FI71058B - Foerfarande foer framstaellning av en magsyraneutraliserande suspension - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en magsyraneutraliserande suspension Download PDFInfo
- Publication number
- FI71058B FI71058B FI802139A FI802139A FI71058B FI 71058 B FI71058 B FI 71058B FI 802139 A FI802139 A FI 802139A FI 802139 A FI802139 A FI 802139A FI 71058 B FI71058 B FI 71058B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- suspension
- magnesium
- acid
- aluminum hydroxide
- sorbitol
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 94
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 47
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 43
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 34
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 34
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 24
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 23
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 15
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 37
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 35
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 32
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 19
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 19
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 19
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 17
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 17
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 16
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 16
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 16
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 15
- ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L magnesium;aluminum;dihydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al] ADKOXSOCTOWDOP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 12
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 12
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 12
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 12
- WKHMXCIUCCIPOU-UHFFFAOYSA-N perfluoro-1-methyladamantane Chemical compound FC1(F)C(C2(F)F)(F)C(F)(F)C3(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C1(C(F)(F)F)C3(F)F WKHMXCIUCCIPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 12
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 10
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 6
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 5
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 4
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J aluminum;magnesium;sodium;hydrogen carbonate;oxygen(2-);silicon;trihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[O-2].[Na+].[Mg+2].[Al+3].[Si].OC([O-])=O LCWAOCHOPBSGMU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940045140 gaviscon Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- -1 salt salts Chemical class 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 229910018134 Al-Mg Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910018467 Al—Mg Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical compound O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVBMBOOLFSJHV-DEDIIKBZSA-K [Na+].[Al+2]O.[O-]C([O-])=O.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound [Na+].[Al+2]O.[O-]C([O-])=O.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KFVBMBOOLFSJHV-DEDIIKBZSA-K 0.000 description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 2
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 2
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 2
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000272808 Anser Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000002329 Inga feuillei Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I aluminum;magnesium;pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Al+3] RJZNFXWQRHAVBP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J dicalcium dicarbonate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O HBYOLNPZXLHVQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WUEJAKIJDOEDJD-UHFFFAOYSA-K dimagnesium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C([O-])=O WUEJAKIJDOEDJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N gelred Chemical compound [I-].[I-].C=1C(N)=CC=C(C2=CC=C(N)C=C2[N+]=2CCCCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)CCCCC[N+]=3C4=CC(N)=CC=C4C4=CC=C(N)C=C4C=3C=3C=CC=CC=3)C=1C=2C1=CC=CC=C1 JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
γβι «« KUULUTUSJULKAISU rj Λ o r Q
M (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 I O 5 8 C Patentti myönnetty
' ' Patcnt m —cllt C4 11 10CC
(51) Kv.llc.*/lnt.CI.* A 61 K 33/08 SUOMI-—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patenctnsdkning 802139 (22) Hakemlspilvi — Ansökningsdag 03 · 07.80 (F») (23) Alku pilvi —Glltlghetsdag 03.07-80 (41) Tullut luikituksi — Blivit offentllg 10.01 .81
Patentti* ja rekisterihallitus /44) Nihtiviktlpanon |a kuul.julkaisun pvm.— 1 λ no gg
Patent· och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird priorltet 09-07.79 Ruotsi-Sverige(SE) 7905972-1 (71) Aktiebolaget Hässle, 431 83 Mölndal, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Eva Kristina Byröd, Mölndal, John Albert Sjögren, Mölnlycke, Ruotsi-Sverige(SE) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä vatsahappoa neutraloivan suspension valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en magsyraneutraliserande suspension Tämä keksintö koskee menetelmää vesipitoisen, vatsahappoa neutraloivan suspension valmistamiseksi, joka sisältää neutralointi-aineena kuivattua alumiinihydroksidia, edullisesti määränä, joka vastaa 5-20 paino-% ja edullisesti alumiinihydroksidin ja magnesiumkarbonaatin yhteiskuivattua geeliä, ja joka mahdollisesti myös sisältää vähintään yhden toisen vatsahappoa neutraloivan aineen, joka on natriumbikarbonaatti, kälsiumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti, magnesiumhydroksidi tai magnesiumoksidi, jolloin suspensio valmistetaan lisäämällä veteen vatsahappoa neutraloivaa ainetta ja mahdollisesti suspensiota stabiloivana ja muodostavana aineena sokerialkoholia kuten ksylitolia, manni-tolia, sorbitolia tai glyserolia, sokerialkoholien seosta tai sokeria kuten glukoosia, maltoosia, fruktoosia tai sakkaroosia, edullisesti 3-10 paino-%:n määrä.
Happoa sitovia aineita käytetään mahahaavojen hoitoon ja neutraloimaan ylimääräistä happoa vatsahapon liian suuressa tuotannossa. Happoa sitovalla aineella tapahtuvan hoidon kehitys kulkee kohti suurten annosten käyttöä useina annostuksina vapaan hapon määrän pitämiseksi mahalaukussa pienenä koko päivän ja yön ajan.
2 71058 (Fordtran J. et ai.: N.Engl. J. Med. 288: 923-928, 1973?
Fordtran J. et ai.: N.Engl. J. Med. 274: 921-927, 1966;
Deering T., Mlagelada J-R.: Gastroenterology 73: 11-14, 1977).
Täydelliselle happoa sitovalle aineelle asetettuja vaatimuksia ovat mm. että sillä on oltava suuri neutralointikapasiteetti, nopea reaktio mahanesteen kloorivetyhapon kanssa, maksimipusku-rointikapasiteetti pH-alueella 3-5, se ei saa antaa mahan sisällön pH-arvon kasvaa yli pH-arvon 7 yliannostuksella, ei saa kehittää hiilidioksidia kosketuksessa kloorivetyhappoon, ei saa absorboitua sellaisenaan tai ionimuodossa ja muissa suhteissa sen on oltava farmakologisesti inaktiivinen ja elimistön helposti siedettävissä.
Happoa sitovia aineita, joita normaalisti käytetään ovat seuraavat: - Natriumbikarbonaatti
NaHC03 + HC1-> NaCl + H20 + C02
Natriumbikarbonaatti on voimakas, absorboituva happoa sitova aine. Koska se absorboituu suuressa määrin, se antaa elimistöllisiä vaikutuksia ja saattaa muuttaa kehon happo-emästasapainoa. Koska se sitä paitsi sisältää natriumia, se voi aiheutaa turvotusta.
- Kalsiumkarbonaatti
CaC03 + 2HC1->CaCl2 + H20 + C02
Kalsiumkarbonaattia nautittaessa n. 10 % absorboituu. Valmiste on voimakas happoa sitova aine, mutta sitä ei suositella veren liikakalkkisuuden, munuaisten toimintavajauksen ja emäsmyrkytyksen vaaran takia suuria määriä nautittaessa. Kalsium aiheuttaa myös niinkutsutun "hapon palautumisvaikutuksen".
- Magnesiumhydroksidi
Mg (OH) 2 + 2HC1-> MgCl2 + 2H20
Magnesiumhydroksidi on voimakas happoa sitova aine. Sitä absorboituu jopa n. 10 %:n määrä, minkä vuoksi sitä ei pitäisi antaa potilaille, jotka kärsivät vakavista munuaissairauksista. Koska magnesiumyhdisteet aiheuttavat ripulia johtuen ulostusvaikutuksesta, ne yhdistetään usein alumiiniyhdisteisiin, joilla on unmetusvaikutus.
- Alumiinihydroksidi
Al(OH)3 + 3HC1-»A1C13 + 3H20
Kuten yllä mainittiin alumiini voi päinvastoin kuin magnesium- yhdisteet aiheuttaa ummetusta. Al(OH)3:n etuja on, että se ei absorboidu ja että yhdiste puskuroi optimi-pH-arvolla (n. pH 4).
71058 3
Monien olemassa olevien happoa neutraloivien yhdisteiden joukosta valikoima käytettäväksi happoa sitovana aineena on suhteellisen rajoitettu johtuen etupäässä sivuvaikutusten vaarasta toistuvassa käytössä. Suuri joukko asiantuntijoita väittää, että alumiinin ja magnesiumin yhdisteiden yhdistelmä tyydyttää parhaiten ihanteellisen happoa sitovan aineen vaatimukset. Tällaisia yhdistelmiä on myös läsnä useimmissa happoa sitovissa aineissa nykyään. Tämän tyyppistä yhdistelmää pidetään myös parhaana lääketieteelliseltä kannalta mitä tulee suuren kapasiteetin omaavaan happoa sitovaan aineeseen. Tämän tyyppisillä aineosilla on kuitenkin vaikeaa saavuttaa helposti valuvaa, miellyttävän makuista tuotetta, jolla samanaikaisesti on suuri kapasiteetti ja joka reagoi nopeasti hapon kanssa.
