CN104546736A - 小儿盐酸洛哌丁胺颗粒及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种小儿盐酸洛哌丁胺颗粒剂及制备工艺。本发明采用新的处方工艺，可有效提高产品溶出度及含量均匀度，产品质量明显优于国外原研产品，且适合用于工业化生产。

Description

小儿盐酸洛哌丁胺颗粒及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术制备领域，具体涉及小儿盐酸洛哌丁胺颗粒及其制备方法。

背景技术

盐酸洛哌丁胺如下面的结构式(I)所示：

结构式(I)其在化学上被称为N,N-二甲基-α,α-二苯基-4-(对氯苯基)-4-羟基-1-洛哌丁胺盐酸盐，其化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用，对肠道平滑肌的作用与阿片类相似，可抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动；可减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，通过胆碱能和非胆碱能神经元局部的相互作用，直接抑制蠕动反射；可延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质及葡萄糖的吸收，抑制前列腺素、霍乱毒素和其他肠毒素引起的肠过度分泌。此外，还可增加肛门括约肌的张力，可抑制大便失禁或便急。

盐酸洛哌丁胺不影响肠道正常菌群，其止泻作用较地芬诺酯快，且强而持久。在推荐剂量范围内，对中枢神经系统无影响。本品易被肠壁吸收，几乎全部进入肝脏代谢。由于它对肠壁的高度亲和力及首过效应，几乎不进入全身血液循环，原型药物的血药浓度很低。代谢物通过胆汁粪便排除体外，临床上多用于非感染性腹泻，是非感染性腹泻的首选药物。

小儿盐酸洛哌丁胺颗粒临床上用于儿童急性腹泻的治疗。与我国相比，日本在治疗儿童急性腹泻方面有较大进展，日本于1988年10月批准了小儿盐酸洛哌丁胺颗粒剂用于儿童急性腹泻的治疗，在日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构公开的小儿盐酸洛哌丁胺颗粒剂说明书中提到其处方组成为精制白糖、硅铝酸镁、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、香料等，但其溶出度较低，以水为溶出介质，15分钟时溶出度仅约为60％，在很大程度上影响了药物疗效，且其产品的含量均匀度不够理想。

由于上述问题，临床上在用于儿童急性腹泻的治疗时，治疗效果将受到一定的影响，且有可能给儿童患者带来一定的安全隐患。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，并研究设计适用于工业化生产的小儿盐酸洛哌丁胺颗粒的生产工艺。

本发明人以溶出度及含量均匀度为考察指标进行小儿盐酸洛哌丁胺颗粒配方筛选，以确定最佳配方。

本发明的药物组合物，优选的配方组成为：

本发明的药物组合物，最优的配方组成为：

本发明还提供了一种小儿盐酸洛哌丁胺颗粒的制备工艺，该工艺具体包括以下步骤：

1、配方：

2、制备工艺：

(1)蔗糖过80目筛，备用

(2)称取盐酸洛哌丁胺，加入50％乙醇适量，搅拌使盐酸洛哌丁胺溶解，得澄清溶液，备用。

(3)将蔗糖投入高速湿法制粒机，开低速搅拌1min，转速为100转/分，加入上述溶液，低速搅拌5min，转速为100转/分。

(4)在60℃～65℃条件下通风干燥4～6小时。

(5)过16目筛整粒。

(6)中间体检测，并根据检验结果，按每袋颗粒含盐酸洛哌丁胺0.1mg确定装量。

(7)分装，即得。

本发明仅以蔗糖为辅料，由于其水溶性较好，与日本原研产品相比，大大的提高了产品的溶出速度，且降低了生产成本。另外，本发明采用将主药盐酸洛哌丁胺溶解于润湿剂后再进行制粒，克服了主药与辅料直接混合不均匀的缺点，在很大程度上提高了产品的含量均匀度。

本发明涉及的药物组合物与日本原研产品进行了溶出度和含量均匀度的比较，结果显示采用本发明制备的样品溶出度及含量均匀度均优于日本原研产品，详见表1～2。

表1 溶出度比较(单位：％)

表2 含量均匀度比较(单位：％)

样品编号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	A+1.80S
												原研产品	93.5	98.7	99.5	101.4	96.5	99.2	98.4	103.2	97.6	99.3	11.7
自制样品	99.6	98.9	99.8	99.3	98.5	99.7	99.4	98.8	100.2	98.9	1.2

