JP2002509539A

JP2002509539A - 制酸剤とパパインの組合せ物

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Publication number: JP2002509539A
Application number: JP50751899A
Authority: JP
Inventors: ジョージアデス，コンスタンチン
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-07-15
Filing date: 1998-07-08
Publication date: 2002-03-26
Also published as: ZA986247B; EP1001796A1; AR016514A1; CA2286357A1; BR9809419A; PE102699A1; AU8296898A; WO1999003486A1

Abstract

(57)【要約】胃の窮迫状態を鎮静化するための組成物が開示されている。その組成物は、胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と、パパヤから抽出された組成物であって、好ましくは１又はそれを越えるタンパク質分解酵素を含んでなる組成物との組合せ物である。そのような組成物を製造する方法及び使用する方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】制酸剤とパパインの組合せ物発明の分野この発明は、胸焼け、膨満感、胃酸過多及び胃の不具合のような過剰な胃酸分泌の症状を治療するための組成物に関する。この発明の組成物は、１）胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と；２）パパヤ抽出物との組合せ物である。発明の背景胃酸の過剰分泌が、胃の窮迫状態、胸焼け、消化不良等の症状を引き起こすことは周知である。大部分の人々について、胃酸過多の症状は、一定の食物を摂取した後に起こる。なかでも、香辛料の効いた食物、漬物、コショウ、トマト及び柑橘類は、胃酸過多を起こすことが多い食物である。胃酸過多を鎮める多くの組成物が存在する。これら組成物には、炭酸カルシウム（例えば、Tums^TM）、水酸化マグネシウム（例えば、Mylanta^TM）、炭酸カルシウムと水酸化マグネシウムの組合せ物（例えば、Rolaids^TM）等のような化学的中和により胃内の水素イオン濃度を低下させる組成物；ラニチジン（例えば、Zantac^TM）、シメチジン（例えば、Tagemet^TM）等のようなＨ₂レセプターアンタゴニスト；オメプラゾールのようなプロトン−ポンプ阻害剤；ビスマス化合物；プロスタグランジン；スクラルフェート；及びシサプリドのようなドパミンアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。これらクラスの組成物の各々は異なる作用メカニズムを有し、全てが胃酸過多の症状を軽減又は無くするのに有効であることが分かっている。上述の組成物が有効であるとはいえ、幾つかのものは持続性がなく、またその他のものは効き始めるのが遅い。より具体的には、Tums^TM、Mylanta^TM、及びRol aids^TMのような組成物は持続性がない一方で、Ｈ₂レセプターアンタゴニスト、プロトン−ポンプ阻害剤、及びその他のものは即効性（即ち、１分未満）ではない。従って、これら欠点を克服することができる組成物が望まれている。パパヤ、つまりレモンの木のCarica papaya Linnの果実の消化作用は、数世紀にわたって知られている。この果実のラテックスとも言われる果汁は、タンパク質分解酵素を含有しており、これらは、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIとして同定されている。パパインは、これら３種の中で最もよく特性決定されている。その凡その分子量は２１，０００であり、１８種の異なるアミノ酸を２１１アミノ酸の配列に中に含有している。パパヤ中のどの化合物が胃の酸性を弱めるかは正確に分かってはいないが、ラットを使った研究で、熟していないパパヤ果実のラテックスが、メトコリンによって誘発される酸の分泌を有意に低下させることが分かっている。結晶パパインを３．２ｍｇ／ｋｇの用量で摂取させると、胃酸の分泌が減少した。胃酸分泌の減少は、ラットにおいて投与後２時間もの早さで認められ、４８時間も長く続いた。Choら，Proc．Natl．Sci．Counc ROC(B)，8(2)，177-181(1984)。安定な水性コロイド懸濁液中のプロテアーゼのような純粋な消化酵素と水酸化アルミニウムとの組合せ物が、米国特許第３,３２９,５６４号に開示されている。