Alumiinihydroksidit ovat suhteellisen epästabiileja ja niiden reaktiokyky hapon kanssa vaihtelee voimakkaasti. Erityisesti jos alumiinihydroksidigeelejä kuivataan pulverimaiseksi tuotteeksi, reaktiokyky laskee huomattavasti ja reaktio hapon kanssa menee hitaasti silloinkin, kun kokonaiskapasiteetti alumiinimäärän suhteen on sama kuin nestemäisillä geeleillä. Kuivatulla alumiini-hydroksidigeelillä on täten normaalisti rajoitettu arvo happoa sitovana aineena.
Magnesiumhydroksidilla tai -karbonaatilla on hyvä reaktiokyky hapon kanssa myös kuivatussa muodossa, mutta niitä ei voida käyttää pelkästään johtuen niiden ulostusvaikutuksista suurilla annoksilla. Ne nostavat myös mahan pH:ta noin arvoon 9, mikä ei ole toivottavaa. Alumiinihydroksidi stabiloituu magnesiumkarbonaatin läsnäollessa niin, että seos voidaan kuivata pulverimaiseksi tuotteeksi neutraloivien ominaisuuksien säilyessä. Tämän tyyppinen yhteiskuivattu yhdistelmä on saavuttanut laajalle levinneen käytön vallitsevissa happoa sitovissa tuotteissa Pohjoismaissa.
Alumiini- ja magnesiumyhdisteiden yhdistelmän katsotaan, kuten yllä mainittiin olevan paras ja sitä käytetään monissa happoa sitovissa valmisteissa. Al-Mg-yhdistelmä aiheuttaa vähemmän sivuvaikutuksia ja antaa paremman elimistön sietokyvyn kuin kumpikaan yhdiste yksin. Bikarbonaatin ja Ca-karbonaatin käytössä ollaan rajoitettuja johtuen negatiivisista vaikutuksista.
71058 4
Alumiinihydroksidit voivat osoittaa hyvin suuria laatueroja.
Tietyt reagoivat nopeasti hapon kanssa, mutta erittäin väkevät geelit ovat hitaampia ja kuivatut geelit reagoivat hyvin usein erittäin hitaasti (Sjögren, Farm. Revy, 6_2, 551, 1963) (vrt. yllä). Magnesiumkarbonaatilla on stabiloiva vaikutus alumiinihydroksidiin kuivauksessa (vrt. yllä) (US-patentti 2 797 978) ja voidaan valmistaa alumiinihydroksidin ja magnesiumkarbonaatin yhteiskui-vattuja geelejä, joilla on hyvä neutralointikyky. Tällaiset kuivatut tuotteet ovat saavuttaneet suurta käyttöä happoa sitovissa tuotteissa, erityisesti tableteissa.
Näin ollen happoa sitovissa suspensioissa käytetään useimmiten alumiinihydroksidigeeliä ja magnesiumhydroksidia tai -karbonaattia. Tapauksessa, jossa tuotteet perustuvat kuivaamattomiin geeleihin tai yllä mainittuja tyyppejä oleviin yhteiskuivattui-hin geeleihin, ei normaalisti ole mahdollista tehdä niitä niin väkeviksi kuin haluttaisiin. Tämä merkitsee, että potilaat ovat pakotettuja ottamaan suuria määriä tuotteita saadakseen halutun vaikutuksen. Äskettäin julkaistuissa tutkimuksissa, joissa happoa sitovien tuotteiden mahahaavaa parantavaa vaikutusta on tutkittu, on annostettu 30 ml 7 kertaa päivässä. (Peterson W. et ai.: N. Engl. J. Med. 297: 341-345, 1977? Ippoliti A. F. et ai.: Gastroenterology 74: 393-395, 1978). Potilaille on luonnollisesti erittäin vaikeaa noudattaa tällaista annostussuunnitelmaa ja lääketieteelliseltä kannalta on toivottavaa pienentää annosten suuruutta.
Jos nostettaisiin alumiinihydroksidin väkevyyttä tunnetuissa suspensioissa suspensiot tulisivat liian viskooseiksi, kun A^O^-sisältö on n. 7 % jos käytetään kuivaamattomia geelejä. Jos toisaalta magnesiumsisältöä nostettaisiin, vaikutettaisiin vähemmän viskositeettiin, mutta tuotteesta tulisi liian ulostuttava, minkä vuoksi näin ollen tarvitaan tietty tasapaino tuotteessa olevien AI- ja Mg-pitoisuuksien välillä. Jos suspensiot sen sijaan valmistettaisiin pulverimaisista kuivatuista alumiinihydroksidi-magnesiumkarbonaattigeeleistä, voidaan saavuttaa jonkin verran suurempi kapasiteetti ilman, että saadaan viskositeetti, jota ei voida hyväksyä. Tällaisia tuotteita käytetään neutraloimaan noin 5 mmol happoa/ml. Erityisesti suspensiot, jotka perustuvat kuivattuihin geeleihin, aiheuttavat ongelmia siinä, että ne 5 71 058 antavat karkean, epämiellyttävän tunteen suussa. Tämän vuoksi lisätään paksunnosaineita, sokereita tai sokerialkoholeja. Suspensiot homogenisoidaan kolloidimyllyllä (Permier Mill,
Mannesmann ym.) hiukkaskasautumien yms. murskaamiseksi ja täten tasaisen tunteen aikaansaamiseksi suussa.
Englantilaisessa patentissa 1 414 121 on ehdotettu lisättäväksi hydrolysoitua tärkkelystä magnesiumvesisuspensiota sisältäviin happoa sitoviin valmisteisiin. On kuitenkin osoitettu, että käytetty tärkkelyshydrolysaatti (Malto-dekstriini) ei anna kasvanutta kapasiteettia, ts. tällaisiin seoksiin ei voida lisätä enempää vatsahappoa neutraloivia aineita vakuttamatta vakavasti tuotteen viskositeettiin (vrt. esimerkki 8 alla).
Pienemmillä väkevyyksillä suspensiolla on pyrkimys laskeutua ja antaa pohjasakka, joka on vaikea ravistaa ylös. Tätä ennakoidaan tavallisesti lisäämällä konsistenssia parantavaa pak-sunnosainetta.
Erittäin väkevät AI- ja Mg-hydroksidien suspensiot muodostavat sen sijaan kovasta puolikovaan geelejä, joita ei voida kaataa ulos pullosta. Systeemit ovat luonteenomaisesti tiksotroojipi-sia ja geelien lujuudet kasvavat voimakkaasti varastoinnissa niin, että suspensiot, jotka alussa ovat olleet hyväksyttäviä, voivat varastoinnin jälkeen olla mahdottomia käyttää.
Tunnettujen happoa sitovien suspensioiden yllä esitetyt haitat on nyt yllättäen poistettu tämän keksinnön avulla, jolle on tunnusomaista, että vatsahappoa neutraloivan aineen vesisuspensioon lisätään suspensiota stabiloivana ja suspensiota muodostavana aineena hydrattua, hydrolysoitua glukoosipolymeeria 2-30 paino-% :n määrä lopputuotteesta laskettuna, jolloin hydrogenoitu, hydrolysoitu glukoosipolymeeri sisältää n. 90 % hydrogenoituja oligo- ja polysakkarideja.
Suositeltavan toteutusmuodon mukaisesti hydrattua glukoosipolymeeria on läsnä 5-15 paino-%:n väkevyytenä.
6 71058
Toisen suositeltavan toteutusmuodon mukaisesti muita vatsahappoa neutraloivia aineita, kuten alumiinikarbonaattia, magnesiumhydr-oksidia, magnesiumkarbonaattia, kalsiumkarbonaattia tai natrium-karbonaattia on läsnä.
Keksinnön muulle suositeltavalle toteutusmuodolle on luonteenomaista, että vatsahappoa neutraloivana aineena lisätään alumiinihydroksidi-magnesiumkarbonaatin yhteiskuivattua geeliä.
Keksinnön muulle suositeltavalle lisätoteutusmuodolle on luonteenomaista, että muuna suspensiota stabiloivana ja muodostavana aineena lisätään sokerialkoholia, kuten ksylitolia, mannitolia, sorbitolia tai glyserolia tai sokerialkoholien seosta, jota on saatu ksylitolin valmistuksessa, tai sokeria, kuten glukoosia, maltoosia, ftfuktoosia tai sakkaroosia.
Keksinnön muulle suositeltavalle toteutusmuodolle on luonteenomaista, että sokerialkoholia (-seosta) lisätään 3-10 paino-%:n määrä.
