死試験におけるカルボポル
９３４Ｐ （ナトリウム塩）および種々の量のシメチジ
ンを含み、ｐＨ７，５〜８．１を有する組成物に対する
試験データが示される。
９３４Ｐ （ナトリウム塩）および種々の量のシメチジ
ンを含み、ｐＨ７，５〜８．１を有する組成物に対する
試験データが示される。
０．６ ０．０６ １２．２
ＮＳＯ，６０，１２４４，１＜０．０５ ０．６ ０，２ ５４．１
＜０．０５０．６ ０，３ ６
４．５ ＜ ０．０１０．６ ０．６
６７．９ ＜ ０．０１０．６
１．０ ？４．４ ＜０．
００１０．６ ２．０ ６８．９
＜ ０．００１０．６ ３．０
７２．０ ＜ ０．００１０．３
３．０ ５３．１ ＜０．０５
表５からカルボポル９３４Ｐの不活性用量（０，６）を
シメチジンの不活性用量（０，６）と組合せたときに有
意な保護（６７，９％）が生じた、すなわち相乗作用が
示されたことを知ることができる。
ＮＳＯ，６０，１２４４，１＜０．０５ ０．６ ０，２ ５４．１
＜０．０５０．６ ０，３ ６
４．５ ＜ ０．０１０．６ ０．６
６７．９ ＜ ０．０１０．６
１．０ ？４．４ ＜０．
００１０．６ ２．０ ６８．９
＜ ０．００１０．６ ３．０
７２．０ ＜ ０．００１０．３
３．０ ５３．１ ＜０．０５
表５からカルボポル９３４Ｐの不活性用量（０，６）を
シメチジンの不活性用量（０，６）と組合せたときに有
意な保護（６７，９％）が生じた、すなわち相乗作用が
示されたことを知ることができる。
表６にラットエタノール壊死試験におけるラニチジンを
含みｐＨ７，６〜７．９を有する組成物に対する試験デ
ータが示される。
含みｐＨ７，６〜７．９を有する組成物に対する試験デ
ータが示される。
表 ６
０．０６ ０ ＮＳ
０．２ ０ ＮＳ
Ｏ，６１５，１ＮＳ
１．０ １９．Ｉ ＮＳ
２．０ ４３．８ ＜０．０５
表６からラニチジンが２．０％用量水準で弱い保護活性
を有したことを知ることができる。
を有したことを知ることができる。
表７にラットエタノール壊死試験におけるカルボポル９
３４Ｐ （ナトリウム塩）および種々の量のラニチジン
を含みｐＨ７，８〜８．３を有する組成物に対する試験
データが示される。
３４Ｐ （ナトリウム塩）および種々の量のラニチジン
を含みｐＨ７，８〜８．３を有する組成物に対する試験
データが示される。
２表−７−
０，６０，０６２７，１＜０．０５
０．６ ０．１２ ３０．５
ＮＳＯ，６０，３４５，２＜０．０５ ０．６ ０．６ ６９．９
＜ ０．０５０．２ １．０
３Ｂ、３ ＮＳＯ，１１，０５７，２＜
Ｑ、０１ 表７からカルボポル９３４Ｐの不活性用量（０，６）を
ラニチジンの不活性用量（０，６）と組合せたときに有
意な保１（６９，９％）が生じた、すなわち、相乗作用
が示されたことを知ることができる。
ＮＳＯ，６０，３４５，２＜０．０５ ０．６ ０．６ ６９．９
＜ ０．０５０．２ １．０
３Ｂ、３ ＮＳＯ，１１，０５７，２＜
Ｑ、０１ 表７からカルボポル９３４Ｐの不活性用量（０，６）を
ラニチジンの不活性用量（０，６）と組合せたときに有
意な保１（６９，９％）が生じた、すなわち、相乗作用
が示されたことを知ることができる。
前記アルシアン青試験を用いて調査を続け、ナトリウム
ポリアクリレートのラット胃粘膜に対する結合に対する
アルギン酸ナトリウムの影響を測定した。表８にカルボ
ポル９３４Ｐ （ナトリウム塩）またはアルギン酸ナト
リウムを単独および組合せて含有するｐｎａ、ｏを有す
る組成物に対するデータが示される。
ポリアクリレートのラット胃粘膜に対する結合に対する
アルギン酸ナトリウムの影響を測定した。表８にカルボ
ポル９３４Ｐ （ナトリウム塩）またはアルギン酸ナト
リウムを単独および組合せて含有するｐｎａ、ｏを有す
る組成物に対するデータが示される。
表 ８
アルギン酸塩 ６．０ ８．７ （ＮＳ）表８
からナトリウムポリアクリレートの精舎がアルギン酸ナ
トリウムの存在下に完全に阻害されたことを知ることが
できる。
からナトリウムポリアクリレートの精舎がアルギン酸ナ
トリウムの存在下に完全に阻害されたことを知ることが
できる。
表９にラットエタノール壊死試験において実施例で得ら
れた試験データが示される。
れた試験データが示される。
実施例１ ４５．４ ＜ ０．０５
実施例２ ４８．５ ＜ ０．０５
実施例４ ５４．８ ＜ ０．０５
実施例９ ４６．４ ＜ ０．０５
実施例１０ ５９．６ ＜ ０．０２
実施例１６ ６６．０ ＜０．０１本
発明の組成物がアルギン酸ナトリウムを事実上含まない
ことが好ましいことを理解すべきである。
実施例２ ４８．５ ＜ ０．０５
実施例４ ５４．８ ＜ ０．０５
実施例９ ４６．４ ＜ ０．０５
実施例１０ ５９．６ ＜ ０．０２
実施例１６ ６６．０ ＜０．０１本
発明の組成物がアルギン酸ナトリウムを事実上含まない
ことが好ましいことを理解すべきである。
Claims (12)
- （１）ヒスタミンＨ＿２−受容体拮抗薬とナトリウムポ
リアクリレートとを１０：１〜１：１０の重量比で含む
製剤組成物。 - （２）比が５：１〜１：５である、特許請求の範囲第（
１）項記載の製剤組成物。 - （３）ヒスタミンＨ＿２−受容体拮抗薬とナトリウムポ
リアクリレートとを１：１〜１：１０の重量比で含む製
剤組成物。 - （４）比が１：１〜１：５である、特許請求の範囲第（
３）項記載の製剤組成物。 - （５）ナトリウムポリアクリレートがカリウムまたはア
ンモニウムポリアクリレート、あるいはそれらの混合物
により完全にまたは部分的に置換され、変形された、特
許請求の範囲第（１）項〜第（４）項のいずれか一項に
記載の製剤組成物。 - （６）ヒスタミンＨ＿２−受容体拮抗薬がシメチジンま
たはラニチジンである、特許請求の範囲第（１）項〜第
（５）項のいずれか一項に記載の製剤組成物。 - （７）ポリアクリレートがカルボメルである、特許請求
の範囲第（１）項〜第（６）項のいずれか一項に記載の
製剤組成物。 - （８）カルボメルが約３，０００，０００の分子量を有
するカルボメル９３４Ｐである、特許請求の範囲第（７
）項記載の製剤組成物。 - （９）さらに制酸薬を含む、特許請求の範囲第（１）項
