KR20010031828A - Ｎｓａｉ 약물 전달을 위한 국소 투여용 조성물 - Google Patents

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Abstract

반-고체 경도의 수성 약제학적 조성물이 비-스테로이드성 소염(NSAI) 약물의 국소 투여용으로 제공된다. 당해 조성물은 하나 이상의 NSAI 약물, 비-염기성의 중합체성 피부 침투 증진제 및 친지성 용매를 포함한다. 상기 중합체성 피부 침투 증진제는 NSAI 약물의 피부 침투를 증진시키기에 충분한 양으로 존재한다. 친지성 용매는 지방족 C2내지 C8알콜과 지방족 C8내지 C30에스테르의 혼합물이다.

Description

ＮＳＡＩ 약물 전달을 위한 국소 투여용 조성물{Topical compositions for NSAI drug delivery}
비-스테로이드성 소염(NSAI로 후술됨) 약물은 최근 수 년간 만성 류마티즘 질환 또는 관절염 질환을 치료하고 통증을 처치하는데 광범위하게 사용되어 왔다. 이러한 화합물은 병에 걸린 관절이나 기타 조직 부위에서 프로스타글란딘의 생합성을 억제함으로써 고통을 덜어주는 것으로 여겨진다. 살리실산 또는 아스피린, 및 이부프로펜이 널리 공지된 NSAI 약물의 예들이다.
NSAI 약물을 경구 투여한 환자에서는 소화성 궤양, 및 빈혈을 초래하는 위장 실혈에 대한 위험이 증가하게 된다. 이러한 부작용은 장기간에 걸쳐 NSAI 약물을 복용하는 플라그(plague) 환자에게 특히 심하다. 위장 상의 합병증 문제점을 해결하기 위한 한 가지 해결책은 NSAI 약물을 경구 투여가 아니라 국소용 제제를 통하여 경피적으로 전달하는 것이다. 경피적으로 약물을 전달하게 되면 또한 여러 가지 이점을 제공하는데, 이러한 이점은 투여 횟수를 줄일 수 있고, 약물 방출을 보다 잘 조절할 수 있으며, 특정 조직 부위로 전달하는 능력이 보다 우수하다는 것이다.
NSAI 약물을 포함한 대부분의 약물에 대한 연구 결과, 이들 약물은 경구적으로 전달되었을 경우에 제공되는 약물 농도 수준치에 필적하는 약물 농도 수준치를 제공하도록 피부에 충분히 침투되지 못한다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여, 국소용 약물 제형은 전형적으로 피부 침투 증진제를 포함한다. 피부 침투 증진제는 또한 흡수 증진제, 촉진제, 보조제, 가용화제, 흡착 향상제 등으로서 지칭될 수 있다. 명칭이 무엇이든지 간에, 이러한 제제는 피부 내로의 약물 흡수를 개선시키는 역할을 한다. 이상적인 침투 증진제는 피부 내로 침투되는 약물 유량을 증가시킬 뿐만 아니라 피부를 자극시키지 않거나, 민감하게 하지 않거나 또는 손상시키지 않는다. 더우기, 이상적인 침투 증진제는 이용가능한 있는 투여 형태(예를 들면, 크림 또는 겔) 또는 국소용 조성물의 향에 영향을 주지 말아야 한다.
광범위한 화합물을 대상으로 하여, 피부 내로의 약물 침투 속도를 증진시키는데 있어서의 이들 화합물의 효능에 관하여 평가하였다[각종 피부 침투 증진제의 용도와 시험을 연구한 문헌(Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach, H. I. and Smith, H. E.(eds), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995)) 참조].
경피적으로 전달하는데 유효한 NSAI 약물을 제공하기 위한 노력이 이러한 침투 증진제를 갖는 각종 NSAI 크림 및 겔에 반영되고 있다. 예를 들면, 모디(Mody) 등의 미국 특허 제5,210,099호에는 각종 침투 증진제와 함께 오일 상으로 현탁된 결정성 형태 이부프로펜을 갖는 유-중-수 에멀젼 크림이 기재되어 있다. 위스니브스키(Wisniewski) 등의 미국 특허 제5,093,133호는 알콜 성분이 약물 흡수를 증진시키는 것으로 알려진 하이드로알콜성 겔 중의 이부프로펜의 S-에난티오머(광학 이성체)에 관한 것이다. 노다(Noda) 등의 미국 특허 제4,393,076호는 글리콜-저급 알콜 혼합물을 함유하는 중화된 케토프로펜 겔에 관한 것이다.
이들 및 기타 통상적인 조성물은 다음과 같은 한 가지 이상의 심각한 단점을 지니고 있다: 복잡하고 비용이 많이 드는 제조 단계 또는 성분, 비경제적인 약물 과복용 요구, 및 불충분한 약물 침투.
따라서, 개선되고 비용면에서 효율적인 NSAI 약물의 경피 전달용 조성물이 지속적으로 요망된다.
발명의 요약
국소 투여용으로 적합한 반-고체 경도의 수성 약제학적 조성물은 비-스테로이드성 소염(NSAI) 약물, 비-염기성의 중합체성 피부 침투 증진제 및 친지성 용매를 포함한다. 이러한 중합체성 피부 침투 증진제는 NSAI 약물의 피부 침투를 증진시키기에 충분한 양으로 상기 조성물에 존재한다. 수-분산성의 비-염기성(산성 또는 중성) 중합체 또는 폴리삭카라이드, 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 친지성 용매는 지방족 C2내지 C8알콜과 지방족 C8내지 C30에스테르의 혼합물이다.
상기 조성물은 점증제, 유화제 및/또는 상기 조성물의 완충된 pH 값을 약 3 내지 생리학적 pH의 범위 내로 제공할 수 있는 완충제 시스템을 포함할 수 있다.