Yrityksissä valmistaa suuren kapasiteetin happoa sitovaa ainetta, joka perustuu kuivattuihin alumiinihydroksidigeeleihin, on osoitettu, että kantoaine, joka sisältää hydrattua glukoosipo-lymeeriä (Lycasin*; Roquette Fr§res S.A., Lille, Ranska) antaa 71058 7 mahdollisuuden saada huomattavasti väkevämpiä suspensioita kuin jos käytetään vain vettä tai perinteisiä sokereja tai sokeri-alkoholeja kuten sorbitolia.
Aktiiviset aineosat keksinnön mukaisissa tuotteissa ovat alumiinihydroksideja, jotka on kuivattu joko sellaisenaan tai yhdessä magnesiumhydroksidin tai magnesiumkarbonaatin kanssa. Tavallisesti tuotteet sisältävät alumiinihydroksidin ohella myös magnesiumin hydroksideja tai karbonaatteja ja voivat sitäpaitsi sisältää muita vatsahappoa neutraloivia aineita, kuten kalsiumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia ym. Väkevyys, joka voidaan saavuttaa, vaihtelee riippuen mitä yhdisteitä alumiinihydroksidin ohella on läsnä, mitä raaka-ainelaatua ja mitä hiuk-kaskokoa käytetään. Korkeintaan n. 40 % kuiva-aineita voi olla läsnä, mutta tavallisesti 25-35 % on käytännössä käytetty alue, joka vastaa haponsitorniskykyä 8-13 mmol/HCl/ml suspensiota.
Lycasin4* on kauppanimi hydrolysoidulle, hydratulle glukoosi-siirapille, joka on valmistettu maissitärkkelyksestä. Lycasin0^ eroaa glukoosista siinä, että pelkistävät päätemolekyylit jokaisessa molekyyliketjussa on vaihdettu sorbitolimolekyyleiksi. Keksinnön mukaisesti 2-30 % käytetään suspensioiden halutun viskositeetin, maun ja konsistenssin saamiseen. Useimmissa tapauksissa 5-15 % antaa optimivaikutuksen.
(S)
Lycasin0^ sisältää korkeintaan 0,2 % pelkistäviä sokereita, n.
10 % sorbitolia (monosakkaridialkoholia), n. 90 % hydrattuja oligo- ja polysakkarideja, ja se antaa liuoksessa pH-arvon 6-7. Siirapin viskositeetti vaihtelee riippuen lämpötilasta ja laadusta, jolloin erään laadun viskositeetti on 18 000 cP 4°C:ssa ja 450 cP 40°C:ssa.
Lycasin®-tuote voidaan yhdistää muihin sokereihin, kuten glukoosiin, maltoosiin, fruktoosiin, sakkaroosiin ja sokerialko-holeihin, kuten sorbitoliin, mannitoliin, ksylitoliin, glyseroliin tai sokerialkoholien seokseen, joka saadaan ksylitolin valmistuksessa. Erityisesti maun kannalta tämä saattaa olla edullista. Muita perinteisiä aineosia voi luonnollisesti olla läsnä valmisteessa, esim. mausteita, säilytysaineita jne.
8 71 058
Keksinnön mukainen tuote valmistetaan suspendoimalla aktiivisia aineosia hydratun glukoosipolymeerin ja valinnaisesti muiden sokereiden, sokerialkoholien, mausteiden jne. vesiliuokseen.
On kuitenkin myös mahdollista lisätä yksi tai useampia liukoisista aineosista suspension valmistuksen jälkeen. Suspensio on tavallisesti homogenisoitava ja jauhettava sopivan laitteiston avulla (esim. kolloidimyllyllä, tyyppi Mannesmann, Premier Mill) tasaisen ja miellyttävän makuisen tuotteen saamiseksi.
Keksinnön suositeltavassa toteutusmuodossa tuote sisältää alumiinihydroksidin ja magnesiumkarbonaatin yhteiskuivattua geeliä väkevyytenä, joka vastaa 10 % Al203 ja 3 % MgO, hydrattua glukoo-sipolymeeria 5-15 % ja sorbitolia 3-10 %.
Esimerkki 1 AI (OH)3-MgC03, F-MA llx) 23,0 g
MgO 1,7 g
Lycasin® 75 % 7,5 g
Sorbitoli 70 % 5,0 g
Metyyliparabeeni 0,05 g
Mauste, piparminttu 0,01 g
Vesi 100 g:aan saakka US-patentin 2 797 978 mukaisesti.
Valmistus: Magnesiumoksidi sekoitetaan veteen ja sen annetaan seistä hydratoitumista varten n. 24 tuntia. Pienehkö määrä vettä säästetään painon lopullista säätöä varten. Magnesiumoksi-disuspensioon lisätään seuraavat aineosat alla annetussa järjestyksessä .
Sorbitoli
Lycasin® AI (OH)3-MgC03
Huolellisen sekoituksen jälkeen lisätään säilytysaine ja mauste, minkä jälkeen lopullinen paino säädetään vedellä ja suspensio jauhetaan kolloidimyllyssä. Happoa sitova kapasiteetti: n. 850 ml 0,1-M HC1/10 ml. Konsistenssi on tasainen ja helposti valuva.
71058 9
Esimerkki 2
Al(OH)3, kuivattu (54 % Al203) 17,5 g
Mg(OH)2, pasta (22,6 % MgO) 14,8 g
Lycasin® 75 % 20,0 g
Metyyliparabeeni 0,05 g
Mauste, sitruuna 0,06 g
Vesi 100 g:aan saakka
Suspensio valmistetaan saman menetelmän mukaisesti kuin esimerkissä 1 yllä esitettiin. Happoa sitova kapasiteetti 850 ml 0,1-M HCl/10 ml.
(K)
Jos Lycasin4* korvataan vedellä yllä olevassa valmisteessa, saadaan suspensio, joka jo yhden viikon jälkeen on mahdoton ravis- (R) telia sekaisin, kun taas Lycasin^-tuotetta sisältävä suspensio on hyvin helposti valuva ravistelun jälkeen.
Esimerkki 3 AI(OH)--MgC03, F-MA 11 27 g
Lycasin® 75 % 20 g
Propyyliparabeeni 0,02 g
Metyyliparabeeni 0,02 g
Mauste, piparminttu 0,01 g
Vesi 100 g:aan saakka
Happoa sitova kapasiteetti: n. 890 ml 0,1-M HCl/10 ml. Tämä suspensio on hyvin helppo ravistella sekaisin yhden viikon varastoinnin jälkeen. Jos kuitenkin Lycasin® korvataan 75 %:sella sorbitolilla, saadaan suspensio, jota on täysin mahdotonta ravistella sekaisin.
Esimerkki 4 AI(OH)3-MgC03, F-MA 11 32 g
CaCO-, 3 g
Lycasin'0' 75 % 17 g
Metyyliparabeeni 0,06 g
Mauste, appelsiini 0,04 g
Vesi lOO g:aan saakka 71058 10
Happoa sitova kapasitteeti: n. 1150 ml 0,1-M HCl/10 ml. Jos Lycasin'0'korvataan vedellä yllä olevassa seoksessa, käy täysin mahdottomaksi valmistaa suspensiota, koska se muuttuu täysin kiinteäksi. Jos Lycasin®korvataan sorbitolilla, saadaan suspensio, joka kahden viikon varastoinnin jälkeen on hyvin vaikea ravistella sekaisin.
Esimerkki 5
Ai (OH)2 kuivattu (54 % A1203) 19 g
MgC03 8 g
Sorbitoli 70 % 5 q (K)
Lycasin0"^ 75 % 10 g
Propyyliparabeeni 0,06 g
Mauste, sitruuna 0,05 g
Vesi 100 g:aan saakka
Happoa sitova kapasiteetti: 910 ml 0,1-M HCl/10 ml. Jos Lycasin® korvataan sorbitolilla yllä olevassa seoksessa, saadaan suspensio, joka on hyvin vaikea ravistella sekaisin varastoinnin jälkeen.
Esimerkki 6
Alumiinihydroksidi, pulverimainen (55 % A1203) 15 g
Magnesiumkarbonaatti 7 g (G\
Lycasing pulverimainen (100 %) 30 g
Metyyliparabeeni 0,1 g
Mauste, piparminttu 0,01 g
Vesi 100 g:aan saakka
Suspensio valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti. Kapasiteetti: 730 ml 0,1-M HCl/10 ml suspensiota. Suspensio oli suhteellisen paksusti valuva, mutta ei kovettunut 24 tunnissa.
Esimerkki 7
Ai (OH) 3 (55 % A12'03) jauhe 15,8 g
MgC03 7,0 g
Sakkaroosi 5,0 g
Lycasin® 75 % 2,7 g
Metyyliparabeeni 0,1 g
Mauste, piparminttu 0,01 g
Vesi 100 g:aan saakka
Suspensio valmistettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti.
