TW522021B - Topical compositions for NSAI drug delivery - Google Patents

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Nadir Buyuktimkin
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Description

522021 五、發明說明（4) 圖6是六個額外的實例組合物（W至BB )及相同的商品化酮 苯丙酸組合物穿越經脫皮之蛇皮後之累積的藥物穿透圖 解； 圖7是二個額外的實例組合物（CC至DD)及相同的商品化 酮苯丙酸組合物穿越經脫皮之蛇皮後之累積的藥物穿透圖 解； 圖8是依本發明製備之所選定的酮苯丙酸組合物及二個 已知酮苯丙酸組合物穿越經脫皮之蛇皮後之累積的藥物穿 透圖解； 圖9是依本發明製備的三個局部異丁苯丙酸組合物及商 品化異丁苯丙酸組合物穿越經脫皮的蛇皮後之累積藥物穿 透圖解； 圖1 0是商品化酮苯丙酸組合物及依本發明製備之酮苯丙 酸組合物穿越經脫皮的蛇皮後之累積藥物穿透圖解。 發明詳細說明 本發明之醫藥組合物含有NS A I藥物、非鹼性（即酸性或 中性）聚合皮膚穿透加強劑，及共同作用之親脂性溶劑。 如所製備的，此組合物形成適於局部應用之半固態。依必 要可加入酸缓衝溶液系統及穩定劑。在充作局部作用物使 周時，本發明之組合物在勿需浪費過量之藥物濃度下可呈 現相當高的N S A I藥物穿透性及生物利用性。組合物進一步 呈現減低之皮膚刺激性，敏感性及損害。 本組合物包括有一種以上的N S A I藥物。錄然大多數是有 機酸，NSAI群包括各種化學結構，區分NSAI藥物的常見方
522021
五、發明說明（5) 式如下： (1) 水楊酸衍生物，其包括阿司匹林； (2) 丙酸’包括異丁苯丙酸，酮苯丙酸，噚普辛 (oxaprozin)、吡丙芬、吲哚比芬（ind〇bufen)、呔並一， (tiaprofenic acid) ； g 力酸 (3 )對位胺基酚衍生物，其包括捕熱息痛； (4)吲哚及茚醋酸，其包括消炎痛、磺因達 (sulindac)、也脫多拉（etodolac)、卡博芬 (carprofen)； (5)雜芳基醋酸，其包括雙氯滅痛 拉（ketorolac); 曱苯醯吡酸
(6) 蒽酸（或芬醯胺酸）’其包括曱滅酸，乙芬醯胺酸 (7) 稀醇酸’其包括η比若肯（pir〇xicam)、米若肯 (meloxicam)、坦若肯（tenoxicam);及 (8 )烧酮類。 以上各群詳述於Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. McGraw-Hill Inc. ， New York, N.Y. (1995)之第27 章
Cuttings Handbook of Pharmacology描述異丁 苯乙 群，是一群以異丁苯乙酸結構相互關係為準之NSA I藥物 群：
苐9頁 522021
第11頁 522021
第12頁 522021 五、發明說明（ίο) nPemulenTMn (B.F· Goodrich Company)及 n POLY CARBOPH I LTi(n ) (Α· Η· Robbins，Richmond, VA)商名 品購得者。Pemu lenTM聚合物為ciq-C3Q丙烯酸烷酯及一個以 上的丙烯酸、異丁烯酸或其與蔗糖之烯丙基醚或戊赤癣糖 醇之烯丙基鍵交聯的單醇酯之一之單體之共聚物。 P0LYCARB0PH ILTM加強劑是一種與二乙烯基甘醇交聯的聚丙 稀酸。 當以聚丙烯酸聚合物為穿透加強劑時，其占本發明醫藥 組合物之約0.5 wt°/Q至約5 wt%，且較好是約2 wt%-約3 wt% ’依組合物總重計。聚丙烯酸聚合物較好維持在酸性 或中性pH值下。 多膠在本發明組合物中也可充作穿透加強劑。適合的 具代表性膠為蒼黃膠類及半乳甘露聚糖膠類。膠類且特別 疋半乳甘路聚糖膠為熟知之物質。如見，I n d u s t r丨a 1 Gums -Polysaccharides & Their Derivatives,