바람직한 조성물에서는, NSAI 약물이 이부페낙 그룹 약물이고, 중합체성 피부 침투 증진제가 갈락토만남 검이다.
본 발명은 비-스테로이드성 소염 약물을 환자에게 경피 투여하기 위한 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 시판용 케토프로펜 조성물과 본 발명에 따라서 제조된 4가지 케토프로펜 조성물(A 내지 D)의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 2는 3가지 부가 실시예 조성물(E 내지 F)과 상기와 동일한 시판용 케토프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 3은 5가지 부가 실시예 조성물(H 내지 L)과 상기와 동일한 시판용 케토프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 4는 4가지 이상의 부가 실시예 조성물(M 내지 P)과 상기와 동일한 시판용 케토프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 5는 6가지 부가 실시예 조성물(Q 내지 V)과 상기와 동일한 시판용 케토프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 6은 6가지 이상의 부가 실시예 조성물(W 내지 BB)과 상기와 동일한 시판용 케토프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 7은 2가지 부가 실시예 조성물(CC 내지 DD)과 상기와 동일한 시판용 케토프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따라서 제조된 선택된 케토프로펜 조성물과 2가지 공지된 케토프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 9는 5 본 발명에 따라서 제조된 3가지 국소용 이부프로펜 조성물과 시판용 이부프로펜 조성물의 벗겨진 뱀 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
도 10은 시판용 케토프로펜 조성물과 본 발명에 따라서 제조된 케토프로펜 조성물의 사람 피부를 통한 약물 침투 누적치에 관한 그래프이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 NSAI 약물, 비-염기성(즉, 산성 또는 중성)의 중합체성 피부 침투 증진제 및 공-작용성 친지성 용매를 포함한다. 제조된 바와 같이, 당해 조성물은 국소 투여용으로 적합한 반고체를 형성한다. 산 완충제 시스템과 안정화제를 필요에 따라 가할 수 있다. 국소제로서의 용도에 있어서, 본 발명의 조성물은 비경제적인 과복용 약물 농도를 요구하지 않으면서 비교적 높은 NSAI 약물 침투와 생물학적 이용 효능을 나타낸다. 당해 조성물은 피부 자극, 민감성 및 손상을 감소시킨다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 NSAI 약물을 포함한다. 대부분이 유기산이긴 하지만, NSAI 그룹은 광범위한 화학 구조물을 포괄하고 있다. 하나의 통상적인 접근법은 NSAI 약물을 다음과 같이 나눈다:
(1) 아스피린을 포함하는 살리실산 유도체;
(2) 이부프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 피르프로펜, 인도부펜, 티아프로펜산을 포함하는 프로피온산;
(3) 아세트아미노펜을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체;
(4) 인도메타신, 설인닥, 에토돌락, 카르프로펜을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산;
(5) 디클로로페낙, 톨메틴, 케토롤락을 포함하는 헤테로아릴 아세트산;
(6) 메페나남산, 에토페나마트를 포함하는 안트라닐산(또는 페나메이트);
(7) 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄을 포함하는 에놀산; 및
(8) 알카논.
상기 그룹은 문헌[참조: Chapter 27 of Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., McGraw-Hill Inc., New York, N.Y. (1995)]에 기재되어 있다. 문헌[참조: The Cutting's Handbook of Pharmacology]은 이부페낙에 대한 구조적 관계를 기준으로 한 NSAI 약물 그룹인 이부페낙 그룹의 특성을 기술하고 있다:
[참조: Cutting's Handbook of Pharmacology, 7th Ed., Whitehouse Station, Appleton-Century-Crotte, C.T. (1984), pp. 615-617]. 이러한 이부페낙 그룹에는 특히, 살리실산 유도체와 프로피온산 그룹 모두가 포함된다. 이부페낙 그룹 약물이 본 발명에 바람직하다. 적합한 이부페낙 그룹 약물의 예로는 클리프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 펜부펜, 알코페낙, 암페낙 나트륨, 펜클로페낙, 나프록센, 나프록솔 및 디플루니살이 있다. 이부페낙 그룹 약물 중에서 케토프로펜이 가장 바람직하다.
앞서 부류의 NSAI 약물 내에 속하는 특정 화합물은 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지되어 있고 이들의 화학 구조, 약리학적 활성, 부작용 및 정상적인 경구 투여량 범위에 관한 각종 문헌이 참조될 수 있다[참조: 예를 들면, Physician's Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed., Merck ＆ Co., N.J. (1996), and Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press (1982)].
대표적인 이부페낙 그룹 약물에 대한 화학식이 다음에 제시된다:
이부페낙:
이부프로펜:
알코페낙:
케토프로펜:
플루르비프로펜:
페노프로펜:
나프록센:
펜부펜:
본원에 참조된 화합물은 나트륨 염과 같이 허용되는 염을 포함한, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포괄한다.
이중에서 바람직한 에놀산 그룹이 피록시캄이다:
본 발명의 약제학적 조성물 중의 NSAI 약물의 양은 목적하는 투여량, NSAI 약물의 용해도, 및 투여 형태(예를 들면, 좌제 또는 국소용 젤)에 따라서 다양하다. 당해 조성물은 바람직하게는, 이러한 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 NSAI 약물을 약 0.1 내지 약 10중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10중량%를 함유한다.
본 발명의 중요한 성분은 중합체성 피부 침투 증진제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 피부 침투 증진제란 용어는 약물이 피부 내로 확산되는 것을 증진시키는 물질을 의미한다. 상기 중합체성 피부 침투 증진제는 비-염기성, 즉 산성 또는 중성이고, 선택된 NSAI 약물 또는 약물 배합물의 침투를 증진시키기에 충분한 양으로 존재한다. 이러한 특정량은 증진제의 유형, NSAI 약물의 유형 및 목적하는 방출 속도에 따라서 다양한다.