Suspensio on valuva, kun taas vastaava suspensio ilman Lycasin®- tuotetta antaa kiinteän geelin jo 24 tunnin jälkeen.
11 71058
Esimerkki 8 AI(OH)3-MgC03, F-MA 11 25 g
Lycasin® 100 % 15 g
Metyyliparabeeni 0,05 g
Mauste, piparminttu 0,01 g
Vesi 100 g:aan saakka
Happoa sitova kapasiteetti: n. 825 ml 0,1-M HC1/10 ml. Suspensio on helppo ravistella sekaisin yhden viikon varastoinnin jälkeen.
©
Jos Lycasin tässä seoksessa korvataan samalla määrällä laktoosia, sakkaroosia tai tärkkelyshydrolysaattia Maltodextrin MD 02 (vrt. englantilainen patentti 1 414 121), saadaan suspensioita, jotka ovat puolikiinteitä ja joita ei voida kaataa ulos pullosta.
Esimerkki 9
Alumiinihydroksidi, kuivattu geeli 25 g
Lycasin®75 % 27 g
Metyyliparäbeeni 0,05 g
Mauste, piparminttu 0,01 g
Vesi 100 g:aan saakka
Happoa sitova kapasiteetti: 775 ml 0,1-M HC1/10 ml. Suspensio on helposti valuva.
Farmaseuttiset vaikutukset
Happoa sitovat seokset synnyttävät vaikutuksensa neutraloimalla mahanesteen kloorivetyhapon. Hyvältä tuotteelta on tällöin vaadittava, että se reagoi nopeasti hapon kanssa, sillä on riittävästi happoa neutraloivaa kapasiteettia huolehtimaan mahanesteestä, joka erittyy sinä aikana, kun tuote on mahalaukussa niin, että pH nousee ainakin yli arvon 3. Edelleen vaaditaan, että se ei aikaansaa ilmaistuja sivuvaukutuksia (myrkytystä, ummetusta, sekundääristä hapon eritystä jne.) ja että se on riittävän miellyttävän makuinen niin,että potilas kykenee noudattamaan annosteluohjeita.
71058 12
Nykyaikaisessa mahahaavahoidossa, jossa käytetään happoa sitovia seoksia, suuntauksena on käyttää suurempia annoksia turvallisen vaikutuksen saavuttamiseksi pääosalle potilaita. Tämä ei merkitse vain usein toistuvaa annosta vaan myös suurten sus-pensiomäärien tai suuren tablettien lukumäärän nauttimista (vrt. taulukko 1, alla). Tällöin on olemassa suuri vaara, että potilaat eivät kykene noudattamaan suositeltua annostussuunnitelmaa, ts. potilaan huono mukautuvuus. Farmaseuttiselta kannalta suuren kapasiteetin happoa sitovan aineen pitäisi jo 10 ml:n annoksella neutraloida 85 mmol kloorivetyhappoa. Toinen tärkeä näkökohta on, että tuote kykenee nopeasti neutraloimaan mahalaukussa olevan happoylimäärän.
Talilukko 1
Eräiden happoa sitovien valmisteiden likimääräinen annos happoa neutraloivalle kapasiteetille, joka vastaa: 50 80 150 mmol HC1 —
Novalucor0' suspensio 15 23 43 ml
Novalucol® Forte suspensio 10 15 29 ml
Camalox® suspensio 14 22 42 ml (5)
Fosfalugel'0' 85 135 250 ml
Novalucol® tabletti 4 6 12 tablettia
Camalox® 3 4,5 8 "
Altacet® 4 6 12
Rennie® N 3 5 10 "
Talakt® 6 10 19
Gaviscon® 20 32 60 " Tämän keksinnön mukainen esimerkki 1 6 10 18 ml (Laskettu happosidontakokeella US-patentin XIX mukaisesti).
Novalucol® suspensio sisältää/100 ml: 6 g alumiinihydroksidia ja 2,5 g magnesiumhydroksidia ja sorbitolia ja perusaineita.
Novalucol0^ Forte suspensio sisältää/100 ml: 6,2 g alumiinihydroksidia, 3,8 g magnesiumhydroksidia, 6,3 g alumiinihydroksidi-magnesiumkarbonaattia (geeli F-MA 11 julkaisun JAPA sci.ed. 49:191, 1960 mukaisesti), sorbitolia ja perusaineita.
13 71058
Novalucol® tabletti sisältää 0,45 g alumiinihydroksidi-magnesiumkarbonaattia (geeli F-MA 11).
Camalox® suspensio sisältää/100 ml: 3,3 g alumiinihydroksidia, 5 g kalsiumkarbonaattia, 4 g magnesiumhydroksidia ja puhdistettua vettä ja perusaineita.
Camalox®-tabletti sisältää 0,172 g alumiinihydroksidia, 0,25 g kalsiumkarbonaattia, 0,2 g magnesiumhydroksidia ja perusaineita.
Fosfalugel® sisältää/100 ml: 55 g 20 %:sta AlPO^sa, 15 g sakkaroosia, kalsiumsulfaattia, pek-tiiniä ja perusaineita.
Altacet®-tabletti sisältää 0,5 g hydrotalkiittia, mannitolia, laktoosia ja perusaineita.
Rennie® N-tabletti sisältää 0,68 g kalsiumkarbonaattia, 80 mg magnesiumkarbonaattia ja 0,475 g perusaineita.
Talakt®-tabletti sisältää 0,36 g natriumhydroksialumiinikarbonaat-ti-sorbitolikompleksia ja perusaineita.
Gaviscon sisältää tablettia kohti 0,35 g algiinihappoa, 0,1 g alumiinihydroksidia, 0,12 g natriumbikarbonaattia ja perusaineita.
Tämän keksinnön mukaista valmistetta, joka sisältää alumiini-hydroksidi-magnesiumkarbonaattigeeliä, joka vastaa 110 mg A^O^ta ja 40 mg Mg0/ml:a, verrattiin haponsitorniskyvyn suhteen kolmeen muuhun happoa sitovaan suspensioon, joita esiintyy markkinoilla, pH-arvolla 3 Sjögren'in artikkelin, Farm. Revy 62, 551 (1963) mukaisesti.
A on keksinnön mukainen yllä kuvatun kaltainen valmiste, B on yllä määritelty Novalucol® Forte-suspensiovalmiste, D on yllä
R
määritelty Novalucol valmiste ja C on valmiste, joka sisältää 100 g:a kohti 8,6 g alumiinihydroksidia, 1,7 g kalsiumkarbonaattia, sorbitolia, vettä ja perusaineita (valmistetta C myy kauppanimellä Uracil® Aktiebolaget Hässle, Göteborg, Ruotsi). Tulokset ja koe käyvät ilmi taulukosta 2 ja kuvasta 1.
71 058 14
Taulukko 2
Valmiste Happoa sitova kapasiteetti mmol HC1/10 ml suspensiota 5__10_30 min, kuluttua A 65 79 85 B 38 49 52,5 C 29 34 35 D 25 32 41
Kuten taulukosta 1, taulukosta 2 ja kuvasta 1 ilmenee, tämän keksinnön mukainen suspensio on suuren kapasiteetin suspensio, joka pienissä tai siedettävän suurina annoksina, jos niin vaaditaan antaa hyväksyttävän happoa neutraloivan vaikutuksen. Tämän keksinnön, erityisesti esimerkin 1 mukaisen valmisteen lääketieteellisessä käytössä, annos voi riippuen potilaiden yksilöllisistä tiloista vaihdella välillä n. 5-20 ml, joka nautitaan 3-8 kertaa päivässä.
15 71 058 Föreliggande uppfinning avser förfarande för framställning av en vattenhaltig magsyraneutraliserande suspension innehällande som neutraliseringsmedel torkad aluminiumhydroxid, företrädes-vis i en mängd motsvarande 5-20 vikt-% A1203, samt företrädes-vis aluminiumhydroxid och magnesiumkarbonat i form av en samtorkad gel, och som eventuellt ocksä innehäller minst ett annat magsyraneutraliserande medel, som är natriumbikarbonat, kalciumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiurnhydroxid eller magnesiumoxid, varvid suspensionen framställs genom att det magsyraneutraliserande medlet tillsätts vatten och det eventuellt tillsätts suspensionsstabiliserande och -bildande medel i form av en sockeralkohol sisom xylitol, mannitol, sorbitol eller glycerol, en blandning sockeralkoholer eller socker som glukos, maltos, fruktos eller sackaros, företrädesvis i en mängd av 3-10 vikt-%.