Whistler R. L. and BeMiller J.N. (eds.) 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson R.L., Handbook 〇f Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill， Inc.， N. Y· ( 1 9 8 0 )。 2礼甘露聚糖膠為含有D —半乳糖及〇 _甘露糖單位之碳水 3 β物♦合物’及此聚合物其他的衍生物。此中有相當大 里之半乳甘路聚糖，其依其來源組合物中有不同變化。半 礼甘路聚糖膠特徵在於厶〜D -吡喃甘露糖基單位鏈結（1 — 4)之、’泉型結構。單一成員的j _ D —吡喃甘露糖基單位，與
苐14頁 522021 五、發明說明（11) 主鍵鏈結（1—6)，呈分支鏈型式存在。半乳甘露聚糖膠包 4瓜爾膠’其為一種豆科植物（cyaraposis tetrag〇n alobus及psoraloids)任一種種子之粉末的胚 乳及刺槐木豆滕’其見於稻子豆樹（ceratonia s 1 U qu a )種子之胚乳。刺槐木豆膠也是一種半乳甘露聚 糖。 其他適合的代表性膠包括瓊脂膠，藻酸鹽，鹿角菜膠， ghatti膠’刺梧桐膠，kadaya膠，鼠李聚糖膠，蒼黃膠及 半乳甘露聚糖聚合物之衍生物。 蒼汽膠疋由微生物Xanth〇in〇iias campestris(野油菜黃 ΐ5 駿酵所產生之高分子量的天然碳水化合物。 蒼有一種不同的單糖：甘露糖，葡萄糖及搭糖酸 (呈混合的奸、甸及鈣鹽）。聚合物鏈的各個重覆段落有5 個糖單位（一個葡萄糖、二個甘露糖、一個醛糖酸）。聚合 物之主键由/3〜D〜葡萄糖單位經由丨_及4 -位置鏈結所組 成；因此’主鏈之化學結構和纖維素相同。 而澡酸鹽之多為藻酸之鹽。藻酸含有D -甘露糖醛酸及 L-盤糖酸殘基’且有三種聚合物片段：一者由〇_甘露糖醛 酸單位組成’第二者由L -醛糖酸單位組成，且第三者由D-甘露糖搭酸及L〜醛糖酸交替組成。傳統已知之丙二醇藻酸 中’無酸之丙二醇酯是對本發明而言較佳之蕩酸型式。 本發明之紐' 合物也含有各種膠之混合物（或其衍生物）， 或勝及酸性聚合物之混合物。 當以多聽膠充作穿透加強劑時，其占組合物總重之約1
第15頁 522021 五、發明說明（12) w t %至約5 w t %。可供說明之組合物示於以下實例中。 其他適合的聚合皮膚穿透加強劑有纖維素衍生物，如乙 基纖維素，曱基纖維素，羥丙基纖維素。 另外，若必要時也可加入已知之穿皮穿透加強劑。可供 說明的有··二曱亞楓（DMS0)及二曱乙醯胺（DMA)、2 -吡咯 啶酮、N，N-二乙基-偏位-曱苯醯胺（DEET)、1-十二碳基吖 環庚烧-2-酮（Azone^，Nelson Research之註冊商品名）， N，N -二曱替曱醯胺，N-曱基-2 -吡咯啶酮，硫乙醇酸鈣及 其他加強劑如二噚茂烷，環狀酮，及其衍生物等。供說明 的尚有生物可降解之吸收加強劑群，如N，N - 2 -(二經取代 的胺基）烷酸烷酯，如在U.S.專利案N0. 4, 980, 378及 5，082,866(二者均屬於Wong et al)中所報告的。較佳之 補充用加強劑為2 - ( N，N -二取代的胺基）-烧酸烧i旨，（N，N -二取代的胺基）-烷醇烷酸酯，及其混合物。 本發明另一個重要的組份是親脂性溶劑。所謂親脂性溶 劑如此中所周的指作周物是親脂性，以及親水性及N S A I藥 物溶劑。親脂性溶劑是一個以上脂族Ci - C8醇與一個以上脂 族(：8 - C3Q酯之混合物。可供說明之適合的醇有：乙醇，正 丙醇，異丙醇及甘醇，丙二醇，而適合的酯為乙酸乙酯， 乙酸丁酯，月桂酸乙酯，丙酸曱酯，肉豆蔻酸異丙酯及棕 櫚酸異丙酯。較佳者是乙醇，異丙醇或丙二醇與肉豆蔻酸 異丙醋之混合物。 所需之親脂性溶劑濃度可依其他因素而變化，如N S A I藥 物之溶解度，欲求之半固體稠度，及欲求之皮膚穿透促進