このプロテアーゼ又は他の消化酵素は、水酸化アルミニウム制酸剤に少量添加されて、制酸製剤に酵素性消化作用を提供する。しかしながら、これら組成物は、懸濁液なので使用に不便である。従って、本発明の目的は、過剰な胃酸分泌の作用からの向上した鎮静作用を提供できる組成物を提供することである。そのような組成物を運搬又は輸送に便利な形態で提供することも望まれる。発明の要旨本発明は、１）胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と；２）パパヤから抽出された組成物であって、好ましくは、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIを包含するがこれらに限定されない１又はそれを越えるタンパク質分解酵素を含んでなる組成物とを含んでなる組成物に向けられている。この組成物は、過剰な胃酸の分泌から生じる胃の窮迫状態からの、向上した簡便な鎮静作用の提供に使用することができる。本発明は、更に、１）胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と；２）パパヤから抽出された組成物であって、好ましくは、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIを包含するがこれらに限定されない１又はそれを越えるタンパク質分解酵素を含んでなる組成物とを含んでなる組成物を調製する方法に向けられている。本発明は、更に、１）胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と；２）パパヤから抽出された組成物であって、好ましくは、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIを包含するがこれらに限定されない１又はそれを越えるタンパク質分解酵素を含んでなる組成物とを含んでなる組成物を使用する方法に向けられている。発明の詳細な説明本発明は、１）胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と；２）パパヤから抽出された組成物であって、好ましくは、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIを包含するがこれらに限定されない１又はそれを越えるタンパク質分解酵素を含んでなる組成物とを含んでなる、胃の窮迫状態を鎮静するための組成物に向けられている。この組成物は、過剰な胃酸の分泌から生じる胃の窮迫状態からの、向上した簡便な鎮静作用の提供に使用することができる。この組成物に使用することができる成分の量は、一般に、望まれる結果を得るのに要求される通常の量である。一つの態様においては、胃の酸性を弱める第１成分の量は約１０〜約１５００ｍｇ／回の量で存在し、パパヤ抽出物の量は約５０〜約３００ｍｇ／回の量で存在する。この発明によれば、胃の酸性を弱める組成物は、化学的中和により胃内の水素イオン濃度を低下させる組成物；Ｈ₂レセプターアンタゴニスト；プロトン−ポンプ阻害剤；ビスマス化合物；プロスタグランジン；スクラルフェート；及びドパミンアンタゴニストのいずれであってもよい。これら組成物は、本明細書中で “制酸剤”として定義される。この発明の組成物は、これら制酸剤を１種又はそれを越えて含むことができる。この発明によれば、胃の窮迫状態からの向上した鎮静作用は、この発明の成分の制酸剤成分を単独で摂取することから生じる作用よりも長い作用時間を有し及び／又は効き始めが速いという、いずれであってもよい。化学的中和により胃の酸性を弱める組成物の非限定的な例は、アルミニウム含有活性成分；重炭酸塩含有活性成分；ビスマス含有活性成分；カルシウム含有活性成分；クエン酸塩含有活性成分；グリシン；マグネシウム含有活性成分；乾燥ミルク固体；リン酸塩含有活性成分；カリウム含有活性成分；ナトリウム含有活性成分；ケイ酸塩及び酒石酸塩含有活性成分；及びU.S．Food and Drug Adminis tration（FDA）によって、胸焼け、膨満感又は胃酸過多及び胃の不具合の鎮静に有用であると認められた他の組成物である。これら組成物は、参照により本明細書中にそっくりそのまま組み入れられる21 C.F.R．§331に纏められている。この発明では、炭酸カルシウム及び水酸化マグネシウムが好ましい化学的中和組成物である。炭酸カルシウムが最も好ましい。レセプターアンタゴニストは、胃の内層でヒスタミンレセプターを遮断することにより胃酸の分泌を減少させる。ヒスタミンは、Ｈ₂レセプターを介して胃酸の分泌を刺激する。