〜第（８）項のいずれか一項に記載の製剤組成物。 - （１０）水性組成物の形態で７〜９のｐＨを有する、特
許請求の範囲第（１）項〜第（９）項のいずれか一項に
記載の製剤組成物。 - （１１）アルギン酸ナトリウムを事実上含まない、特許
請求の範囲第（１）項〜第（１０）項のいずれか一項に
記載の製剤組成物。 - （１２）胃炎または胃−十二指腸潰瘍の治療に使用する
、特許請求の範囲第（１）項〜第（１１）項のいずれか
一項に記載の製剤組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858505298A GB8505298D0 (en) | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Pharmaceutical compositions |
| GB8505298 | 1985-03-01 | ||
| GB8506855 | 1985-03-16 | ||
| GB858506855A GB8506855D0 (en) | 1985-03-16 | 1985-03-16 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61205213A true JPS61205213A (ja) | 1986-09-11 |
| JPH0723318B2 JPH0723318B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=26288879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4392286A Expired - Lifetime JPH0723318B2 (ja) | 1985-03-01 | 1986-02-28 | 製剤組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705683A (ja) |
| EP (1) | EP0193400B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0723318B2 (ja) |
| AU (1) | AU577444B2 (ja) |
| CA (1) | CA1256377A (ja) |
| DE (1) | DE3682083D1 (ja) |
| DK (1) | DK166760B1 (ja) |
| GB (1) | GB2171600B (ja) |
| GR (1) | GR860533B (ja) |
| IE (1) | IE58825B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ215069A (ja) |
| PT (1) | PT82111B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0269421A (ja) * | 1988-09-02 | 1990-03-08 | Lion Corp | 胃腸薬 |
| JP2019524873A (ja) * | 2016-06-17 | 2019-09-05 | メリアル インコーポレイテッド | 直鎖または分枝ポリアクリル酸ポリマーアジュバントを含む新規な免疫原性処方物 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219563A (en) * | 1988-05-11 | 1993-06-15 | Glaxo Group Limited | Drug adsorbates |
| IL90245A (en) * | 1988-05-11 | 1994-04-12 | Glaxo Group Ltd | Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it |
| FR2633181B1 (fr) * | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| GB8817015D0 (en) * | 1988-07-16 | 1988-08-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Method of treatment |
| AU627775B2 (en) * | 1988-09-20 | 1992-09-03 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions |
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| US5229137A (en) * | 1992-05-06 | 1993-07-20 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn |
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| WO1997017954A1 (en) * | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Albany Medical College | Analgesic compounds and uses thereof |
| AU772188B2 (en) | 1998-11-17 | 2004-04-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated H2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use |
| GB0126064D0 (en) * | 2001-10-30 | 2001-12-19 | Reckitt Benckiser Healthcare | Improvements in or relating to organic compositions |
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