DK166760B1 - Farmaceutisk praeparat indeholdende en histamin h2-receptorantagonist til oral administrering - Google Patents

Description

i DK 166760 B1

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater og specielt præparater til oral behandling af gastritis og gastro-duodenale sår.

5 I dyreforsøg har det vist sig, at cimetidin og ranitidin virker som specifikke kompetitive histamin H^-receptorantagonister, som effektivt inhiberer mavesyresekretion. Cimetidin og ranitidin er de eneste -receptorantagoni s- ter, der for tiden er tilgængelige for klinisk anvendelse 10 og er nu vidt accepterede som midler i første række til behandling af akut peptisk sårdannelse og også til vedligeholdelse af profylaktisk behandling? i den senere tid har disse midler været anvendt til behandlingen af gastritis og oesophagitis.

15

Natriumpolyacrylat har været foreslået til anvendelse ved behandlingen af peptiske sår. Britisk patentskrift nr.

1 435 630 beskriver et fast præparat mod peptiske sår omfattende natriumpolyacrylat med et grænseviskositetstal 20 på 0,3 eller mere og en farmaceutisk inert fast bærer. Britisk patentskrift nr. 1 538 352 beskriver et forbedret præparat, som omfatter granuler af polyacryl-alkalimetal-salt overtrukket med et i vand uopløseligt, men vandper-meabelt overtræksmiddel. Egnede polyacryl-alkalimetalsal-25 te siges at omfatte natriumpolyacrylat med molekylvægt 3 000 000 til 8 000 000. Det eneste specifikke natriumpolyacrylat, der er nævnt, er ét med en molekylvægt på ca.

3 400 000.

30 Der er nu blevet udført undersøgelser af mucosabeskytten-de egenskaber for specifikke kompetitive histamin I^-receptorantagonister, nemlig cimetidin og ranitidin og forskellige sure polymere af naturlig og syntetisk oprindelse. Det har overraskende vist sig, at der er en syner-35 gistisk virkning, når histamin l·^-receptorantagonisten og natriumpolyacrylat blandes i visse forhold. Det har også vist sig, at tilstedeværelsen af natriumalginat reducerer 2 DK 166760 B1 bindingsegenskaberne for natriumpolyacrylat til mavens slimhinde.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der et 5 farmaceutisk præparat til oral administrering omfattende en histamin -receptorantagonist og et polyacrylat valgt blandt natrium-, kalium- og ammoniumpolyacrylat eller blandinger heraf i et vægt forhold på 10:1 til 1:10, og foretrukkent 5:1 til 1:5.

10

Som anvendt heri betegner udtrykket "natriumpolyacrylat" natriumsaltet af en polyacrylsyre, som kan være lineær eller tværbundet. Eksempler på i handelen tilgængelige kvaliteter af lineære polyacrylater er "Carbopol® 907" 15 (fri syreform fra B.F. Goodrich) og "Aronvis" (natriumsalt fra Nihon Junyaku). Eksempler på i handelen tilgængelige kvaliteter af tværbundne natriumpolyacrylater er "Rheogic 252L", "Rheogic 250 H" (Nihon Junyaku) og "Hos-tacerin® PN73" (Hoescht U.K. Ltd.). Et foretrukkent tvær-20 bundet polyacrylat er et sådant fra carbomerområdet (fri syreform).

I den foreliggende opfindelse tilvejebringes et farmaceutisk præparat omfattende en histamin I^-receptorantago-25 nist og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:1 til 1:10 og foretrukkent 1:1 til 1:5.

I en modifikation af opfindelsen kan natriumpolyacrylatet erstattes helt eller delvist med kalium- eller ammonium-30 polyacrylat eller blandinger deraf.

I præparaterne er histamin I^-antagonisten foretrukkent cimetidin eller ranitidin. Natriumpolyacrylatet er foretrukkent carbomernatrium.

Carbomer er beskrevet i British Pharmacopeia og United States National Formulary som værende en syntetisk højmo- 35 DK 166760 B1 3 lekylær tværbundent polymer af acrylsyre indeholdende 56 - 68% carboxylsyregrupper. British Pharmacopeia specificerer tværbinding med allylsaccharose. Carbomer anvendes i form af neutraliseret gel som et suspenderingsmiddel i 5 farmaceutiske præparater til indre og ydre anvendelse. US patentskrift nr. 2 909 462 beskriver anvendelsen af et voluminøst laxativ af en kolloidt vandopløselig polymer af acrylsyre tværbundet med ca. 0,75 - 2,0% polyallylsac-charose.