Ｈ₂レセプターアンタゴニストの非限定的な例は、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、及びミザチジンである。この発明で使用することができるＨ₂レセプターアンタゴニストの量は、約１０〜約８００ｍｇ／回である。この発明では、ラニチジンが好ましいＨ₂ レセプターアンタゴニストである。この発明で使用することができるラニチジンの量は、約７５〜約３００ｍｇ／回である。プロトン−ポンプ阻害剤は、胃の内腔からのカリウムを水素イオンと交換する役目を負っている胃内の壁細胞上で膜ポンプを遮断する。この膜ポンプを遮断することで胃酸の分泌を抑制する。プロトン−ポンプ阻害剤の非限定的な例はオメプラゾールである。ビスマス化合物は、幾つかのやり方で作用して消化器の窮迫状態を弱める。ビスマス化合物の非限定的な例は、ニクエン酸ビスマス酸三カリウム(tripotassiu m dicitrato bismuthate)としても知られているビスマスクエン酸塩（bismuth s ubcitrate）である。プロスタグランジンは殆ど全ての組織に見られる。胃でのプロスタグランジンの１つの作用は、酸の分泌の抑制であると考えられる。それらは、胃の炎症への粘膜抵抗力を高めもする。プロスタグランジンの非限定的な例は、ミソプロストールがその類似体であるＰＧＥ₁；アラバプロスティル及びエンプロスティルがその類似体であるＰＧＥ₂；及びＥシリーズのプロスタグランジンのメチル類似体である。スクラルフェートは、ポリ水酸化アルミニウムと、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療に有効であることが臨床的に証明されている硫酸サッカリド骨格との錯塩である。それは、約４.５のｐＨの弱い緩衝剤である。ドパミンアンタゴニストは、消化管運動を高めて通過時間を少なくすることによって胃の窮迫状態を緩和すると考えられる。ドパミンアンタゴニストの非限定的な例は、メトクロプラミド、ドムペリドン、及びシサプリドである。この発明で使用される胃の酸性を弱める前述の組成物の量は、特定の薬剤について推奨又は許される治療用量に依存して変動することができる。一般に、これら組成物の量は、望まれる結果を得るのに要求される通常の用量である。この発明の一つの態様において、化学的中和により胃の酸性を弱める組成物の量は、約２５０〜約１４５０ｍｇ／回の量で存在する。その剤形は、錠剤、カプレット剤 (caplet)、カプセル剤、散剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤等であることができる。そのような剤形は、医学分野の専門家には公知である。好ましい剤形は、錠剤及びカプレット剤である。好ましい態様においては、水酸化マグネシウムは、約５０〜約８００ｍｇ／回の量；好ましくは約８０〜約６００ｍｇ／回の量；そして最も好ましくは約１００〜約４００ｍｇ／回の量である。別の好ましい態様では、炭酸カルシウムは、約２００〜約１２５０ｍｇ／回の量；好ましくは約４００〜約１０００ｍｇ／回の量；そして最も好ましくは約５００〜約８００ｍｇ／回の量である。この発明の別の好ましい態様は、水酸化マグネシウムと炭酸カルシウムの両方を、約５０〜約４００ｍｇ／回の水酸化マグネシウムと約２００〜約１２５０ｍｇ／回の炭酸カルシウムの量で；好ましくは、約８０〜約３００ｍｇ／回の水酸化マグネシウムと約４００〜約１０００ｍｇ／回の炭酸カルシウムの量で；そして、最も好ましくは、約１００〜約２６０ｍｇ／回の水酸化マグネシウムと約５００〜約８００ｍｇ／回の炭酸カルシウムの量で含有する。本発明は、更に、パパヤの汁、パルプ、又は他の部分から抽出された組成物を包含する。この発明では、パパヤから抽出された組成物は、パパヤ抽出物として定義される。この発明の一態様は、１又はそれを越えるパパヤ抽出物からのタンパク質分解酵素を含んでなる。タンパク質分解酵素の非限定的な例は、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIである。好ましい酵素はパパインである。この発明のパパヤ抽出物は、種々の形態であることができる。これら形態の非限定的な例は、パパヤの乾燥粉末化ラテックス；凍結乾燥パパヤ粉末；パパヤ汁粉末；結晶パパイン；及び結晶キモパパインである。好ましい形態は、凍結乾燥パパヤ粉末及びパパヤ汁粉末である。この発明の一態様では、この発明の組成物の各々の用量中のパパヤ抽出物の量は、約５０〜約３０００ｍｇである。好ましい量は、約１００〜約１０００ｍｇである。最も好ましい量は、約２００〜約８００ｍｇである。この発明の組成物の別の態様は、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIを含むがこれらに限定されない１又はそれを越えるタンパク質分解酵素を含有する。