522021 五、發明說明（13) 作用。本發明所應用之較佳的醫藥組合物，含有約丨〇奚約 4 〇 %按組合物總重計之親脂性溶劑。當應用脂族醇及脂族 g曰之混合物時，醇之較佳含量為約1 〇 %至約Μ %，而赌 在約5 %至約1 〇 %間。 鎂衡 /本發明視所需但較佳之組份是酸性缓衝系統。酸性 系統用以維持或缓衝組合物之pH值在欲求範圍内。 ▲本發明醫藥組合物之最终pH值可在生理可耐受之範園内 變化。必要的是终ρΗ值不致刺激人類皮膚。在不違背此jr艮 制下，可選擇pH值以改進化八1藥物溶解度，使皮膚f透遠 ，最佳或於必要時調整稠度。任何調整水溶液PH ^之適合 方法均可採用，如利用缓衝系統或有機鹼如三乙醇胺，異 丙胺等，或無機鹼如氫氧化鈉（Na0H)。在這些因责考量 下’較佳的p Η值是約3至生理Ό η值。冬„ 物睥，t社从IT 主玍圼PH值田酌本丙酸是NSAI藥 %車父佳的pH值範圍是由約4 · 5至約5 . 5， 所謂π缓衝系統丨丨或"缓衝玄汸"力〜 於水溶液中可簇〜Τ 衝，合液在此洛質或作用物，其當 化（或氫離子濃度或活性）。因+ t^TPH值之主要雙 質或作周物，在所_ ^ n & 負貝抗阻pH值變化之溶 知的。 在所不祀圍内形成起始的緩衝pH值’均是熟 广……”水含量在賴至 定，只要是可水含量並不嚴格規 可。 — 亍/、 過伤右人求之稠度及/或濃度即 本發明半固體较& / . 贫樂組合物之欲求劑型有乳劑，凝膠等，
苐17頁 522021 五、發明說明（14) 也包括適於穿皮貼劑及相似裝置使用之組合物，但並不限 於此。 上列之組份可以任何次序及方式組合，以產生N S A I藥物 溶於其中之組合物，且在整個單相之水性半固體中可均勻 地分散。製備此組合物的一個可運用之途徑涉及製備聚合 的皮膚穿透加強劑之水溶液，此稱為"A部份"。有益地， 此溶液在蒸餾水中含有聚合物。為形成A部份，將欲求量 之皮膚穿透加強劑稱重，分散於水中或適合的缓衝水系統 中。關於B部份，稱出欲求之NSA I藥物，並以欲求量之親 脂性溶劑溶解。加熱及劇烈攪動可用來使NSA I藥物完全溶 解。A及B部份混合後，視所需中和及調整pH值，使組合物 可成凝膠。視所需之缓衝系統是鱗酸鹽缓衝溶液。 所生成之均勻凝膠，當與迄今可運用之NSAI局部組合物 比較，可呈現上述有益的特性，包括改進的NS A I藥物穿透 性及生物利用率，而無藥物負荷過多，減低皮膚傷害及相 關的發炎狀況，並增加劑型設計時之彈性。這些組合物可 用於關節炎及其他需以N S A I藥物治療之失調症之長期治 療，而避免與口服時有關之胃腸道併發症。將在本發明局 部組合物中之N S A I藥物施加至患者皮膚，使得預定量之 N S A I藥物可連續投予至患者，並避免在較大劑量單一或多 次投藥下存在之非欲求的作用。經由維持持續之劑量速 率，病人血中之NSAI藥物水平可更佳地維持在最適宜之治 療範圍之内。 為實行本發明，明示出以下實例。這些實例用以說明本
—ϋ
— 邏^ mnn in 第18頁 522021 五、發明說明（15) 發明而非限制其範圍。在不有害地影響NSAI藥物效力下變 化治療組合物對精藝者而言是顯而易見的，且也在本發明 範圍之内。例如，額外的組份也可納入組合物中，如著’色 劑，只要所生成之組合物如上述保有欲求特性即可。除非 另有所示，此組合物之製備係將上示之個別組份合宜地一 起混合。同時除非另有所示，各組合物利用缓衝物質（缓 衝系統）製備，其使用可提供pH值在約3至生理pH值範圍 内。