10

Eksempler på egnede i handelen tilgængelige kvaliteter af carbomer er de, der forhandles af B. F. Goodrich under betegnelserne "Carbopol®" 910 934, 934P, 940 og 941.

Andre eksempler er de, der sælges af Nihon Junyaku som 15 "Junlon PW110", "Junlon PW150" og "Junlon PW111", samt "Acrisint 400" (Sigma, Italien). I præparaterne ifølge opfindelsen er det foretrukne materiale carbomer 934P, der har en molekylvægt på ca. 3 000 000, hvor "Carbopol® 934P" er i handelen tilgængelig kvalitet. (Se USAN og USP 20 dictionary of drug names, USAN 1984 side 89).

Præparaterne ifølge opfindelsen er til oral administrering og kan være i form af vandige præparater med et pH på mellem 7 og 9. Hvor polyacrylatet anvendes på syrefor-25 men, overføres det i den passende saltform under fremstillingsprocessen .

Ved behandlingen af gastritis eller gastro-duodenale sår vil den normale enhedsdosis af histamin ^-receptoranta-30 gonist i tilfælde af cimetidin være i området 800 mg til 10 mg og for ranitidin i området 150 mg til 5 mg og mængden af polyacrylat i området 300 mg til 10 mg forudsat, at vægtforholdet mellem histamin -receptorantagonisten og polyacrylatet falder i området 10:1 til 1:10, fore-35 trukkent i området 5:1 til 1:5 og særligt foretrukkent i området 1:1 til 1:5.

4 DK 166760 B1 På grund af den synergistiske virkning mellem histamin H2~receptorantagonisten og polyacrylat giver de omhandlede præparater muligheden for lavere doser af histamin H2~ receptorantagonisten ved anvendelse med deraf følgende 5 reduktion i henseende til bivirkninger.

Præparaterne kan også indeholde et antacid. Egnede materialer er natriumbicarbonat, calciumcarbonat, aluminiumhydroxid og blandinger deraf. Anvendelse af disse mate-10 rialer, især natriumbicarbonat, resulterer også i en reduktion i viskositeten for de flydende præparater, hvorved der opnås nogen grad af viskositetskontrol ved udformningen af let udhældelige væskepræparater.

15 Med vandige præparater, som er udsat for forurening og påfølgende ødelæggelse af mikroorganismer er det fore-trukkent at inkorporere et konserveringsmiddel. Et egnet system er en kombination af methyl- og propyl-p-hydroxy-benzoater (methylparaben eller propylparaben) eller na-20 triumsalte deraf.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan også indeholde et eller flere farvende, sødende eller aromagivende midler.

25

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 til 4 30 Væskepræparater blev fremstillet med følgende sammensætninger: 35 DK 166760 B1 5

Eksempel nr. 1234 "Carbopol® 934P" 1,0 1,0 1,0 1,0 g

Cimetidin 0,5 0,33 0,25 0,2 g 5 Natriumbicarbonat 1,0 1,0 1,0 1,0 g

Calciumcarbonat 1,0 1,0 1,0 1,0 g

Methylparaben, natrium 0,15 0,15 0,15 0,15 g

Propylparaben, natrium 0,022 0,022 0,022 0,022 g

Natrimhydroxid qs qs qs qs 10 Vand til 100 100 100 100 ml pH 8,0 8,1 8,0 8,1 "Carbopol" blev under omrøring dispergeret i ca. 60 ml vand, og vandig natriumhydroxid blev tilsat for at ind-15 stille pH til ca. 6,5. Cimetidin, natriumbicarbonat, na-triummethylparaben og natriumpropylparaben blev opløst under omrøring og opvarmet i ca. 30 ml vand efterfulgt af tilsætning af calciumcarbonat. Den resulterende blanding blev sat til "Carbopol®"-gelen efterfulgt af yderligere 20 vand til et volumen på 100 ml.