これら酵素は、比較的純粋（即ち、医薬グレードのもの）であってもよいが、あまり純粋でない酵素の製剤も許容できる。この態様における一回当たりの１又はそれを越えるタンパク質分解酵素の量は、約０.５〜約６００ｍｇ；好ましくは約１.５〜約３００ｍｇ；そして最も好ましくは約２.５〜約２００ｍｇである。この発明の組成物は、当業者に知られた他の成分及び賦形剤も含有することができる。これら追加成分の非限定的な例には、賦形剤、結合剤、着色剤、矯味剤、砂糖、澱粉等が含まれる。この発明の組成物は、本発明組成物の初回服用及び／又は更に本発明組成物の経時的放出形態を提供するために、薬学分野において周知の多くの異なる物理的形態で使用することができる。そのような物理的形態には、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤等が含まれるが、これらに限定されない。この発明は、本発明の組成物を製造する方法にも及ぶ。一般に、この発明の組成物は、この発明の１又はそれを越える制酸剤を、乾燥パパヤ抽出物、並びに、賦形剤、結合剤、澱粉、砂糖等のような他の乾燥成分と混和することにより製造される。次いで、これら成分をよくブレンドして、当該技術分野で知られた技術に従って、散剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤等として調製する。この発明の組成物を製造する別の方法は、本発明の液体剤形を調製するために、乾燥成分をよくブレンドしてから更に液体パパヤ抽出物を混合してブレンドし、次いで、更に水、コーンシロップ等を混合することを含んでなる。次いで、当該技術分野で知られている追加の方法を使用することにより、本発明のこの液体剤形をロゼンジ剤、トローチ剤等に形成することができる。この発明は、本発明の組成物を使用する方法に及ぶ。一般に、これら方法は、本発明の組成物を、過剰な胃酸の分泌により引き起こされる症状の向上した治療を提供するのに十分な量と頻度で摂取することを用いる。この発明による組成物の例を示すが、請求項の発明の範囲を限定するものではない。実施例１砂糖，Confectioners 6X（澱粉を含む）３５.５４ｇ重質炭酸カルシウムＵＳＰ１８.５４ｇ炭酸カルシウム９.１３ｇ水酸化マグネシウム５.５３ｇ澱粉，予めゼラチン化されたもの，ＮＦ０.７７ｇポリエチレングリコール８００（粉末化されたもの）０.７０ｇパパヤ汁粉末２５.００ｇフレーバー０.６０ｇ澱粉１５００３.３７６ｇシリカ，非晶質ヒュームド０.３０ｇステアリン酸マグネシウム０.５０ｇパパヤ汁粉末は、500 Metuchen Rd.，South Plainfield，New Jersey 07080 にあるIsland Organicsから入手した。上記の成分を次の操作に従って５０の錠剤にした。砂糖、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、予めゼラチン化された澱粉及びポリエチレングリコールを前もって水と混合し、均一で乾燥した粉末化組成物を形成するためにブレンドした。次いで、これら成分を、半クゥートＰ−Ｋブレンダーを用いて、パパヤ汁粉末、フレーバー、澱粉１５００、及びシリカと２０分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加えて５分間ブレンドした。次いで、このブレンドした組成物を慣用的な方法を用いて堅い快い味の錠剤に圧縮した。実施例２砂糖，Confectioners 6X（澱粉を含む）２１.３２ｇ重質炭酸カルシウムＵＳＰ１１.１２ｇ炭酸カルシウム５.４８ｇ水酸化マグネシウム３.３２ｇ澱粉，予めゼラチン化されたもの，ＮＦ０.４６ｇポリエチレングリコール８００（粉末化されたもの）０.４２ｇ凍結乾燥パパヤ粉末３０.００ｇフレーバー０.４５ｇ澱粉１５００１.８１６ｇシリカ，非晶質ヒュームド０.２２５ｇステアリン酸マグネシウム０.３７５ｇ凍結乾燥パパヤ粉末は、68 Leveioni Court，Suite 100，Navato，California にあるFreeze Dry Product，USAから入手可能である。実施例１に記載したのと同じ操作を使用して３０の錠剤を作った。この錠剤は良好な味がしたが、ブレンドした成分は、理想的とは言えない流動性を示した。各々の剤形（又は錠剤）に含有させたパパヤ抽出物の量は、約５０〜３００ｍｇであることができ、約１００〜約１０００ｍｇが好ましい。使用したパパヤ抽出物の特定の形態は、本発明において臨界的とは考えられないが、使用した形態が純粋であればあるほど、各々の剤形に必要な抽出物の量は少なくなる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ａ６１Ｋ 37/54 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．