具体实施方式

下面通过具体实施例的方式对本发明作进一步的详述，但不应理解为是对本发明保护范围的限制，凡基于上述技术思路，利用于本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明的范围。

实施例1

盐酸洛哌丁胺    0.1g

蔗糖            180g

50％乙醇溶液    适量

实施例2

盐酸洛哌丁胺    0.1g

蔗糖            200g

50％乙醇溶液    适量

实施例3

盐酸洛哌丁胺    0.1g

蔗糖            220g

50％乙醇溶液    适量

实施例4

盐酸洛哌丁胺    0.1g

蔗糖            250g

50％乙醇溶液    适量

操作方法：

(1)蔗糖过80目筛，备用

(2)称取盐酸洛哌丁胺，加入50％乙醇适量，搅拌使盐酸洛哌丁胺溶解，得澄清溶液，备用。

(3)将蔗糖投入高速湿法制粒机，开低速搅拌1min，转速为100转/分，加入上述溶液，低速搅拌5min，转速为100转/分。

(4)在60℃～65℃条件下通风干燥4～6小时。

(5)过16目筛整粒。

(6)中间体检测，并根据检验结果，按每袋颗粒含盐酸洛哌丁胺0.1mg确定装量。

(7)分装，即得。

对上述实例进行溶出度及含量均匀度测定。

溶出度测定方法：

取本品，照溶出测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经15分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液，照紫外－可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)在210nm波长处测定吸收度。另精密称定经105℃干燥至恒重的盐酸洛哌丁胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含盐酸洛哌丁胺0.2μg的溶液，同法测定，计算每袋的溶出量，限度为75％，应符合规定。

测定结果详见表3。

表3 溶出度测定结果

样品编号	样1	样2	样3	样4	样5	样6	均值
								实例1	88.1	90.5	87.1	90.5	85.4	88.6	88.4
实例2	88.3	86.4	87.5	88.3	86.9	85.3	87.1
								实例3	90.9	88.1	88.8	90.0	89.2	91.4	89.7
实例4	86.6	85.9	86.2	89.4	88.3	87.5	87.3

含量均匀度测定方法：

照高效液相色谱法(中国药典2010年二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以硫酸氢四丁基铵溶液-乙腈-甲醇为流动相；检测波长为210nm。理论板数按盐酸洛哌丁胺峰计算不低于3000。

测定法取本品1袋，将内容物置具塞锥形瓶中，精密加甲醇10ml，振摇5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸洛哌丁胺对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中约含盐酸洛哌丁胺10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，应符合规定(中国药典2010年版二部附录X E)。

测定结果详见表4。

表4 含量均匀度测定结果

样品编号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	A+1.80S
												实例1	99.4	98.9	99.5	101.1	99.6	99.1	98.8	101.2	99.8	99.1	1.6
实例2	99.6	98.9	99.8	99.3	98.5	99.7	99.4	98.8	100.2	98.9	1.2
												实例3	98.8	99.3	99.6	100.2	99.7	99.3	99.6	99.0	98.5	99.2	1.1
实例4	99.2	99.5	98.5	99.8	99.4	99.0	98.6	99.5	100.8	99.3	1.4

Claims (2)

1.一种小儿盐酸洛哌丁胺颗粒剂，其特征在于每1000袋颗粒该制剂由下列重量的成份组成：

盐酸洛哌丁胺   0.1g

蔗糖           150～250g

50％乙醇       适量。

2.一种如权利要求1所述的小儿盐酸洛哌丁胺颗粒剂的制备工艺，其特征在于该工艺包括以下步骤：

(1)蔗糖过80目筛，备用

(2)称取盐酸洛哌丁胺，加入50％乙醇适量，搅拌使盐酸洛哌丁胺溶解，得澄清溶液，备用。

(3)将蔗糖投入高速湿法制粒机，开低速搅拌1min，转速为100转/分，加入上述溶液，低速搅拌5min，转速为100转/分。

(4)在60℃～65℃条件下通风干燥4～6小时。

(5)过16目筛整粒。

(6)中间体检测，并根据检验结果，按每袋颗粒含盐酸洛哌丁胺0.1mg确定装量。

(7)分装，即得。