Eksempel 5 til 8

Faste præparater i form af kapsler blev fremstillet ud 25 fra følgende blandinger:

Eksempel nr. 5678 "Carbopol® 934P"-natriumsalt 20 20 20 20 g 30 Cimetidin 20 10 6,6 4 g

Calciumcarbonat 20 20 20 20 g

Lactose 40 50 53,4 56 g "Carbopol® 934P"-natriumsalt blev fremstillet ved at dis-35 pergere 1 kg "Carbopol® 934P" i en opløsning af 400 g natriumhydroxid i 3,6 kg vandfri methanol. Saltet blev samlet ved filtrering, tørret og findelt.

DK 166760 B1 6

Formuleringsingredienserne blev blandet godt til dannelse af en ensartet blanding. Aliquoter på 500 mg blev udtaget og fyldt i størrelse 00 hårde gelatinekapsler. For eksem-5 pel 5 indeholdt aliquoten på 500 mg 100 mg "Carbopol® 934P" -natrium, 100 mg cimetidin, 100 mg calciumcarbonat og 200 mg lactose.

Eksempel 9 til 10 10 Væskepræparater blev fremstillet med følgende formuleringer:

Eksempel nr. 9 10 15

Carbopol® 934P 1,0 1,0 g

Ranitidin 0,5 0,2 g

Natriumbicarbonat 1,0 1,0 g

Calciumcarbonat 1,0 1,0 g 20 Methylparaben, natrium 0,15 0,15 g

Propylparaben, natrium 0,022 0,022 g

Natriumhydroxid qs qs

Vand til 100 100 ml pH 8,1 8,0 25 "Carbopol®”, natriumbicarbonat, calciumcarbonat, natrium-methylparaben og natriumpropylparaben blev dispergeret under hurtig omrøring i ca. 70 ml vand. Ranitidinen (som en opløsning af hydrochloridet i 20 ml vand) blev tilsat 30 under hurtig omrøring efterfulgt af tilsætning af vandig natriumhydroxid til indstilling af pH og yderligere vand til et volumen på 100 ml.

Eksempel 11 til 14 35

Faste præparater i form af kapsler blev fremstillet ud fra følgende blandinger: 7 DK 166760 B1

Eksempel nr. 11 12 13 14

Carbopol® 934 natriumsalt 10 20 20 20 g 5 Ranitidin 10 10 6,6 4 g

Calciumcarbonat 20 20 20 20 g

Lactose 60 50 53,4 56 g og som 500 mg aliquoter fyldt i hårde gelatinekapsler nr.

10 00 ved den metode, der er beskrevet i eksempel 5 til 8.

Eksempel 15

Et fast præparat i form af kapsler blev fremstillet ud 15 fra følgende blanding:

Carbopol® 934P natriumsalt 8 g

Cimetidin 40 g

Calciumcarbonat 16 g 20 Lactose 36 g og som 500 mg aliquoter fyldt i hårde gelatinekapsler nr.

00 ved den metode, der er beskrevet i eksempel 5 til 8, idet hver 500 mg aliquot indeholder 40 mg "Carbopol® 25 934P"-natriumsalt, 200 mg cimetidin, 80 mg calciumcarbo nat og 180 mg lactose.

Eksempel 16 30 Et væskepræparat blev fremstillet med følgende sammensætning: 35 DK 166760 B1 8 Vægt-%

Carbopol® 934P 1,00

Cimetidin 1,00 5 Natriumbicarbonat 1,00

Calclumcarbonat 1,00

Methylparaben 0,41

Propylparaben 0,11

Monammoniumglycerrhizinat 0,50 10 Glycerol 5,00

Smags-/sødemiddel 0,051

Natriumhydroxid qs

Vand til 100 pH 8,1 15 "Carbopol®" blev under omrøring dispergeret i ca. 60% vand, og vandig natriumhydroxid blev tilsat til indstilling af pH på ca. 6,0. Natriumbicarbonat, calciumcarbo-nat, methylparaben, propylparaben og sødemiddel blev 20 blandet med ca. 30% af vandet. Den resulterende blanding blev sat til "Carbopol®"-gelen efterfulgt af tilsætning af cimetidin og monoammoniumglycerrhizinat (opløst i varm glycerol), tilsat vand til det ønskede volumen og homogeniseret, indtil blandingen var jævn.