중합체성 피부 침투 증진제는 바람직하게는 수-분산성 산 중합체 또는 폴리삭카라이드 검, 또는 이들의 혼합물이다. 수용성 산 중합체의 예로는 폴리아크릴산 중합체가 있다. 본 발명을 실시하는데 사용하기 적합한 한 가지 유형의 폴리아크릴산 중합체 제형은 총칭적으로 ″카보머″로서 공지되어 있다. 카보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 가볍게 가교결합된 폴리아클리산 중합체이다. 이는 ″카보폴(CARBOPOL™)″이란 상표명으로 비. 에프. 굿리치 캄파니(B. F. Goodrich Company; Akron, Ohio)으로부터 시판중이다. 특히 바람직한 카보머의 종류는 ″카보폴 940P″로서 명명된 것이다.
본 발명을 실시하는데 사용하기에 적합한 기타 폴리아크릴산 중합체는 ″페물렌(Pemulen™)″(B. F. Goodrich Company) 및 ″폴리카보필(POLYCARBOPHIL™)″(A. H. Robbins, Richmond, VA)이란 상표명으로 시판되고 있는 것이다. 페물렌 중합체는 C10내지 C30알킬 아크릴레이트와, 아크릴산, 메타크릴산 또는 슈크로즈의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교결합된 이들의 간단한 에스테르 중의 하나의 단량체 하나 이상과의 공중합체이다. 폴리카보필 증진제는 디비닐 글리콜과 가교결합된 폴리아크릴산이다.
폴리아크릴산 중합체가 침투 증진제로서 작용하는 경우에는, 이들이 본 발명의 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 3중량%를 나타낸다. 폴리아크릴산 중합체를 바람직하게는 산성 또는 중성 pH로 유지시킨다.
폴리삭카라이드 검이 또한 본 발명의 조성물에서 침투 증진제로서 작용할 수 있다. 적합한 대표적인 검은 크산탄 검 범주와 갈락토만남 검 범주에 속하는 것이다. 검, 특히 갈락토만남 검은 널리 공지된 물질이다[참조: 예를 들면, Industrial Gums: Polysaccharides ＆ Their Derivatives, Whistler R. L., BeMiller J.N. (eds), 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson, R. L., Handbook of Water-Soluble Gums ＆ Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)].
갈락토만남 검은 D-갈락토즈와 D-만노즈 단위를 함유하는 탄수화물 중합체, 또는 이러한 중합체의 기타 유도체이다. 이들의 기원에 따라서 조성물내에 다양한 비교적 많은 갈락토만남이 있다. 이러한 갈락토만남 검은 연결된(1→4) β-D-만노피라노실 단위의 선형 구조를 특징으로 한다. 주쇄와 연결된(1→6) 단일 구성원의 α-D-만노피라노실 단위가 측쇄로서 존재한다. 갈락토만남 검에는 두 가지 콩과 식물[시암포시스 테트라고날로부스(cyamposis tetragonalobus) 및 소랄로이드(psoraloids)] 중의 어느 하나, 및 구주콩나무[세라토니아 실리쿠아(ceratonia siliqua)] 종자의 내배유에서 발견되는 로커스트 빈(locust bean) 검의 종자의 분쇄된 내배유인 구아 검이 포함된다. 구주콩나무 검이 또한 갈락토만남이다.
기타 적합한 대표적인 검에는 한천 검, 알기네이트, 카라긴 검, 가티 검, 카라야 검, 카다야 검, 람산 검, 크산탄 검 및 갈락토만남 중합체의 유도체가 포함된다.
크산탄 검은 미생물 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris)에 의한 배양물 발효시 생성된 고분자량 천연 탄수화물이다. 크산탄 검은 3가지 상이한 모노삭카라이드를 함유한다: 만노즈, 글루코즈 및 글루쿠론산(혼합된 칼륨, 나트륨 및 칼슘 염으로서). 이러한 중합체 쇄의 각각의 반복 블록은 5개의 당 단위(2개의 글루코즈, 2개의 만노즈, 하나의 글루쿠론산)을 갖는다. 이러한 중합체의 주쇄는 1- 및 4-위치를 통하여 연결된 β-D-글루코즈 단위로 구성되므로, 주쇄의 화학 구조는 셀룰로즈의 화학 구조와 동일하다.
또한, 폴리삭카라이드인 알기네이트는 알긴산의 염이다. 알긴산은 D-만누론산 및 L-글루론산 잔기를 포함하고 3가지 종류의 중합체 절편을 갖는다: D-만누론산 단위로 이루어진 것, 둘째, L-글루론산 단위로 이루어진 것, 및 세째, D-만누론산과 L-글루론산 잔기가 교대하는 것이다. 프로필렌 글리콜 알기네이트로서 통상적으로 공지되었기 때문에, 알긴산의 프로필렌 글리콜 에스테르가 본 발명에 바람직한 형태의 알기네이트이다.
본 발명의 조성물은 또한, 각종 검(또는 이의 유도체)의 혼합물, 또는 검과 산성 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.
폴리삭카라이드 검이 침투 증진제로서 작용하는 경우에는, 이들이 당해 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 5중량%를 나타낸다. 예시 조성물이 다음 실시예에 제시되어 있다.
기타 적합한 중합체성 피부 침투 증진제는 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 등의 셀룰로즈 유도체이다.