實例1 :酮笨丙酸組合物A 如下製備組合物A。A部份之行成是將二份聚合皮膚穿透 加強劑（聚丙烯酸聚合物，CARBOP0L 940® )溶於60· 5毫升 毫微純水中。B部份之製備則是混合3 0份乙醇，5份的肉豆 蔻酸異丙酯及2 . 5份的酮苯丙酸。將A及B部份充份混合。 下表1含有組份表列。 所生成之組合物利用脫皮之蛇皮為模式障壁，評估皮膚 之穿透性。脫皮之蛇皮得自Kans as大學之動物中心。移去 頭及尾部，皮膚再任何分成各受試段，並浸泡以水合之。 之後利闬F r a η z -型擴散地（表面積1 . 8公分2)評估樣品。 特言之，皮膚片架在垂直擴散池之接受室頂，此擴散池如
522021
苐20頁 522021 五、發明說明（17)
實例4 :酮苯丙酸組合物D 組合物利用下表1所列之組合製備。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑為聚丙烯酸聚合物（CARB0P0L® 94 0 )。所使用 之親脂性溶劑為異丙醇及肉豆蔻酸異丙酯。皮膚穿透作用 如實例1所述般偵測。結果示於下表6及圖1。 表1酮苯丙酸聚丙烯酸組合物 組份(wt%) A B C D A部份： (CARBOPOL 940@) 2 2 2 2 水 61 61 .61 61 B部份♦· 酮苯丙酸 2.5 2.5 2.5 2.5 乙醇 30 30 15 - 異丙醇 - - 30 甘油 - - 15 - 肉豆蔻酸異丙酯 5 - 5 5 月桂酸乙酯 - 5 - -
實例5 :酮苯丙酸組合物E 利用列於下表2之組份製備組合物E。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑的半乳甘露聚糖膠，刺槐木豆膠。所使用的親 脂性溶劑為乙醇及肉豆蔻酸異丙酯。如實例1所述地偵測 酮苯丙酸皮膚穿透性。結果示於下表6及圖2。
實例6 :酮苯丙酸組合物F
苐21頁 522021 五、發明說明（18) 利用下表2所列之組份製備組合物F。所使用的聚合皮膚 穿 透 加 強劑的半乳甘露聚糖膠， 刺槐 木 豆 膠 0 所 使 用 的 親 脂 性 溶 .劑為乙醇及肉豆蔻酸異丙 酯之 混 合 物 〇 酮 苯 丙 酸 皮 膚 穿 透 性依實例1所述地偵測。結果示於下表6 及 圖 2 | 0 實 例7 :酮苯丙酸組合物G 依 下 表2所列之組份製備組合物G。 所 使 用 的 聚 合 皮 膚 穿 透 加 強 劑為預先水合之刺槐木豆 所 使 用 的 親 脂 性 溶 劑 _θ^ 乙 醇 及肉豆蔻酸異丙酯之混合 物。 在 組 合 物G中納入蔗 糖 硬 脂 酸酯為保藏劑。酮苯丙酸 皮膚 穿 透 性 依 實 例 1所述 偵 測 0 結果示於下表6，及圖2中 0 表2酮苯丙酸刺槐木显膠組 合物 組份(wt%) Ε F G A部份： 刺槐木豆膠 J j j 蔗糖硬脂酸酯 0.5 - 0.5 水 74 75 74 B部份： 國苯丙酸 2.5 2.5 2.5 乙醇· 15 15 15 肉豆蔻酸異丙酯 5 > 1 實 例8 :酮苯丙酸組合物Η 利 下表3所列之組份製備組合物Η 〇 所 使 用 的 聚 合 皮 膚 穿 透 加 強劑的半乳甘露聚糖膠， 瓜爾 膠 〇 所 使 用 的 親 脂 性 溶 劑 為 乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之 混合 物 〇 酮 苯 丙 酸 皮 膚 穿
522021
五、發明說明（19)