25

Eksempel 17 Væskepræparatet ifølge eksempel 1 blev varieret ved anvendelse af kaliumhydroxid i stedet for natriumhydroxid.

30

Eksempel 18 Væskepræparatet ifølge eksempel 1 blev varieret ved anvendelse af ammoniumhydroxid i stedet for natriumhy-35 droxid.

DK 166760 B1 9

De farmaceutiske egenskaber for præparaterne ifølge opfindelsen er blevet bedømt i to in vivo rottemodeller.

De anti-ulcerøse eller mucosal-beskyttende egenskaber 5 blev bestemt i den ethanolinducerede gastriske necrose-test ved en metode baseret på metoden af Robert A., Nezamis J.E., Lancaster C. og Hanchar A.J., Gastroenterology 77, 433, (1979).

10 Ved prøvemetoden blev han Sprague-Dawley-rotter (150 -170 g) huset enkeltvis og fastet i 18 timer og berøvet adgang til vand i 4 timer før behandlingen. Lægemiddel eller kontrolhjælpemiddel blev administreret oralt (n = 10 pr. gruppe) i et dosisvolumen på 5 ml/kg). Tredive mi-15 nutter senere blev rotterne oralt indgivet 80%'s ethanol (i et dosisvolumen på 5 ml/kg). En time senere blev rotterne slået ihjel ved cervical dislocation. Abdomen blev åbnet straks og maven fjernet. Maven blev åbnet langs den store kurve, og mucosa blev undersøgt af en observatør, 20 som ikke kendte den givne behandling. Læsionerne blev målt i mm på systematisk måde, deres længde blev optegnet og den totale læsionslængde pr. mave blev bestemt. Koden blev brudt efter undersøgelse af alle maverne, og alvoren af læsionsbeskadigelsen blev udtrykt som middelværdien af 25 totallæsionslængde (± SEM) pr. gruppe rotter. Statistisk analyse af data blev foretaget under anvendelse af Student's t-test for uparrede data. En forbehandlingseffekt blev betragtet væsentlig, hvis p-værdien var mindre end 0,05. Middelværdien for den gruppe, der var be-30 handlet med kontrolhjælpemiddel, blev sammenlignet med middelværdien for den med lægemiddel behandlede gruppe, og den procentvise beskyttelse mod læsionsbeskadigelsen forårsaget af ethanol blev bestemt.

35 Præparaternes evne til at binde (adherere) til rottemave-tarmmucosa blev bestemt ved en metode baseret på metoden af Green A.P., Lander J.E. og Turner D.H., J. Pharm.

DK 166760 B1 10

Pharmacol. 33, 348, (1981). Metoden gør brug af et katio-nisk farvestof alcianblåt, der binder til sure mucopoly-saccharider til stede i maveslimhinden. In vitro giver dette farvestof en positiv reaktion med polysaccharider, 5 f. eks. k-carrageanan, alginat, carboxymethylcellulose og xanthan, og polyacrylater, f. eks. carbomer.

I denne prøvemetode blev han Sprague-Dawley-rotter (130 -150 g) huset enkeltvis og fastet natten over i 18 timer 10 før behandling. Efter behandling (administreret oralt i et dosisvolumen på 5 ml/kg) blev rotterne (n = 10 pr. gruppe) efterladt i yderligere 60 minutter, før de blev slået ihjel ved cervical dislocation. Abdomen blev straks åbnet, maven blev uddissekeret, befriet for vedhængende 15 væv og åbnet langs den store kurve. Maverne blev omhyggeligt vasket under langsomt rindende vand og anbragt i 10 ml iskold 0,25 M saccharoseopløsning. Maverne i saccharo-seopløsning blev derpå vejet på en elektronisk vægt (Sartorius 1212 MP), og den tilnærmelsesvise våde vægt af 20 hver mave blev bestemt. Maverne blev fjernet fra saccha-roseopløsningen og rystet let med pincet til fjernelse af overskud af saccharose. De vaskede maver blev derpå inkuberet i 10 ml frisk fremstillet alcianblåt 8GX (Aldrich Chemical) farveopløsning (1 mg/ml), i 0,15 M saccharose 25 puf ret med 0,05 M natriumacetat, der var blevet indstil let til pH 5,8 med HC1, i to timer ved stuetemperatur med en lejlighedsvis omrystning. Maverne (nu blå) blev vasket i 10 minutter med 10 ml 0,25 M saccharoseopløsning (2 gange), rystet lidt med pincet til fjernelse af overskud 30 af saccharose og anbragt i 15 ml 0,5 M magnesiumchlorid-opløsning i yderligere to timer ved stuetemperatur, rystet lejlighedsvis og fjernet. Den blå magnesiumchloridop-løsning blev rystet i ca. 30 sekunder med ca. 3 ml di-ethylether (2 gange). Den optiske densitet af det vandige 35 lag blev målt under anvendelse af engangscuvetter (4 ml i kapacitet, 1 cm's lysvej) på et "Cecil 595" dobbeltstrå-lespektrophotometer ved 605 nm. Kontrolen anvendt til 11 DK 166760 B1 sanunenligning af alle prøver (referencecuvette) var mag-nesiumchloridopløsning. Resultaterne udtrykkes i optisk densitetsenheder pr. g vævsvægt. Statistisk analyse af data blev foretaget under anvendelse af Student's t-test 5 for uparrede data. En forbehandlingsvirkning blev betragtet som signifikant, hvis p-værdien var mindre end 0,05.