부가적으로, 공지된 경피 침투 증진제를 경우에 따라 가할 수도 있다. 이의 예로는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 디메틸 아세트아미드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온(Azone; Nelson Research의 등록 상표명), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜레이트 및 기타 증진제, 예를 들면, 디옥솔란, 사이클릭 케톤 및 이들의 유도체 등이 있다. 또한, 이의 예로는 웡(Wong) 등의 미국 특허 제4,980,378호 및 미국 특허 제5,082,866호에 보고된 바와 같은 알킬 N,N-2-(이치환된 아미노) 알카노에이트인 생분해 가능한 흡수 증진제의 그룹이 있다. 바람직한 보충 증진제는 알킬 2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노)-알카놀 알카노에이트, 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 또 다른 중요한 성분은 친지성 용매이다. 본원에서 사용된 바와 같은 친지성 용매란 용어는 친지성일 뿐만 아니라 친수성인 제제 및 NSAI 약물 용매를 지칭한다. 이러한 친지성 용매는 하나 이상의 C1내지 C8알콜과 하나 이상의 지방족 C8내지 C30에스테르의 혼합물이다. 적합한 알콜의 예는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 글리세롤, 프로필렌 글리콜인 반면, 적합한 에스테르는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트이다. 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌 글리콜과 이소프로필 미리스테이트와의 혼합물이 바람직하다.
필수적으로 요구되는 친지성 용매의 농도는 NSAI 약물의 용해도, 목적하는 반-고체 경도 및 목적하는 피부 침투 증진 효과와 같이 기타 요인에 따라서 다양하다. 본 발명을 구현하는 바람직한 약제학적 조성물은 이러한 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 약 40중량%의 범위의 친지성 용매를 함유한다. 지방족 알콜과 지방족 에스테르의 혼합물을 이용하는 경우, 바람직한 알콜의 양은 약 10 내지 약 35중량%의 범위인 반면, 지방족 에스테르의 양은 약 5 내지 약 10중량%의 범위이다.
임의 성분이긴 하지만 바람직한 본 발명의 성분은 산 완충제 시스템이다. 산 완충제 시스템은 조성물의 pH를 목적하는 범위 내에서 완충시키거나 유지시키는 작용을 한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 최종 pH 값은 생리학적으로 허용되는 범위 내에서 다양할 수 있다. 필수적으로, 최종 pH 값은 사람 피부에 자극을 주지 않는다. 이러한 제한 규정을 위반하지 않으면서, 경우에 따라 NSAI 약물 용해도를 개선시키거나, 피부 침투 속도를 최적화하거나 또는 경도를 조정하기 위하여 상기 pH를 선택할 수 있다. 수성 용제의 pH 값을 조정하는데 적합한 어떠한 방법도, 예를 들면, 완충제 시스템에 의해 사용되거나, 또는 트리에탄올 아민, 이소프로필아민 등의 유기 염기, 또는 수산화나트륨(NaOH) 등의 무기 염기를 사용할 수 있다. 이들 요인들을 고려할 경우에 바람직한 pH 값은 약 3 내지 생리학적 pH이다. 케토프로펜이 NSAI 약물인 경우, 바람직한 pH 범위는 약 4.5 내지 약 5.5이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 ″완충제 시스템″ 또는 ″완충제″는 수용액 중에서, 산 또는 염기가 가해질 때 pH(또는 수소 이온 농도 또는 활성)의 큰 변화에 대하여 상기 용제를 가용화시키는 용질제(들)를 지칭한다. 따라서, 상기 지시된 범위 내의 출발 완충 pH 값으로부터의 pH 변화에 대한 저항과 관련된 용질제(들)는 널리 공지되어 있다.
당해 조성물의 나머지 성분은 물이다. 당해 조성물은 이러한 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 60 내지 약 90중량%의 범위의 물을 함유한다. 존재하는 물의 특정량은 중요하지 않지만, 이는 기타 성분들의 목적하는 경도 및/또는 농도를 수득하기 위하여 조절될 수 있다.
본 발명의 반-고체 약제학적 조성물의 투여 형태로서, 크림, 젤 등이 고려되며, 이에는 경피용 패치 등의 장치와 함께 사용하기에 적합한 조성물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 열거된 성분들을, 1-상 수성 반-고체 전반에 걸쳐 용해되고 균일하게 분산된 NSAI 약물을 포함하는 조성물이 생성되도록 하는 어떠한 순서 및 방식으로든 배합할 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위한 한 가지 이용가능한 접근법은 ″파트 A″로 불리우는 중합체성 피부 침투 증진제의 수용액의 제조를 포함한다. 유리하게는, 이러한 용액이 증류수 중의 중합체를 포함한다. 파트 A를 형성하기 위하여, 목적하는 양의 피부 침투 증진제를 칭량하고 물 또는 적합하게 완충된 수성 시스템 중에 분산시킨다. 파트 B의 경우, 목적하는 양의 NSAI 약물을 칭량하고 이를 목적하는 양의 친지성 용매로 용해시킨다. 열과 격렬한 교반을 이용하여 NSAI 약물을 완전히 용해시킬 수 있다. 파트 A와 B를 혼합한 다음, 임의로 pH를 중화시키면, 당해 조성물이 겔화된다. 임의의 완충제 시스템은 인산염 완충제이다.