Antacida används för att behandla ulcus samt för att neutralisera överskott av syra vid för stor magsyraproduktion. Utvecklingen av antacidaterapin gär mot användning av höga doser i frekvent dosering för att hilla mängden fri syra i magen lig under hela dygnet (Fordtran J et ai.: N Engl. J Med. 288: 923-928, 1973; Fordtran J et ai.: N Engl. J Med. 274: 921-927, 1966? Deerig T, Mlagelada J-R.: Gastroenterology 73: 11-14, 1977).
De krav som därvid ställs pä ett fullgott antacidum är bl.a. att det skall ha hög syraneutraliserande kapacitet, snabb reaktion med magsaftens saltsyra, ha maximal buffertverkan vid pH
3-5, ej ge en höjning över pH 7 av maginnehillets pH vid över-dosering, ej utveckla koldioxid vid kontakt med saltsyra, ej absorberas som sidant eller i jonform, samt vara i övrigt farma-kologiskt overksamt och väl fördragbart.
De antacidasubstanser som vanligen används är följande: - Natriumbikarbonat
NaHC03 + HC1->NaCl + H20 + C02 16 71 058
Natriumbikarbonat är ett potent absorberbart antacidum. Pi grund av att det absorberas i hög grad ger det systemeffekter och kan rubba kroppens syra-basbalans. Eftersom det dessutom innehaller natrium kan det ge ödem.
- Kalciumkarbonat
CaC03 + 2HC1-*CaCl2 + H20 + C02
Vid intag av kalciumkarbonat absorberas ca 10 %. Preparatet är ett potent antacidum men rekommenderas inte p.g.a. risken för hyperkalcemi, njurfunktionsnedsättning och alkalos vid administrering av Stora mängder. Kalcium ger ocksi s.k. "acid rebound effect".
- Magnesiumhydroxid
Mg (OH) 2 + 2HC1->MgCl2 + 2H20
Magnesiumhydroxiden är ett potent antacidum. Det absorberas till ca 10 %, varför det inte bör ges till gravt njursjuka patienter. Eftersom magnesiumföreningar ger upphov till diarr€ pa grund av laxerande effekt, kombineras de oftast med alumi-niumföreningar, som har en förstoppande verkan.
- Aluminiumhydroxid
Al(OH)3 + 3HC1->A1C13 + 3H20
Som angivits ovan kan, till skillnad frin magnesiumföreningar, aluminium ge förstoppning. Fördelarna med AI(OH)3 är att den inte absorberas samt att substansen buffrar vid optimalt pH (ca pH 4) .
Bland de minga syraneutraliserande substanser som existerar är urvalet för användning som antacida relativt begränsat, främst pi grund av biverkningsrisker vid frekvent användning. Flertalet experter anser att en kombination av aluminium och magnesiumföreningar bäst motsvarar kraven pa ett idealiskt antacidum. Sädana kombinationer ingär ocksä numera i flertalet 17 71 058 antacidaprodukter. En korabination av denna typ bedöms ocksä vara den ur medicinsk synpunkt bästa för ett högkapacitets-antacidum. Det är emellertid svärt att med beständsdelar av denna typ ästadkomma en lättflytande, smaklig produkt som samtidigt har hög kapacitet och reagerar snabbt med syra.
Aluminiumhydroxider är relativt instabila och deras reaktions-förmäga med syra varierar starkt. Speciellt om man torkar aluminiumhydroxidgelerna tili en pulverformig produkt brukar reaktionsförmägan avsevärt försämras och reaktionen med syra gär trögt även om totala kapaciteten i förhällande tili alumi-niumhalten är densamma som för flytande geler. Torkad alumi-niumhydroxidgel har därför vanligen begränsat värde som antacidum.
Magnesiumhydroxid eller -karbonat har god reaktionsförmäga med syra även i torkat skick men kan inte användas ensamt p.g.a. sinä laxerande effekter i Stora doser. De höjer ocksä ventri-kelns pH tili omkring 9, vilket inte är önskvärt. Aluminium-hydroxid stabiliseras i närvaro av magnesiumkarbonat sä att blandningen kan torkas tili en pulverformig vara med bibehällna neutralisationsegenskaper. Denna typ av samtorkad kombination har fätt en vidsträckt användning i de dominerande antacida-produkterna i Norden.
En kombination av aluminium- och magnesiumföreningar anses, som ovan nämnts, vara bäst och används i mänga antacidapreparat. Kombinationen Al-Mg ger mindre biverkningar och bättre för-dragbarhet än respektive förening enbart. Man är restriktiv i användning av bikarbonat och Ca-karbonat p.g.a. deras nega-tiva effekter.
Aluminiumhydroxider kan ha mycket Stora kvalitetsskillnader.
Vissa reagerar snabbt med syra men högkoncentrerade geler är trögare och torkade geler reagerar oftast mycket längsamt (Sjögren, Farm. Revy, £2, 551, 1963) (jfr ovan). Magnesiumkarbonat har en stabiliserande verkan pä aluminiumhydroxid vid torkningen (jfr ovan) (US-patent 2 797 978) och samtorkade 18 71 058 geler av aluminiumhydroxid och magnesiumkarbonat kan fram-ställas med en god neutralisationsförmäga. Sädana torkade produkter har fatt en stor användning i antacidaprodukter, speciellt tabletter.
I antacidasuspensioner används sälunda oftast en kombination av aluminiumhydroxidgel och magnesiumhydroxid eller karbonat.
I det fall att produkterna är baserade pa otorkade geler eller samtorkade geler av ovannämnd typ sä är det normalt inte möj-ligt att göra dem sä koncentrerade som man skulle önska. Detta betyder att patienterna tvingas ta Stora volymer av produkterna för att fä den avsedda effekten. I nyligen publicerade arbeten, där den magsärsläkande effekten av antacida studerats, har dose-rats 30 ml 7 ggr dagligen (Peterson W et ai.: N Engl. J Med.
297: 341-345, 1977; Ippoliti A F et al.: Gastroenterology 74: 393-395, 1978). Det är natruglitvis mycket svärt för patienterna att följa ett sädant doseringsschema och det är medicinskt önskvärt att nedbringa dosernas storlek.
Höjer man koncentrationen av aluminiumhydroxid i kända suspen-sioner blir suspensionen alltför tjockflytande när A^O^-inne-hället är omkring 7 % om otorkade geler använts. Höjs a andra sidan magnesiuminnehället sä päverkas viskositeten mindre men produkten blir alltmer laxerande, varför man rnaste ha viss balans mellan Al och Mg-halt i produkten. Framställs suspen-sionerna istället frän pulverformiga torkade aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonatgeler, kan man uppnä nägot högre kapacitet utan att viskositeten blir oacceptabel. Sädana produkter brukar kunna neutralisera ca 5 mmol syra per ml. Speciellt suspensioner baserade pä torkade geler ger problem med en sträv otrevlig känsla i munnen. Därför tillsätts förtjockningsmedel, socker-arter eller sockeralkoholer. Suspensionerna homogeniseras med kolloidkvarn (Permier Mill, Mannesmann m. fl.) för att siä sönder partikelaggregat e.d. och därigenom ge en slät känsla i munnen.
I den brittiska patentskriften 1 414 121 har det föreslagits 19 71 05 8 att tillsätta stärkelse till antacida-beredningar innehällande magnesium magma. Det har emellertid pävisats att det använda stärkelsehydrolysatet (Malto dextrin) inte ger nägon ökad kapacitet, dvs. man kan inte införa mer magsyraneutraliserande medel i sädana beredningar utan att allvarligt päverka pro-duktens viskositet (jfr exempel 8 nedan).
Vid lägre koncentrationer har suspensionerna benägenhet att sedimentera och bilda en sväruppskakbar bottensats. Detta mot-verkas vanligtvis genom tillsats av konsistensgivande förtjock-ningsmedel.
Högkoncentrerade suspensioner av Ai- och Mg-hydroxider bildar i stället fasta till halvfasta geler, vilka ej läter sig hällas ur en flaska. Systemen är utpräglat tixotropa och gelernas styrka ökar kraftigt vid lagring sa att suspensioner, som frän början värit acceptabla, efter lagring kan vara omöjliga att använda.
Ovanstäende nackdelar vid kända antacidasuspensioner har nu överraskande eliminerats genom föreliggande uppfinning som karaktäriseras av att det tili vattensuspensionen av det magsyraneutraliserande medlet som suspensionsstabiliserande och -bildande medel sätts en hydrogenerad, hydrolyserad glukospoly-mer i mängden 2-30 vikt-% räknat pä slutprodukten, varvid den hydrogenerade, hydrolyserade glukospolymeren innehäller ca 90 % hydrogenerade oligo- och polysackarider.
Enligt en föredragen utföringsform ingär den hydrerade glukospolymeren i en koncentration av 5-15 vikt-%.