Den procentvise forskel mellem kontrollen og prøvegrupper blev også bestemt.

10 Tabel 1 viser testdata for sammenligninger ved pH 8,0 af prøver indeholdende "Carbopol® 934P" (natriumsalt) i rot-teethanol- necrosetesten.

Tabel 1 15

Behandling (dosis %) % "Carbopol® 934P"_Beskyttelse_p-værdier

20 0,2 2,8 NS

0,4 2,9 NS

0,5 25,8 NS

0,6 16,7 NS

1,0 39,1 <0,02 25 2,0 34,5 <0,05

Tabel 2 viser prøvedata for sammenligninger ved pH 8,0 af prøver indeholdende "Carbopol® 934P" (natriumsalt) i rot-temavebindingstesten. Tabel 3 viser tidsforløbet for bin-30 ding med en 1%'s koncentration af "Carbopol® 934P" (natriumsalt, pH 8,0) i denne test.

35 DK 166760 B1

Tabel 2 12

Behandling (dosis %) % Forøgelse 5 "Carbopol® 934P"_i binding p-værdier

0,1 11,5 NS

0,2 18,8 <0,05 0,5 75,2 <0,001 10 1,0 118,9 <0,001 15 Tabel 3

Tid efter dosis % Forøgelse (timer)_i binding p-værdier 20 0,5 109,5 <0,001 1 118,9 <0,001 2 58,1 <0,001 3 65,0 <0,001 4 36,2 <0,01 25 5 36,3 <0,01

6 6,0 NS

Af tabel 1 ses, at "Carbopol® 934P" (natriumsalt) kun 30 havde svag mucosalbeskyttende aktivitet (39,1%'s beskyt telse, p<0,01 ved et 1%'s doseringsniveau), men ved dette doseringsniveau bindes den let til rottens mavemucosa-overflade (se tabel 2). Fra tabel 3 kan det ses, at ved et doseringsniveau på 1% forblev bindingen i op til 5 ti-35 mer.

Tabel 4 viser prøvedata for sammenligninger ved pH 8,0 13 DK 166760 B1 af prøver indeholdende cimetidin i rotteethanol-necrosetesten .

Tabel 4 5

Behandling (dosis %) %

Cimetidin_Beskyttelse p-værdier

0,6 3,1 NS

10 2,0 9,9 NS

4.0 7,2 NS

6.0 39,0 <0,02 10,0 75,1 <0,001 15

Fra tabel 4 ses, at cimetidin havde god mucosabeskyttende aktivitet ved doseringsniveauet på 10%.

Tabel 5 viser prøvedata for præparater med pH 7,5 til 8,1 20 indeholdende "Carbopol® 934P" (natriumsalt) og varierende mængder cimitidin i rotteethanol-necrosetesten.