이로써 생성된 균질한 겔은 지금까지 이용되고 있는 NSAI 국소용 조성물과 비교해서, 약물 과복용 없이 NSAI 약물 침투 및 생물학적 이용 효능 증진, 피부 손상과 관련 염증의 감소, 및 투여 형태의 고안에 있어서의 가요성 증가를 포함한, 상기 기재된 유리한 특성을 나타낸다. 이들 조성물은 경구 투여 전달과 연관된 위장 상의 합병증을 유발시키지 않으면서, 관절염 및 NSAI 약물에 의해 치료된 기타 장애를 장기간 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 국소용 조성물 중의 NSAI 약물을 환자의 피부에 적용하는 경우, 예정량의 NSAI 약물이 상기 환자에게 지속적으로 투여될 수 있고 보다 많은 투여량을 1회 또는 수 회 투여한 경우에 존재하는 바람직하지 못한 효과를 피할 수 있다. 지속적인 투여량 방출을 유지시킴으로써, 상기 환자의 혈액 내에 존재하는 NSAI 약물 수준을 최적의 치료학적 범위 내로 보다 잘 유지시킬 수 있다.
본 발명의 실시는 다음 실시예에 나타나 있다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다. NSAI 약물의 효능에 불리한 영향을 주지 않는 치료용 조성물에서의 변화는 당해 분야의 숙련인에게 명백하고 본 발명의 범주 내에 속한다. 예를 들면, 착색제 등의 부가의 성분들은, 생성된 조성물이 상기 언급된 바와 같이 바람직한 특성을 유지하는 한은 당해 조성물에 포함될 수 있다. 달리 지시되지 않는다면, 각 조성물은 각각의 지시된 성분들을 함께 통상적으로 혼합함으로써 제조된다. 또한, 달리 지시되지 않는다면, 각 조성물은 사용시 약 3 내지 생리학적 범위의 pH 값을 제공해주는 완충제(완충제 시스템)을 사용하여 제조한다.
실시예 1: 케토프로펜 조성물 A
조성물 A를 다음과 같이 제조한다. 중합체성 피부 침투 증진제(폴리아크릴산 중합체, CARBOPOL 940R) 2부를 나노퓨어 수(nanopure water) 60.5ml에 용해시키면 파트 A가 형성된다. 에탄올 30부, 이소프로필 미리스테이트 5부 및 케토프로펜 2.5부를 혼합하여 파트 B를 제조한다. 이어서, 파트 A와 B를 철저히 혼합한다. 다음 표 1에는 성분의 목록이 제시되어 있다.
이로써 생성된 조성물을 대상으로 하여, 모델 장벽으로서 벗겨진 뱀 피부를 사용하여 피부 침투에 대해 평가한다. 벗겨진 뱀 피부는 캔사스 대학의 동물 보호 단체(the Animal Care Unit of the University of Kansas)로부터 수득된 것이다. 머리와 꼬리 부분을 제거한 것을 이용하여, 피부를 시험용 절편으로 무작위로 나눈 다음, 침지시킴으로써 수화시킨다.
이어서, 프란츠(Franz)-유형 확산 셀(표면적 1.8㎠)를 사용하여 상기 샘플을 평가한다. 구체적으로 언급하면, 피부 조각을, 작은 자기 막대가 삽입된 축방향 확산 셀 어셈블리의 수용 셀의 상단에 배치하고 등장성 완충액으로 충전시킨다. 실(seal)을 상기 피부 절편의 상단에 배치시킨 후 공여(donor) 셀을 배치시킨다. 이어서, 두개의 셀을 함께 고정시킨다. 공지된 양의 상기 제형을, 균일하게 분포되도록 공여 셀에 정확하게 고정시킨 마개를 씌운 작은 바이알(중량 대략 5g)의 바닥에 적용시킨다. 이러한 바이알을 공여 셀의 피부에 배치한다. 성분들의 증발을 저하시키기 위하여, 공여 셀과 바이알을 내수성 접착 밴드로 함께 적절히 묶는다. 이 셀을 교반 수욕(32℃)에 옮긴다. 샘플을 상기 셀로부터 주기적으로 꺼내어 NSAI 약물의 농도에 대해 분석하는데, 이때의 농도의 변화가 침투량을 지시해준다.
약물 침투를 평가하는데 있어서의 벗겨진 뱀 피부의 사용에 관한 논의에 대해서는 히구치(Higuchi)의 미국 특허 제4,771,004호(이는 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다)를 참조할 수 있다.
조성물 A로부터의 케토프로펜의 침투를 시판되고 있는 국소용 케토프로펜 조성물(Profenid, Rhone-Poulenc Rorer)과 비교한다. 수회 피부 샘플을 이용하여 시험하여, 평균 데이타를 산출한다.
조성물 A의 케토프로펜은 시판용 조성물과 비교해서 비교적 더 신속하게 침투되었다. 이러한 침투 연구 결과가 다음 표 6 및 도 1에 제시되어 있다.
실시예 2: 케토프로펜 조성물 B
다음 표 1에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 B를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 폴리아크릴산 중합체(CARBOPOLR940)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 1에 제시되어 있다.
조성물 B는 시판용 조성물과 비교해서 비교적 더 신속하게 침투되었다.
실시예 3: 케토프로펜 조성물 C
다음 표 1에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 C를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 폴리아크릴산 중합체(CARBOPOLR940)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올, 글리세롤 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 1에 제시되어 있다.
조성물 C는 시판용 조성물과 비교해서 비교적 더 신속하게 침투되었다.
실시예 4: 케토프로펜 조성물 D
다음 표 1에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 D를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 폴리아크릴산 중합체(CARBOPOLR940)이다. 사용된 친지성 용매는 이소프로판올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 1에 제시되어 있다.
케토프로펜 폴리아크릴산 조성물
성분(중량%) A B C D
파트 A CARBOPOL 940R 2 2 2 2
물 61 61 61 61
파트 B 케토프로펜 2.5 2.5 2.5 2.5
에탄올 30 30 15 -
이소프로판올 - - 30
글리세롤 - - 15 -
이소프로필 미리스테이트 5 - 5 5
에틸 라우레이트 - 5 - -
실시예 5: 케토프로펜 조성물 E
다음 표 2에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 E를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 갈락토만남 검인 로커스트 빈 검이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 2에 제시되어 있다.