Enligt en ytterligare föredragen utföringsform ingär dessutom ytterligare magsyraneutraliserande medel säsom aluminiumkarbo-nat, magnesiumhydroxid, magnesiumkarbonat, kalciumkarbonat eller natriumbikarbonat.
En annan föredragen utföringsform av uppfinningen karaktäriseras av att man som magsyraneutraliserande medel tillsätter aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonat samtorkad gel.
20 71 058
En ytterligare, annan föredragen utföringsform av uppfin-ningen karaktäriseras av att man som ytterligare suspensions-stabiliserande och -bildande ämne tillsätter en socker-alkohol, säsom xylitol, mannitol, sorbitol eller glycerol, eller blandning av sockeralkoholer erhällen vid xylitolfram-ställning, eller en sockerart säsom glukos, maltos, fruktos eller sackaros.
En ytterligare föredragen utföringsform av uppfinningen karaktäriseras av att sockeralkoholen (-blandningen) tillsätts i en mängd av 3-10 vikt-%.
I försök att framställa högkapacitetsantacida, baserade pä torkade aluminiumhydroxidgeler har det visat sig att en vehi-kel som innehäller hydrerad glykospolymer (Lycasin ); Roquette Frdres S.A. Lille, Frankrike, ger möjlighet att uppnä betyd-ligt mer högkoncentrerade suspensioner än om enbart vatten eller traditionella sockerarter eller sockeralkoholer säsom sorbitol används.
Aktiva beständsdelar i produkter enligt uppfinningen är alu-miniumhydroxider som är torkade antingen som sädana eller till-sammans med magnesiumhydroxid eller magnesiumkarbonat. Van-ligtvis innehäller produkterna förutom aluminiumhydroxid ocksä hydroxider eller karbonat av magnesium och kan dessutom inne-hälla andra syraneutraliserande substanser som kalciumkarbonat, natriumbikarbonat m.fl. Den koneentration som kan uppnäs, varierar mellan vilka ämnen som förutom aluminiumhydroxid ingär, vilken rävarukvalitet och vilken partikelstorlek som används. Maximalt kan ca 40 % torra beständsdelar ingä, men vanligtvis är 25-35 % det praktiskt använda intervallet, vilket motsvarar en syrabindande kapacitet av 8-13 mmol HCl/ml suspension.
Lycasin är varumärke för hydrolyserad hydrerad glykossirap, som framställs frän majsstärkelse, Lycasin skiljer sig frän glukos genom att reducerande ändmolekyler i varje molekylkedja 21 71058 omvandlats till sorbitolmolekyler. Enligt uppfinningen används 2-30 % för att erhälla önskad viskositet, smak och konsistens pä suspensionerna. I flertalet fall ger 5-15 % optimal effekt.
Lycasin innehäller maximalt 0,2 % reducerande socker, ca 10 % sorbitol (monosackaridalkohol), ca 90 % hydrerade oligo- och polysackarider, och ger i lösning ett pH av 6-7. Sirapens viskositet varierar med temperatur och kvalitet, varvid en kvalitet har viskositeten 18000 cps vid 4°C och 450 cps vid 40°C.
Lycasin kan kombineras med andra sockerarter som glykos, maltos, fruktos, sackaros och sockeralkoholer som sorbitol, mannitol, xylitol, glycerol eller blandning av sockeralkoholer erhällen vid xylitolframställning. Speciellt ur smaksynpunkt kan detta vara fördelaktigt. Andra traditionella beständsdelar kan naturligtvis ocksä inga i kompositionen, t.ex. smakämnen (flavours), konserveringsmedel etc.
Produkten enligt uppfinningen framställs genom att de aktiva beständsdelarna suspenderas i en vattenlösning av hydrerad glykospolymer och eventuellt ytterligare sockerarter, sockeralkoholer, smakämnen etc. Det är dock ocksä möjligt att till-sätta en eller flera av de lösliga beständsdelarna efter det att en suspension beretts. Suspensionen mäste vanligtvis homo-geniseras och malas med hjälp av lämplig utrustning (t.ex. kolloidkvarn, typ Mannesmann, Premier Mill) för att fä en slät och smaklig produkt.
I föredragen utformning av uppfinningen innehäller produkten en samtorkad gel av aluminiumhydroxid och magnesiumkarbonat i en koncentration motsvarande omkring 10 % Al203 och 3 %
MgO, hydrerad glykospolymer 5-15 % och sorbitol 3-10 %.
22 71058
Exempel 1
Al(0H)3-MgC03, F-MA 11X) 23,0 g
MgO 1,7 g
Lycasin® 75 % 7,5 g
Sorbitol 70 % 5,0 g
Metylparaben 0,05 g
Essens, pepparmint 0,01 g
Vatten till 100 g x^enligt US-patent 2 797 978.
Tillverkning: Magnesiumoxiden rörs ut i vatten och far sta för hydratisering ca 24 timmar. En mindre mängd vatten sparas för slutjustering av vikten. I magnesiumoxidsuspensionen sat-sas därefter i nedan nämnd ordning:
Sorbitol
Lycasin A1(OH)3-MgC03
Efter noggrann omrörning tillsätts konserveringsmedel och essens, varefter slutvikten justeras med vatten och suspen-sionen mals i kolloidkvarn. Syrabindande kapacitet: ca 850 ml 0,1 M HC1/10 ml. Konsistensen är slät och lättflytande.
Exempel 2
Al(OH)3, torkad (54 % A^C^) 17,5 g
Mg(OH)2, pasta (22,6 % MgO) 14,8 g
Lycasin® 75 % 20,0 g
Metylparaben 0,05 g
Essens, citron 0,06 g
Vatten till 100 g
Suspensionen tillverkas enligt samma metod som beskrivits i exempel 1 ovan. Syrabindande kapacitet: 850 ml 0,1 M HC1/10 ml. Ersätts Lycasin med vatten i ovanstäende komposition sä erhälls en suspension som redan efter 1 vecka är omöjlig att 23 71 058 . ® skaka upp, medan en suspension innehallande Lycasin är mycket lättflytande efter omskakning.
Exempel 3
Ai (OH) ^-MgCO-,, F-MA 11 27 g
Lycasin 75 % 20 g
Propylparaben 0,02 g
Metylparaben 0,02 g
Essens, pepparmint 0,01 g
Vatten till 100 g
Syrabindande kapacitet: ca 890 ml 0,1 M HCl/10 ml. Denna suspension är efter 1 veckas lagring lätt att skaka upp.
®
Ersätts Lycasin med sorbitol 70 %:ig, erhälls däremot en suspension som är helt omöjlig att skaka upp.
Exempel 4 A1(OH)3-MgC03, F-MA 11 32 g
CaCO^ 3 g
Lycasin® 75 % 17 g
Metylparaben 0,06 g
Essens, apelsin 0,04 g
Vatten till 100 g
Syrabindande kapacitet: ca 1150 ml 0,1 M HCl/10 ml. Om Lycasin i ovanstäende komposition ersätts med vatten blir det omöjligt att överhuvudtaget tillverka suspensionen, dä den blir helt ® fast. Ersätts Lycasin med sorbitol erhälls en suspension som efter 2 veckors lagring är mycket svär att skaka upp.
Exempel 5
Al.(OH)3 torkad (54 % A^O^) 19 g
MgC03 8 g
Sorbitol 70 % 5 g ®
Lycasin 75 % 10 g
Propylparaben 0,06 g
Essens, citron 0,05 g
Vatten till 100 g 24 71 058
Syrabindande kapacitet; 910 ml 0,1 M HC1/10 ml. Ersätts Lycasin med sorbitol i ovanstäende komposition erhälls en suspension som efter lagring är mycket svär att skaka upp.
Exempel 6
Aluminiumhydroxid pulver (55 % A^O^) 15 g
Magnesiumkarbonat 7 g
Lycasin pulver (100 %) 30 g
Metylparaben 0,1 g
Essens, pepparmint 0,01 g
Vatten tili 100 g
Suspensionen bereddes enligt exempel 1. Kapacitet 730 ml 0,1 M HC1/10 ml suspension. Suspensionen var relativt tjock-flytande men härdnade inte pä 24 timmar.
Exempel 7
Ai (OH) 2 (55 % A^O^) pulver 15,8 g
MgCO^ 7,0 g
Sackaros 5,0 g
Lycasin® 75 % 2,7 g
Metylparaben 0,1 g
Essens, pepparmint 0,01 g
Vatten tili 100 g
Suspensionen bereddes i enlighet med exempel 1 ovan. Suspen-sionen är flytande, medan motsvarande suspension utan Lycasin ger en fast gel redan efter 1 dygn.