25 30 35

Tabel 5 DK 166760 B1 14 5 Behandling (dosis %) % "Carbopol® 934P" + Cimetidin_Beskyttelse p-værdi

0,6 0,06 12,2 NS

0,6 0,12 44,1 <0,05 10 0,6 0,2 54,1 <0,05 0,6 0,3 64,5 <0,01 0,6 0,6 67,9 <0,01 0,6 1,0 74,4 <0,001 0,6 2,0 68,9 <0,001 15 0,6 3,0 72,0 <0,001 0,3 3,0 53,1 <0,05

Fra tabel 5 kan det ses, at når en inaktiv dosis "Carbopol® 934P" (0,6) blev kombineret med en inaktiv dosis ci-20 metidin (0,6), blev der opnået en signifikant beskyttelse (67,9%), dvs. der blev udvist synergi.

Tabel 6 viser prøvedata for præparater med pH 7,6 til 7,9 indeholdende ranitidin i rotteethanol-necrosetest.

25 30 35 DK 166760 B1

Tabel 6 15

Behandling (dosis %) % ranitidin_Beskyttelse_p-værdi 5

0,06 0 NS

0,2 0 NS

0,6 15,1 NS

1,0 19,1 NS

10 2,0 43,8 <0,05

Fra tabel 6 ses, at ranitidin havde svagt beskyttende aktivitet ved doseringsniveauet 2,0%.

15 Tabel 7 viser data for præparater ved pH 7,8 til 8,3 indeholdende "Carbopol® 934P" (natriumsalt) og varierende mængder ranitidin i rotteethanol-necrosetesten.

20 Tabel 7

Behandling (dosis %) % "Carbopol 934P" + Ranitidin_Beskyttelse p-værdi 25 0,6 0,06 27,1 <0,05

0,6 0,12 30,5 NS

0,6 0,3 45,2 <0,05 0,6 0,6 69,9 <0,05

0,2 1,0 38,3 NS

30 0,1 1,0 57,2 <0,01

Fra tabel 7 kan det ses, at når en inaktiv dosis "Carbopol® 934P" blev kombineret med en inaktiv dosis ranitidin (0,6), blev der opnået signifikant beskyttelse 35 (69/9%)/ dvs. der blev udvist synergi.

Der blev udført undersøgelser under anvendelse af den i 16 DK 166760 B1 det foregående beskrevne test med alcianblåt for at bestemme virkningen af natriumalginat på bindingen af na-triumpolyacrylat til rottemavemucosa. Tabel 8 viser data for præparater med pH 8,0 indeholdende "Carbopol© 934P" 5 (natriumsalt) eller natriumalginat alene og i kombination.

Tabel 8 10 % Forøgelse i binding

Behandling Dosis % alene_Kombination "Carbopol® 934P" 1,0 118,9 (p<0,001) 0,0

Alginat 6,0 8,7 (NS) 15

Fra tabel 8 kan det ses, at bindingen af natriumpolyacry-lat blev fuldstændigt inhiberet af tilstedeværelsen af natriumalginat.

20

Tabel 9 viser prøvedata opnået med eksempler i rotteetha-nol-necrosetesten.

25 30 35

Claims (10)

10 Eksempel 9 46,4 <0,05 Eksempel 10 59,6 <0,02 Eksempel 16 66,0 <0,01 Det vil forstås, at præparaterne ifølge opfindelsen fore-15 trukkent er i alt væsentligt frie for natriumalginat. Patentkrav i 20

1. Farmaceutisk præparat til oral administrering, kendetegnet ved, at det omfatter en histamin I^-re-ceptorantagonist og et polyacrylat valgt blandt natrium-, kalium- og ammoniumpolyacrylat eller blandinger deraf i 25 et vægtforhold på 10:1 til 1:10.

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forholdet ligger mellem 5:1 og 1:5.

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at polyacrylatet er natriumpoly-acrylat. 1 Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at det omfatter histamin f^-receptorantagonist og natriumpolyacrylat i et vægtforhold på 1:1 til 1:10. DK 166760 B1

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forholdet ligger mellem 1:1 og 1:5.

6. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de fore- 5 gående krav, kendetegnet ved, at histamin I^- receptorantagonisten er cimetidin eller ranitidin.

7. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at polyacrylatet 10 er carbomer.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at carbomeren er carbomer 934P med en molekylvægt på ca. 3 000 000. 15

9. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det er i alt væsentligt frit for natriumalginat.

10. Farmaceutisk præparat ifølge et vilkårligt af de fo regående krav, kendetegnet ved, at det er beregnet til anvendelse ved behandling af gastritis eller gastro-duodenale sår. 25 30 35