실시예 6: 케토프로펜 조성물 F
다음 표 2에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 F를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 갈락토만남 검인 로커스트 빈 검이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 2에 제시되어 있다.
실시예 7: 케토프로펜 조성물 G
다음 표 2에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 G를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 예비수화된 로커스트 빈 검이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 슈크로즈 스테아레이트가 방부제로서 조성물 G에 포함되어 있다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 2에 제시되어 있다.
케토프로펜 로커스트 빈 검 조성물
성분(중량%) E F G
파트 A 로커스트 빈 검 3 3 3
슈크로즈 스테아레이트 0.5 - 0.5
물 74 75 74
파트 B 케토프로펜 2.5 2.5 2.5
에탄올 15 15 15
이소프로필 미리스테이트 5 5 5
실시예 8: 케토프로펜 조성물 H
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 H를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 갈락토만남 검인 구아 검이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 3에 제시되어 있다.
실시예 9: 케토프로펜 조성물 I
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 I를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 합성 구아 검, 즉 구아 검 2-(하이드록시-3-트리메틸암모니오)-프로필 에테르 클로라이드 지방족 카복실산이다. 이는 ″자구어(Jaguar) C13S″이란 상표명으로 다음 회사(Rhone-Poulenc Rorer)로부터 시판되고 있다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 3에 제시되어 있다.
실시예 10: 케토프로펜 조성물 J
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 J를 제조한다. 사용된 피부 침투 증진제는 탈중합된 양이온성 구아 검이며, 이는 ″HI CARE 1000″이란 상표명으로 다음 회사(Rhone-Poulenc Rorer)로부터 시판되고 있다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 3에 제시되어 있다.
실시예 11: 케토프로펜 조성물 K
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 K를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 합성 구아 검(Jaguar C13S)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 3에 제시되어 있다.
실시예 12: 케토프로펜 조성물 L
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 L를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 구아 검 2-하이드록시프로필 에테르이다. 이는 ″자구어 HP120″이란 상표명으로 다음 회사(Rhone-Poulenc Rorer)로부터 시판되고 있다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 3에 제시되어 있다.
실시예 13: 케토프로펜 조성물 M
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 M를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 합성 구아 검(Jaguar C13S)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 4에 제시되어 있다.
실시예 14: 케토프로펜 조성물 N
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 N를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 구아 검 2-하이드록시 프로필 에테르(Jaguar HP120)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 4에 제시되어 있다.
실시예 15: 케토프로펜 조성물 O
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 O를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 구아 검 2-하이드록시 프로필 에테르(Jaguar HP120)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 4에 제시되어 있다.
실시예 16: 케토프로펜 조성물 P
다음 표 3에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 P를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 구아 검 2-하이드록시 프로필 에테르(Jaguar HP120)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 Miglyol 840의 혼합물이다. Miglyol 840은 프로필렌 글리콜과 데카노산의 혼합물, 즉 다음 회사(Huls America; Piscataway, NJ)로부터 시판되고 있는 옥타노산과의 혼합된 디에스테르이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 4에 제시되어 있다.
케토프로펜 구아 검 조성물
성분(중량%) H I J K L M N O P
파트 A 구아 검 3 - - - - - - 2 2
Jaguar C13S - 2 - - - 2 - - -
Jaguar HP120 - - - 2 2 2 - -
HI CARE 1000 - - 2 - - - - - -
물 74 76 76 76 76 61 61 76 61
슈크로즈스테아레이트 0.5 - - - - - - - -
파트 B 케토프로펜 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
에탄올 15 15 15 15 15 30 30 15 30
Miglyol 840 - - - - - - - - 5
이소프로필미리스테이트 5 5 5 5 5 5 5 5 -
실시예 17: 케토프로펜 조성물 Q 내지 U
다음 표 4에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 Q 내지 U를 별개로 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 ″KELTROL T″이란 상표명으로 몬산토(Monsanto; San Diego, CA)로부터 시판되고 있는 크산탄 검이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6 및 도 5에 제시되어 있다.
실시예 18: 케토프로펜 조성물 V 및 W
다음 표 4에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 V 및 W를 별개로 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 크산탄 검(KELTROL T)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6, 및 도 5 및 6에 제시되어 있다.
실시예 19: 케토프로펜 조성물 X 내지 Z
다음 표 4에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 X 내지 Z를 별개로 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 크산탄 검(KELTROL T)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6, 및 도 6에 제시되어 있다.
실시예 20: 케토프로펜 조성물 AA
다음 표 4에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 AA를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 크산탄 검(KELTROL T)이다. 사용된 친지성 용매는 프로필렌 글리콜과 Miglyol 810, 즉 다음 회사(Huls America; Piscataway, NJ)로부터 시판되고 있는 카프릭/카프릴 트리글리세라이드 용액의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6, 및 도 6에 제시되어 있다.
실시예 21: 케토프로펜 조성물 BB
다음 표 4에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 BB를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 크산탄 검(KELTROL T)이다. 사용된 친지성 용매는 옥타노산 및 데카노산과의 혼합된 디에스테르(Miglyol 840)와 에탄올과의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6, 및 도 6에 제시되어 있다.