Exempel 8 AI (OH) τ-MgCO-,, F-MA 11 25 g
Lycasin 100 % 15 g
Metylparaben 0,05 g
Essens, pepparmint 0,01 g
Vatten tili 100 g 25 71 058
Syrabindande kapacitet: omkring 825 ml 0,1 M HC1/10 ml.
Suspensionen skakas lätt upp efter en veckas lagring. Om ®
Lycasin i denna beredning ersätts med samma mängd laktos, sackaros eller ett stärkelsehydrolysat Maltodextrin MD 02 (se den engelska patentskriften 1 414 121) erhälls halvfasta suspensioner som inte kan hällas ut ur en flaska.
Exempel 9
Aluminiumhydroxid, torkad gel 25 g
Lycasin® 75 % 27 g
Metylparaben 0,05 g
Essens, pepparmint 0,01 g
Vatten till 100 g
Syrabindande kapacitet: 775 ml 0,01 M HC1/10 ml. Suspensionen är lättflytande.
Farmaceutiska effekter
Antacida utöver sin effekt genom att neutralisera magsaftens saltsyra. Av en bra produkt mäste man därför kräva att den reagerar snabbt med syra, har tillräcklig syraneutraliserande kapacitet för att kunna ta hand om den magsaft som avsöndras under den period produkten finns i magen sä. att pH höjs ät-minstone over pH 3. Vidare krävs att den inte ger uttalade biverkningar (intoxikationer, förstoppning, sekundär syra-sekretion etc.) och att den är tillräckligt smaklig för att patienten skall förmä följa doseringsföreskrifterna.
I modern ulcusterapi med antacida är trenden att nyttja högre doser för att nä en säker effekt för huvuddelen pätienter. Detta innebär inte blott en frekvent dosering, utan ocksä intag av stora volymer suspension eller av ett stort antal tabletter (se tabell 1 nedan). Risken är da stor att patien-terna inte förmär följa det rekommenderade doseringsschemat, dvs. dälig "patient compliance". Farmaceutiskt bör därför ett högkapacitetsantacidum redan i en dos av 10 ml neutralisera 26 7 1 0 5 8 85 mmol klorvätesyra. En annan viktig aspekt är att produkten snabbt förmär neutralisera magens syraöverskott.
Tabell 1
Ungefärlig dos av nägra antacidaprodukter för en syra-neutraliserande kapacitet motsvarande: 50_80_150 mmol HC1
Novalucol susp. 15 23 43 ml
Novalucol Forte susp. 10 15 29 ml ®
Camalox susp. 14 22 42 ml
Fosfalugel® 85 135 250 ml
Novalucol® tabl. 4 6 12 tabl.
(I)
Camalox 3 4,5 8 "
Altacet® 4 6 12"
(D
Rennie N 3510"
Talakt® 6 10 19 "
Gaviscon® 20 32 60 "
Enligt föreliggande uppfinning, exempel 1 6 10 18 ml (Beräknat pä syrabindningstest enligt US-patent XIX).
Novalucol susp. innehäller per 100 ml 6 g aluminiumhydroxid och 2,5 g magnesiumhydroxid samt sorbitol och constituents.
Novalucol® Forte susp. innehäller per 100 ml 6,2 g aluminiumhydroxid, 3,8 g magnesiumhydroxid, 6,3 g aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonat (gel F-MA 11 enligt JAPA sci.ed. 49:191, 1960), sorbitol och constituents.
Novalucol tabletter innehäller 0,45 g aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonat (gel F-MA 11).
φ
Camalox susp. innehäller per 100 ml 3,3 g aluminiumhydroxid, 5 g kalciumkarbonat, 4 g magnesiumhydroxid samt renat vatten och constituents.
27 71 058
Camalox tabletter innehäller 0,172 g aluminiumhydroxid, 0,25 g kalciumkarbonat, 0,2 g magnesiumhydroxid samt constituents .
Fosfalugel innehäller per 100 g 55 g 20 %:ig AlPO^, 15 g sackaros, kalciumsulfat, pektin och constituents.
Altacet tabletter innehäller 0,5 g hydrotalcit, mannitol, laktos och constituents.
Rennie®N tabletter innehäller 0,68 g kalciumkarbonat, 80 mg magnesiumsubkarbonat samt 0,475 g constituents.
Talakt tabletter innehäller 0,36 g natriumhydroxialuminium-karbonat-sorbitolkomplex samt constituents.
Gaviscon innehäller per tablett 0,35 g alginsyra, 0,1 g aluminiumhydroxid, 0,12 g natriumbikarbonat samt constituents.
En komposition enligt föreliggande uppfinning innehällande en aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonatgel motsvarande 110 mg A^O^ och 4 0 mg MgO per ml jämfördes med avseende pä syrabin-dande egenskaper med tre andra pä marknaden befintliga anta-cidasuspensioner vid pH 3 enligt Sjögren, Farm Revy 6_2, 551 (1963) .
A är en komposition enligt uppfinningen enligt ovan, B är kompositionen Novalucol Forte susp. definierad ovan, D är kompositionen Novalucol definierad ovan, samt C är en komposition som per 100 g innehäller 8,6 g aluminiumhydroxid, 1,7 g kalciumkarbonat, sorbitol, vatten samt constituents, ® (kompositionen C säljs under namnet Uracid av Aktiebolaget Hässle, Göteborg, Sverige). Resultatet och försöket framgär av tabell 2 och fig. 1.
28 71058
Tabell 2
Komposition Syrabindande kapacitet mmol HCl/10 ml susp.
5_10_30 min._ A 65 79 85 B 38 49 52,5 C 29 34 35 D 25 32 41
Som framgär av tabell 1, tabell 2 och fig. 1 är en suspension enligt föreliggande uppfinning en högkapacitetssuspension, som i smä eller tolerabelt Stora doser, om sk krävs, ger en god-tagbar syraneutraliserande effekt.
Vid medicinsk behandling med en komposition enligt den föreliggande uppfinningen, speciellt enligt exempel 1, kan dosen beroende pä de individuella förutsättningarna hos patienten variera frän ca 5 till ca 20 ml att tas 3 till 8 ganger per dag.
Claims (2)
1. Menetelmä vesipitoisen, vatsahappoa neutraloivan suspension valmistamiseksi, joka sisältää neutralointiaineena kuivattua alumiinihydroksidia, edullisesti määränä, joka vastaa 5-20 paino-% A^O-j, ja edullisesti alumiinihydroksidin ja magnesiumkarbonaatin yhteiskuivattua geeliä, ja joka mahdollisesti myös sisältää vähintään yhden toisen vatsahappoa neutraloivan aineen, joka on natriumbikarbonaatti, kal-siumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti, magnesiumhydroksidi tai magnesiumoksidi, jolloin suspensio valmistetaan lisäämällä veteen vatsahappoa neutraloivaa ainetta ja mahdollisesti suspensiota stabiloivana ja muodostavana aineena so-kerialkoholia kuten ksylitolia, mannitolia, sorbitolia tai glyserolia, sokerialkoholien seosta tai sokeria kuten glukoosia, maltoosia, fruktoosia tai sakkaroosia, edullisesti 3-10 paino-%:n määrä, tunnettu siitä, että vatsa-happoa neutraloivan aineen vesisuspensioon lisätään suspensiota stabiloivana ja suspensiota muodostavana aineena hydrat-tua, hydrolysoitua glukoosiapolymeeria 2-30 paino-%:n määrä lopputuotteesta laskettuna, jolloin hydrogenoitu, hydrolysoitu glukoosipolymeeri sisältää n. 90 % hydrogenoituja oligo- ja polysakkarideja.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että hydrattua, hydrolysoitua glukoosipolymee-ria lisätään 5-15 paino-%:n määrä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7905972 | 1979-07-09 | ||
| SE7905972A SE7905972L (sv) | 1979-07-09 | 1979-07-09 | Forfarande for framstellning av magsyraneutraliserande medel, magsyraneutraliserande medel, samt metod for behandling av hyperaciditet och dermed relaterande sjukdomstillstand |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802139A FI802139A (fi) | 1981-01-10 |
| FI71058B true FI71058B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71058C FI71058C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=20338481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802139A FI71058C (fi) | 1979-07-09 | 1980-07-03 | Foerfarande foer framstaellning av en magsyraneutraliserande suspension |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465667A (fi) |
| EP (1) | EP0022429B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5618922A (fi) |
| AR (1) | AR228854A1 (fi) |
| AT (1) | ATE1968T1 (fi) |
| AU (1) | AU535403B2 (fi) |
| CA (1) | CA1146860A (fi) |
| DE (1) | DE3061333D1 (fi) |