１）胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と；２）パパヤ抽出物とを含んでなる胃の窮迫状態を鎮静化するための組成物。２．胃の酸性を弱める組成物が、化学的中和により胃内の水素イオン濃度を低下させる組成物；Ｈ₂レセプターアンタゴニスト；プロトン−ポンプ阻害剤；ビスマス化合物；プロスタグランジン；スクラルフェート；及びドパミンアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。３．胃の酸性を弱める組成物が、化学的中和により胃内の水素イオン濃度を低下させる組成物である、請求項２記載の組成物。４．化学的中和により胃内の水素イオン濃度を低下させる組成物が、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３記載の組成物。５．化学的中和により胃内の水素イオン濃度を低下させる組成物が、炭酸カルシウム及び水酸化マグネシウムである、請求項４記載の組成物。６．水酸化マグネシウムが約５０〜約４００ｍｇ／回の量であり、炭酸カルシウムが約２００〜約１２５０ｍｇ／回の量である、請求項５記載の組成物。７．水酸化マグネシウムが約８０〜約３００ｍｇ／回の量であり、炭酸カルシウムが約４００〜約１０００ｍｇ／回の量である、請求項６記載の組成物。８．水酸化マグネシウムが約１００〜約２６０ｍｇ／回の量であり、炭酸カルシウムが約５００〜約８００ｍｇ／回の量である、請求項７記載の組成物。９．胃の酸性を弱める組成物がＨ₂レセプターアンタゴニストであって、前記Ｈ₂レセプターアンタゴニストが約１０〜約８００ｍｇ／回の量である、請求項２記載の組成物。１０．Ｈ₂レセプターアンタゴニストがラニチジンであって、前記ラニチジンが約７５〜約３００ｍｇ／回の量である、請求項９記載の組成物。１１．パパヤ抽出物が約５０〜約３０００ｍｇ／回の量で存在する、請求項１記載の組成物。１２．パパヤ抽出物が１又はそれを越えるタンパク質分解酵素からなる、請求項１記載の組成物。１３．タンパク質分解酵素が、パパイン、キモパパイン及びパパヤプロテイナーゼIIIからなる群から選択される、請求項１２記載の組成物。１４．タンパク質分解酵素がパパインである、請求項１３記載の組成物。１５．１又はそれを越えるタンパク質分解酵素が約０.５〜約６００ｍｇ／回の量で存在する、請求項１４記載の組成物。１６．１又はそれを越えるタンパク質分解酵素が約１.５〜約３００ｍｇ／回の量で存在する、請求項１５記載の組成物。１７．１又はそれを越えるタンパク質分解酵素が約２.５〜約２００ｍｇ／回の量で存在する、請求項１６記載の組成物。１８．胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物が一錠当たり約２５０〜約１４５０ｍｇの量で存在し、そしてパパヤ抽出物が約５０〜約３０００ｍｇ／回の量で存在する、請求項１記載の組成物。１９．胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物とパパヤから抽出された組成物とを含んでなる胃の窮迫状態を鎮静化するための組成物を製造する方法であって、１）乾燥形態にある胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物、乾燥パパヤ抽出物、及び、賦形剤、結合剤、澱粉、及び砂糖からなる群から選択される他の乾燥成分を混和する工程；２）工程１の成分をよくブレンドする工程；及び、３）工程２の成分を粉末として調製する工程を含んでなる方法。２０．粉末を圧縮して錠剤又はカプレット剤を形成する工程を更に含んでなる、請求項１９記載の方法。２１．胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物とパパヤから抽出された組成物とを含んでなる胃の窮迫状態を鎮静化するための組成物を製造する方法であって、１）乾燥形態にある胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物を、賦形剤、結合剤、澱粉、及び砂糖からなる群から選択される他の乾燥成分を混和する工程；２）工程１の成分を液体パパヤ抽出物と更に混合してブレンドする工程；及び、３）工程２の成分を水及びコーンシロップと更に混合する工程を含んでなる方法。２２．１）胃の酸性を弱める１又はそれを越える組成物と；２）パパヤから抽出された組成物とを含んでなる胃の窮迫状態を鎮静化するための組成物を使用する方法であって、前記組成物を、前記胃の窮迫状態の鎮静化を提供するのに十分な量及び頻度で摂取する段階を含んでなる方法。