케토프로펜 크산탄 검 조성물
성분(중량%) Q R S T U V
파트 A 크산탄 검 2 2 2 2 2 2
물 61 61 61 61 61 61
파트 B 케토프로펜 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
에탄올 30 30 30 30 30 10
이소프로판올 - - - - - 10
프로필렌 글리콜 - - - - - 10
이소프로필 미리스테이트 5 5 5 5 5 5
케토프로펜 크산탄 검 조성물
성분(중량%) W X Y Z AA BB
파트 A 크산틴 검 2 2 2 2 2 2
물 61 76 76 76 61 61
파트 B 케토프로펜 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
에탄올 10 15 15 15 30 30
이소프로판올 10 - - - - -
프로필렌 글리콜 10 - - - - -
Miglyol 810 - - - - 5 -
Miglyol 840 - - - - - 5
이소프로필 미리스테이트 5 5 5 5 - -
실시예 22: 케토프로펜 조성물 CC
다음 표 5에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 CC를 별개로 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 ″메토셀(Methocel) E4M 프레뮴(Premium), NF″란 상표명으로 다음 회사(Dow Chemical Company; Midland, MI)로부터 시판되고 있는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6, 및 도 7에 제시되어 있다.
실시예 23: 케토프로펜 조성물 DD
다음 표 5에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 DD를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 프로필렌 글리콜 알기네이트이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 6, 및 도 7에 제시되어 있다.
케토프로펜 조성물
성분(중량%) CC DD
파트 A 메틸 셀룰로즈 3 -
PG 알기네이트 - 3
물 60 76
파트 B 케토프로펜 2.5 2.5
에탄올 30 15
이소프로필 미리스테이트 5 5
실시예 24: 침투 프로파일의 비교
케토프로펜 침투의 누적치를 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정한다. 그 결과가 다음 표 6, 및 도 1 내지 7에 제시되어 있다.
도 6은 본 발명에 따르는 각 실시예 조성물 뿐만 아니라 시판되고 있는 샘플(Profenid)에 대한 1, 2, 4, 8, 20 및 24시간 후의 케토프로펜 침투 누적치를 도시한 것이다. 이들 데이타는 지금까지 시판되고 있는 조성물과 비교할 때 NSAI 약물을 경피적으로 전달해주는 본 발명의 탁월한 능력을 입증해준다. 도 1 내지 7은 표 6에 제시된 데이타로부터 유추된 그래프이다. 중요하게는, 그래프 형태로 잘 나타난 바와 같이, 본 발명에 따르는 조성물은 시판용 조성물보다 비교적 더 신속하게 케토프로펜을 효과적으로 피부 침투시킨다.
케토프로펜 침투 누적치(㎍/㎠)
시간 시판품 A B C D E F G
1 0 145 80 59 81 113 85 48
2 0 392 207 142 200 334 246 141
4 0 650 417 312 487 520 402 351
8 2.1 1432 698 631 1021 976 802 696
18 - 2222 1735 1163 1785 - - -
20 7.8 - - - - 1947 1755 1321
24 13.1 2410 2019 1405 1979 2229 2048 1515
케토프로펜 침투 누적치(㎍/㎠)
시간 H I J K L M N O P Q
1 115 74 63 14 21 87 121 57 51 34
2 293 171 161 55 81 245 347 160 223 112
4 487 370 352 153 223 535 745 347 450 302
8 903 761 705 372 511 1257 1532 768 867 800*
20 1781 1666 1465 976 1208 2458 2568 1531 2287 1434
24 2024 1865 1635 1167 1403 2677 2738 1738 2501 1764
* 조성물 Q에 대해 10시간째에 측정
케토프로펜 침투 누적치(㎍/㎠)
시간 R S T U V W X Y Z AA
1 160 23 59 96 125 64 31 66 9 3
2 362 97 186 220 299 178 122 160 41 19
4 798 306 473 498 725 460 248 358 134 71
8 1463 785 1159 1130 1417 1020 556 718 343 197
20 2386 1840 2362 2400 2552 2250 1290 1516 896 522
24 2569 2103 2677 2660 2872 2595 1491 1749 1052 596
케토프로펜 침투 누적치(㎍/㎠)
시간 BB CC DD
1 14 136 60
2 49 263 161
4 128 536 327
8 287 986 575
20 602 1674 1290
24 663 1793 1495
본 발명에 따르는 조성물의 효능을 추가로 평가하기 위하여, 위스니브스키 등의 미국 특허 제5,093,133호(비교 실시예 1) 및 노다(Noda) 등의 미국 특허 제4,393,076호(비교 실시예 2)의 명세서에 따라서 비교 실시예 조성물을 제조한다. 구체적으로 언급하면, 다음 성분들을 사용한다.
비교용 조성물 1:
케토프로펜 2.5중량%;
에탄올 44.2중량%;
물 37.5중량%;
메틸 파라벤 0.1중량%;
메틸 파라벤 0.1중량%;
하이드록시프로필셀룰로즈 2.5중량%;
트리에탄올아민 0.25중량%.
비교용 조성물 2:
CARBOPOL 940R
케토프로펜 2.5중량%;
에탄올 30중량%;
프로필렌 글리콜 30중량%;
프로필렌 카보네이트 15중량%;
하이드록시프로필 셀룰로즈 2중량%;
물 20중량%.
이들 비교 실시예의 케토프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 7에 제시되어 있다.
비교 실시예의 케토프로펜 침투 누적치(㎍/㎠)
시간 비교 조성물 1 비교 조성물 2
1 0 0
2 0 0
4 4 0.4
8 15 5.5
20 73 36
24 103 64
표 7의 데이타는 도 8에서의 선택된 조성물을 그래프를 이용하여 비교한 것이다. 이러한 침투 데이타는 본 발명에 따른 조성물이 비교되는 선행 기술의 조성물보다 비교적 더 신속하게 상당히 더 많은 NSAI 약물을 전달시킨다는 것을 입증해준다.
실시예 25: 이부프로펜 조성물 EE
다음 표 8에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 EE를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 폴리아크릴산 중합체(CARBOPOLR940)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 이부프로펜 피부 침투는 케토프로펜에 대해 적용된 바와 동일한 기술을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다.