| DK (1) | DK154265C (fi) |
| ES (1) | ES8106835A1 (fi) |
| FI (1) | FI71058C (fi) |
| GR (1) | GR69623B (fi) |
| HK (1) | HK43484A (fi) |
| IE (1) | IE50141B1 (fi) |
| MY (1) | MY8500445A (fi) |
| NO (1) | NO152892C (fi) |
| NZ (1) | NZ194165A (fi) |
| PH (2) | PH16372A (fi) |
| PT (1) | PT71503B (fi) |
| SE (1) | SE7905972L (fi) |
| SG (1) | SG9384G (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0642001B2 (ja) * | 1983-10-20 | 1994-06-01 | セイコーエプソン株式会社 | 合成樹脂製レンズ |
| JPS6486101A (en) * | 1987-06-18 | 1989-03-30 | Toray Industries | Production of antireflecting article |
| JPH0696536B2 (ja) * | 1988-02-26 | 1994-11-30 | 佐藤製薬株式会社 | 制酸剤含有内用懸濁液 |
| US5158770A (en) * | 1989-12-29 | 1992-10-27 | Freund Industrial Co., Ltd. | Aqueous solution containing ginkgo leaf extract |
| AU657882B2 (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-23 | Wallace Victor Wind | Improvements in or relating to the treatment of diarrhoea |
| US5360793A (en) * | 1993-05-24 | 1994-11-01 | Sterling Winthrop Inc. | Rafting antacid formulation |
| SE509300C2 (sv) * | 1995-02-02 | 1999-01-11 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Katjoniskt dispergerade aluminiumhydroxiduppslamningar |
| US5569466A (en) * | 1995-05-17 | 1996-10-29 | R. P. Scherer Corporation | Fill compositions for soft elastic gel capsules |
| US6187317B1 (en) | 1999-07-14 | 2001-02-13 | Judith Taylor | Natural anti-diarrheal composition and method |
| ES2278115T3 (es) * | 2003-10-13 | 2007-08-01 | Zoser B. Nat.Rer.Dr. Salama | Composicion farmaceutica que comprende oxoplatino y sus sales. |
| US20060073202A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-06 | Rocca Jose G | Dual component medicament delivery system |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2211745A (en) * | 1940-04-18 | 1940-08-13 | Alba Pharmaceutical Company In | Compound of aluminum hydroxide and process of making the same |
| US2999790A (en) * | 1959-08-24 | 1961-09-12 | Sterling Drug Inc | Stable aluminum hydroxide suspension |
| US3239416A (en) * | 1963-05-29 | 1966-03-08 | Armour Pharma | Aluminum hydroxide-metal hydroxide antacid and process of making the same |
| US3272704A (en) * | 1963-06-06 | 1966-09-13 | Armour Pharma | Stable aluminum hydroxide-magnesium compound codried gel antacids and process of making the same |
| US3499963A (en) * | 1964-04-15 | 1970-03-10 | Armour Pharma | Codried aluminum hydroxide-aluminum chelate antacid |
| US3350266A (en) * | 1964-06-04 | 1967-10-31 | Bristol Myers Co | Antacid composition comprising aluminum hydroxide, magnesium hydroxide and magnesium gluconate |
| IL32020A (en) * | 1968-04-18 | 1972-11-28 | Brown G | Antacid compositions |
| US3599150A (en) * | 1969-08-01 | 1971-08-10 | Miles Lab | Stabilized aluminum hydroxide suspensions |
| GB1414121A (en) * | 1971-09-15 | 1975-11-19 | Smith W J | Antacid composition and its preparation |
| US3873694A (en) * | 1973-09-27 | 1975-03-25 | Cpc International Inc | Direct compression tabletting composition and pharmaceutical tablets produced therefrom |
-
1979
- 1979-07-09 SE SE7905972A patent/SE7905972L/ not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-06-06 DE DE8080850081T patent/DE3061333D1/de not_active Expired
- 1980-06-06 AT AT80850081T patent/ATE1968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 EP EP80850081A patent/EP0022429B1/en not_active Expired
- 1980-06-18 PH PH24163A patent/PH16372A/en unknown
- 1980-06-27 NZ NZ194165A patent/NZ194165A/en unknown
- 1980-06-27 AU AU59734/80A patent/AU535403B2/en not_active Expired
- 1980-07-03 FI FI802139A patent/FI71058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 NO NO802030A patent/NO152892C/no unknown
- 1980-07-04 DK DK290080A patent/DK154265C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 IE IE1402/80A patent/IE50141B1/en unknown
- 1980-07-07 PT PT71503A patent/PT71503B/pt unknown
- 1980-07-07 GR GR62397A patent/GR69623B/el unknown
- 1980-07-08 ES ES493187A patent/ES8106835A1/es not_active Expired
- 1980-07-08 CA CA000355688A patent/CA1146860A/en not_active Expired
- 1980-07-09 JP JP9281580A patent/JPS5618922A/ja active Granted
-
1981
- 1981-11-27 PH PH26541A patent/PH16705A/en unknown
-
1982
- 1982-01-11 US US06/338,302 patent/US4465667A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-01-01 AR AR22885483D patent/AR228854A1/es active
-
1984
- 1984-02-04 SG SG93/84A patent/SG9384G/en unknown
- 1984-05-17 HK HK434/84A patent/HK43484A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY445/85A patent/MY8500445A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5618922A (en) | 1981-02-23 |
| FI71058C (fi) | 1986-11-24 |
| NO802030L (no) | 1981-01-12 |
| NO152892B (no) | 1985-09-02 |
| PH16705A (en) | 1984-01-20 |
| ES493187A0 (es) | 1981-09-01 |
| DE3061333D1 (en) | 1983-01-20 |
| AU535403B2 (en) | 1984-03-22 |
| ES8106835A1 (es) | 1981-09-01 |
| DK290080A (da) | 1981-01-10 |
| NO152892C (no) | 1985-12-11 |
| MY8500445A (en) | 1985-12-31 |
| CA1146860A (en) | 1983-05-24 |
| PT71503B (en) | 1981-12-11 |
| HK43484A (en) | 1984-05-25 |
| AU5973480A (en) | 1981-01-15 |
| US4465667A (en) | 1984-08-14 |
| SE7905972L (sv) | 1981-01-10 |
| IE50141B1 (en) | 1986-02-19 |
| IE801402L (en) | 1981-01-09 |
| PH16372A (en) | 1983-09-14 |
| ATE1968T1 (de) | 1982-12-15 |
| DK154265C (da) | 1989-03-28 |
| DK154265B (da) | 1988-10-31 |
| NZ194165A (en) | 1984-07-06 |
| GR69623B (fi) | 1982-07-06 |
| PT71503A (en) | 1980-08-01 |
| JPS6411008B2 (fi) | 1989-02-23 |
| EP0022429B1 (en) | 1982-12-15 |
| FI802139A (fi) | 1981-01-10 |
| SG9384G (en) | 1985-02-15 |
| EP0022429A1 (en) | 1981-01-14 |
| AR228854A1 (es) | 1983-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5167965A (en) | Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof | |
| US4885281A (en) | Sucralfate suspension | |
| US4975465A (en) | Orally administrable ibuprofen compositions | |
| AU610556B2 (en) | Cholestyramine composition and process for its preparation | |
| FI71058B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en magsyraneutraliserande suspension | |
| HU211236A9 (en) | Antacide compositions with prolonged gastric residence time | |
| JPH08175976A (ja) | 発泡性カップル含有のヒスタミンｈ２−拮抗剤発泡性組成物 | |
| JPH11514629A (ja) | 安定な甲状腺ホルモン含有薬剤 | |
| EP0193400B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR0149029B1 (ko) | 지사제 조성물 | |
| WO2005084703A1 (ja) | 徐放性の口腔用組成物 | |
| KR910004479B1 (ko) | 슈우크럴페이트를 유효성분으로 함유하는 현탁액 | |
| JP2004099558A (ja) | 医薬用ゼリー組成物 | |
| TW446562B (en) | Pharmaceutical composition for increasing calcium uptake | |
| HU179814B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing polysaccharide-gum | |
| EP0136006B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU2001258538A1 (en) | Pepsin inhibition by alginates | |
| WO2001087282A2 (en) | Pepsin inhibition by alginates | |
| US5661137A (en) | Antacid pharmaceutical composition in the form of a suspension based on sucralfate gel | |
| EP0143576A1 (en) | An antacid composition and a process for the preparation thereof | |
| US3208906A (en) | Glycine-stabilized aluminum hydroxidemagnesium compound codried gel antacids and process of making the same | |
| JP2002509539A (ja) | 制酸剤とパパインの組合せ物 | |
| JP6641626B2 (ja) | 制酸用医薬組成物 | |
| JPH01128930A (ja) | 制酸剤含有液状組成物 | |
| EP0169684A2 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |