KR0149029B1 - 지사제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효성분으로 염산 로페라미드와 당류, 예컨대, 염산 로페라미드에 대해 3000중량배 이상의 단당류, 올리고당류, 슈거알코올을 함유하는 지사제 조성물에 관한 것이다.

Description

지사제 조성물

본 발명은 염산 로페라미드를 배합한 지사제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 유효성분인 염산 로페라미드의 항설사작용을 보다 확실히 하고, 또한, 조성물중의 염산 로페라미드의 배합량을 감소시킴으로써 그의 부작용의 발생을 방지할 수 있는 지사제 조성물에 관한 것이다.

설사는 소화기 증상으로서는 가장 흔한 것으로 그 원인은 바이러스나 세균 감염, 신경성, 과식 및 상한 음식의 섭취 등의 요인에 의한 장점막의 염증에 기인한 운동항진등이 알려져 있다.

설사가 생체에 유해한 물질의 조기배출이라는 합목적적인 생체방어반응이라는 것을 고려하면, 안이하게 지사제를 사용하는 것은 신중해야 한다.

그러나 적절한 처치를 하지 않으면 심각한 탈수증세를 초래하는 경우도 있으며, 이러한 경우에 가능한 한 빨리 대중요법으로서의 지사제를 투여하는 것이 요망된다.

종래의 설사에 대한 대중요법제로서는 그 원인에 따라 화학치료제, 수렴제, 아트로핀 제제등이 사용되어 왔다. 또한 아편과 몰핀은 장관평활근의 경련과 연동운동의 실조를 초래하여 지사작용을 나타내는 것으로 알려져 있다.

그러나, 몰핀은 중추작용에 의한 의존성 등의 중독의 위험성이 우려되므로, 옛부터 지사제로 몰핀을 사용할 경우에 중추작용과 장관작용의 분리의 필요가 고려되어 왔다.

최근 지사제로 개발된 염산 로페라미드는 장관에 선택적으로 작용하여 그의 연동운동을 억제함과 동시에 장관에서 수분과 전해질의 분비를 억제하고, 흡수를 촉진시킴으로서 강한 지사작용을 나타내고, 또한 중추작용도 적게 되므로 안전역이 넓은 지사제라고 말해진다. 그리하여 이를 함유하는 캅셀제와 산제는 이미 시판되고 있다.

염산 로페라미드는 부작용이 비교적 적은 것이라 하나, 전혀 없는 것은 아니고, 발진, 두드러기, 가려움증 등의 과민증상, 중추신경계에는 가면상태, 근긴장저하, 산동(散瞳)증 등의 증상, 소화기계에는 복부팽만감, 복부불쾌감, 오심, 구토, 식욕부진, 구내 불쾌감, 복통 등의 증상이 나타날 수 있다. 이 때문에, 특히 소아에게는 투여량을 줄이는 것이 바람직하다.

따라서, 염산 로페라미드의 투여량이 적어도 확실히 항설사효과를 나타내고, 부작용이 적은 염산 로페라미드 함유 지사제 조성물이 요망되어 왔다.

이러한 실상을 고려하여 본 발명자들은 예의 연구해 온 결과, 염산 로페라미드에 일정량 이상의 당류를 배합하면 염산 로페라미드의 항설사효과가 비약적으로 향상되고, 그의 투여량도 감소시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 유효성분으로 염산 로페라미드와 그의 3000중량배 이상의 당류를 함유한 지사제 조성물을 제공하는 것이다.

염산 로페라미드의 항설사효과는 본 발명의 지사제 조성물에 당류를 배합함에 따라 강화된다. 이는 염산 로페라미드의 투여량을 줄이고, 따라서 부작용도 감소시킬 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 당류의 예로는 단당류, 올리고당류, 당알코올류를 들 수 있다. 구체적으로는 백당, 과당, 포도당, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨 등을 바람직한 것으로 들 수 있다. 이들 당류는 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋고, 그의 배합량은 적어도 염산 로페라미드에 대하여 3000중량배 이상인 것이 필요하며, 배합량의 증가에 따라 항설사효과도 향상된다.

그러나, 염산 로페라미드의 1회 복용량을 고려하면, 당류량을 극단적으로 높이는 것은 불가능하고, 50000중량배가 상한이며, 이 이상은 실용적이지 못하다. 한편, 당류의 배합량이 3000중량배 미만이면 염산 로페라미드의 항설사효과의 향상은 거의 인식되지 않아서 본 발명의 목적을 달성할 수 없다.

본 발명 조성물의 제형은 특별한 제한은 없으나, 시럽제 또는 건조 시럽제가 바람직하다.

시럽제를 제조하는 경우에는 pH를 산성으로 하여 염산 로페라미드를 용해계로 형성하여도, 중성 또는 염기성으로 하여 현탁계로 하여도 좋다. 이때 사용되는 pH 조절제로서는, 염산, 수산화 나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨등을 들 수 있다. 또한 현탁제로 하는 경우에는 결정 셀룰로오즈와 카르복시 메틸셀룰로오즈 나트륨의 혼합물, 카르복시메틸셀룰로오즈나트륨, 히드록시프로필셀롤로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 등을 첨가하여 균일한 현탁제로 하는 것이 바람직하다.

시럽제는 나트륨 벤조에이트 또는 파라옥시벤조에이트 에스테르류등의 방부제와 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시에틸렌 글리콜 또는 슈거에스테르 등의 경구제에 첨가 가능한 계면활성제를 안정제로서 첨가할 수 있다.

건조시럽제 또는 기타 제형으로 만드는 경우에는 공지의 부형제, 활택제, 결합제, 방향제, 착색제 등을 적의 조합하여 첨가하면 좋다.

본 발명의 지사제 조성물은 당류의 배합에 의해 염산 로페라미드의 항설사효과가 강화되기 때문에 염산 로페라미드의 투여량을 감소시킬 수 있다. 즉, 통상 염산 로페라미드는 1일 1~2mg을 1~2회로 분할하여 투여하나, 본 발명 지사제 조성물을 사용하면, 당류의 배합량에 따라 다르나, 예를 들면 당류를 염산 로페라미드 10000중량배 이상 배합하면, 염산 로페라미드의 통상 투여량의 약 1/3의 양에서 충분한 항설사효과를 얻을 수 있다.

이하, 시험예와 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[시험예1]

먼저 랫트에서 캐스트 오일에 의해 유발된 설사에 대한 염산 로페라미드 자체의 억제작용을 조사하였다. 피험약제는 염산 로페라미드를 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003 중량%의 수용액으로 한 것을 사용(시트레이트 완충액으로 pH4로 조정)하고, 24시간 절식한 위스터계 암컷 랫트(1군 10마리)를 실험에 제공되었다. 피험약제는 10mg/kg의 비율로 랫트에 경구투여하고, 1시간후에 피마자유 1ml를 다시 경구투여했다.

항설사작용은 피마자유 투여후 1,2,3,4 및 5시간의 설사 유무로 판정했다. 결과를 표1에 나타냈다.

상기 결과로부터 0.3mg/kg이하의 염산 로페라미드 투여에서는 항설사효과가 없었기 때문에 하기 실험에서는 0.3mg/kg 투여로 평가했다.

[시험예2]

염산 로페라미드 0.003 중량%에 각각 백당 0, 4.5, 6, 9, 15, 30, 45중량%를 가하여 7종의 조성물을 조제(시트레이트 완충액으로 pH4로 조정)하고, 시험예1과 같은 방법으로 시험했다. 결과를 표2에 나타냈다. 이하 모든 배는 중량배를 의미한다.

상기 결과로부터 단독 투여에서는 항설사작용이 인식되지 않았던 염산 로페라미드 양(0.3mg/kg)에서도, 그의 3000배 이상의 당류를 병용함으로써 항설사효과를 기대할 수 있고, 그 이상에서는 당농도의 증가에 따라 항설사효과도 증강한 것이 판단된다.

[실시예1]

하기 조성의 시럽제를 하기 조제법에 의해 제조했다.

[조제법]

정제수를 가온하고 시트르산을 용해시켜 산성 용액을 만들고, 여기에 염산 로페라미드를 용해시켰다. 그런 후에 나머지 성분을 용해시키고, 최후로 시트르산나트륨으로 pH 4.0으로 조정하여 맑은 시럽제를 얻었다.

[실시예2]

실시예1의 백당을 소르비톨로 한 이외에는 실시예1과 같은 방법으로 시럽제를 얻었다.