조성물 EE로부터의 이부프로펜의 침투를 시판되고 있는 국소용 이불레브(Ibuleve: Diomed Development Ltd., Hitchin, United Kingdom) 제제와 비교한다. 조성물 EE로부터의 이부프로펜은 시판용 조성물과 비교해서 비교적 더 신속하게 침투되었다. 침투 연구 결과가 다음 표 9, 및 도 9에 제시되어 있다.
실시예 26: 이부프로펜 조성물 FF
다음 표 8에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 FF를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 크산탄 검(KELTROL T)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 이부프로펜 피부 침투는 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 그 결과가 다음 표 9, 및 도 9에 제시되어 있다.
조성물 FF로부터의 이부프로펜은 시판용 조성물과 비교해서 비교적 더 신속하게 침투되었다.
실시예 27: 이부프로펜 조성물 GG
다음 표 8에 열거된 성분들을 사용하여 조성물 GG를 제조한다. 사용된 중합체성 피부 침투 증진제는 크산탄 검(KELTROL T)이다. 사용된 친지성 용매는 에탄올, 이소프로판올 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물이다. 그 결과가 다음 표 9, 및 도 9에 제시되어 있다.
조성물 GG로부터의 이부프로펜은 시판용 조성물과 비교해서 비교적 더 신속하게 침투되었다.
이부프로펜 조성물
성분(중량%) EE FF GG
파트 A CARBOPOL 940R 2 - -
크산틴 검 - 2 2
물 63 63 63
파트 B 이부프로펜 5 5 5
에탄올 30 30 15
이소프로판올 - - 15
이소프로필 미리스테이트 5 5 5
이부프로펜 침투 누적치(㎍/㎠)
시간 시판품 EE FF GG
1 14 327 92 114
2 32 620 250 255
4 66 1039 536 532
8 135 1561 1039 994
20 334 2383 2105 2015
24 397 2657 2426 2352
실시예 28: 사람 피부를 사용한 비교
본 발명에 따르는 조성물의 효능을 추가로 평가하기 위하여, 시판용 케토프로펜 국소용 조성물(Profenid)과 조성물 Q를 대상으로 하여 사람 피부를 사용하여 케토프로펜 침투에 대해 시험한다.
구체적으로 언급하면, 열 분리 기술을 사용하여 사람 유방 피부 샘플을 제조한다. 피부 샘플을 60℃하의 물에 60초 동안 침지시킨다. 표피 막을 조심스럽게 베어내어 밑에 있는 진피로 부터 분리하고 물로 세척한다. 공기 건조시킨 후, 상기 샘플을 건조기 내에 24시간 동안 놓아둔 다음 동결기에서 저장한다. 시험하기 전에, 피부 조각을 상기 동결기로부터 꺼내고, 실온에서 4시간 동안 유지시킨 다음 완충 용액에서 13분 동안 수화시킨다. 이어서, 이 조각을 프란츠-유형 확산 셀(표면적 1.8㎠)에 올려놓고 실시예 1에 기재된 바와 같이 평가한다. 그 결과가 다음(표 10)에 표로 제시되어 있고 도 10에 그래프로 나타나 있다.
사람 피부 시험 케토프로펜 침투 누적치(㎍/㎠)
시간 조성물 Q 시판품
1 34 0
2 112 0
4 302 0
8 800 2
20 1434 8
24 1764 13
뱀 피부 시험 결과는 조성물 Q가 시판용 조성물 보다 비교적 더 신속하고도 더 많은 정도로 케토프로펜을 전달한다는 것을 확인시켜 준다.
전술한 내용은 본 발명을 예시하는 것이지, 이로써 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 수 많은 변화 및 변형이 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고서도 이루어질 수 있다.

Claims (18)

  1. 비-스테로이드성 소염 약물;
    수-분산성 산 중합체, 폴리삭카라이드 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 상기 소염 약물의 피부 침투를 증진시키기에 충분한 양으로 존재하는 비-염기성의 중합체성 피부 침투 증진제; 및
    지방족 C2내지 C8알콜과 지방족 C8내지 C30에스테르의 혼합물인 친지성 용매를 포함하는, 반-고체 경도를 지니고 있고 국소 투여용으로 적합한 수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소염 약물이 이부페낙 그룹 약물인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소염 약물이 아릴프로피온산 유도체인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비-스테로이드성 소염 약물이 클리프로펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 펜부펜, 알코페낙, 암페낙 나트륨, 펜클로페낙, 이부페낙, 나프록센, 나프록솔 및 디플루니살로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 소염 약물이 케토프로펜인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 소염 약물이 이부프로펜인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 소염 약물이 피록시캄인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 피부 침투 증진제가 폴리아크릴산인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 피부 침투 증진제가 카보머(carbomer)인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 피부 침투 증진제가 갈락토만남 검인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 갈락토만남 검이 구아 검인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 갈락토만남 검이 로커스트 빈(locust bean) 검인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 피부 침투 증진제가 한천 검, 알기네이트, 구주콩나무 검, 카라긴 검, 가티 검, 구아 검, 카라야 검, 카다야 검, 로커스트 빈 검, 람산 검, 크산탄 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 폴리삭카라이드 검인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 피부 침투 증진제가 셀룰로즈 유도체인 조성물.
  15. 제15항에 있어서, 셀룰로즈 유도체가 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 지방족 C2내지 C8알콜이 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 지방족 C2내지 C30에스테르가 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물에 대한 완충된 pH 값을 약 3 내지 약 7.4의 범위로 제공할 수 있는 완충제 시스템을 추가로 포함하는 조성물.
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