[실시예3]

실시예1의 백당을 포도당으로 한 이외에는 실시예1과 같은 방법으로 하여 시럽제를 얻었다.

[실시예4]

실시예1의 백당을 과당으로 한 이외에는 실시예1과 같은 방법으로 하여 시럽제를 얻었다.

[비교예1]

실시예1의 백당양을 4.5g(1500배)으로 한 이외에는 실시예1과 같이하여 시럽제를 얻었다.

[시험예3]

실시예 1-4와 비교예1에서 얻은 시럽제를 시험예1에 준하여 염산 로페라미드의 양이 0.3mg/kg이 되도록 경구투여하여 항설사 작용을 조사했다. 결과를 표3에 나타냈다.

상기 결과로부터 명백한 것처럼 당류를 염산 로페라미드의 15000중량배 함유하는 실시예1-4의 시럽제는 당류를 1500배 함유한 비교예1의 시럽제에 비해 항설사효과가 우수함을 나타낸다.

[실시예5]

하기 조성의 현탁시럽제를 하기 조제법에 의해 제조했다.

[조제법]

정제수를 가온하고 부틸 파라옥시벤조에이트와 백당의 순서로 용해한 후, 아비셀 알씨(Avicel RC)와 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨을 가하고 호모믹서기로 교반 분산시켰다. 이어서, 별도 정제수에 시트르산 나트륨과 풀로닉을 용해하고, 염산 로페라미드를 가해서 분산시켰다. 이들을 합하고 혼합한 후, 수산화나트륨으로 pH를 7.0로 하여 현탁시럽제를 얻었다.

[비교예2]

실시예5의 염산 로페라미드의 양을 100mg으로 증가시킨 것 이외에는 실시예5와 같은 방법으로 또 다른 현탁시럽제를 얻었다.

[시험예2]

실시예5와 비교예2에서 얻은 현탁시럽제를 시험예1에 준하여 염산 로페라미드의 양이 0.3mg/kg이 되도록 경구투여하여 항설사작용을 조사했다. 결과를 표4에 나타냈다.

상기 결과로부터 명백한 것처럼 당류를 염산 로페라미드의 3000배 함유한 실시예5의 현탁시럽제가 당류를 450배 함유한 비교예2의 현탁시럽제에 비해 항설사효과가 우수함을 나타낸다.

[실시예6]

하기 조성의 건조 시럽제를 하기 조제법에 의해 제조했다.

[조제법]

염산 로페라미드, 백당, 탄산수소 나트륨을 혼합하여 균일하게 했다. 이 혼합물에 정제수를 용해한 히드록시프로필셀룰로오즈 용액을 가한 후 향료를 첨가하고 습식 조립법에 의해 건조 시럽제를 얻었다.

[비교예3]

실시예6의 염산 로페라미드의 양을 1mg으로 증가시킨 이외는 실시예6과 같은 방법으로 건조 시럽제를 얻었다.

[시험예5]

실시예6과 비교예3에서 얻은 건조 시럽제를 시험예1에 준하여 염산 로페라미드의 양이 0.3mg/kg이 되도록 경구투여하여 항설사작용을 시험했다. 그 결과를 표5에 나타냈다.

상기 결과로부터 명백한 것처럼 당류를 염산 로페라미드의 20000배 함유하는 실시예6의 건조 시럽제는 당류를 1000배 함유하는 비교예3의 건조 시럽제에 비해 항설사효과가 우수함을 나타낸다.

본 발명의 지사제 조성물에 있어서는 당류의 배합에 의해 염산 로페라미드의 항설사효과가 증강되기 때문에 염산 로페라미드를 감소시킬 수 있으며, 이에 의해 부작용도 감소시킬 수 있다.

Claims (4)

1. 유효성분으로 염산 로페라미드와 이에 대해 3000중량배 이상의 당류를 함유하는 지사제 조성물.
2. 제1항에 있어서, 당류가 단당류, 올리고당류, 슈거알코올로부터 선택되는 것이 특징인 지사제 조성물.
3. 제1항에 있어서, 제형이 시럽제 또는 현탁시럽제인 것을 특징으로 하는 지사제 조성물.
4. 제1항에 있어서, 당류를 염산 로페라미드의 10000~50000중량배 함유하는 지사제 조성물.