透性依實例1所述製備。結 汽例9 :酮苯丙酸組合物I 果示於下表6及圖3中 利用下表3所列之組份製備組合物I。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑為合成的瓜爾膠：瓜爾膠2-(羥基-3 -三甲基 11)—丙基醚氯化物脂族羧酸。其以” Jaguar Cl 3 S"之商品 名可靖自Rhone-Poulenc Porer。所使用的親脂溶劑為乙 醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。酮苯丙酸皮膚穿透性依實 例1所述偵測。結果示於下表6及圖3。
實例1 〇 :酮苯丙酸組合物J
利用下表3所列之組份製備組合物J。所使用的皮膚穿透 加強劑為去聚合化之陽離子性瓜爾膠，其可以"HI CARE 1〇00之商品名可購自Rhone- Poulenc Rorer。所使用的親 3曰’谷劑為乙醇及肉豆蔻酸異丙g旨之混合物。嗣苯丙酸皮 膚穿透性依實例1所述製備。結果示於下表6及圖3中。
實例1 1 ·•酮笨丙酸組合物K
利两下表3所列之組份製備組合物K。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑為合成的瓜爾膠（Jaguar Cl 3S)。所使用的親 脂溶劑為乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。酮苯丙酸皮膚 穿透性依實例1所述偵測。結果示於下表6及圖3。 實例12 : _苯丙酸組合物l 利周下表3所列之組份製備組合物L。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑是瓜爾膠2 -羥基丙基醚。其以"jagua]r HP1 20π 之商品名可購自Rh〇ne-P〇ulenc Rorer。所使用的親另旨溶 劑為乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。酮苯乙酸皮膚穿透
苐23頁 522021 五、發明說明（20) 1 。^士旲示於下表6及圖3。
性依實例1所述偵測 π不71 M
實例1 3 :酮苯丙酸組合物M 利用下表3所列之組份製備組合物^。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑為合成的瓜爾谬（Jaguar C13S)所使房的親脂 溶性叫是乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。酮苯丙酸皮膚 穿透二依實例1所述偵測。結果示於下表6及圖4中。
實例1 4 :酮苯丙酸組合物N 利用下表3所列之組份製備組合物N。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑為瓜爾勝2 —經基丙基謎（JaSuar HP120) °所使 用的親脂溶劑是乙醇及肉立寇酸異丙自旨之混合物。綱本丙 酸皮膚穿透性依實例1所述積測。結果示於下表6及圖3 ° 實例1 5 :嗣苯丙酸組合物〇 利用下表3所列之組份製備組合物〇。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑為瓜爾膠2 -羥基丙基醚（Jaguar HP120)。所使 用的親脂溶劑是乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。酮苯丙 酸皮膚穿透性依實例1所述地偵測。結果示於下表6及圖 4 〇
實例1 6 :酮苯丙酸組合物P 利闬下表3所列之組份製備組合物p。所使用的聚合皮膚 穿透加強制為瓜爾膠2 -羥基丙醚（Jaguar HP120)。所使用 的親脂性溶劑為乙醇&Miglyol 84 0之混合物。Miglyol 8 4 0為丙二醇及癸酸，有辛酸之混合二酯之混合物，常購 自Huls America (piscataway，以）。酮苯丙酸皮膚穿透 性依實例1所地彳貞剛。結果示於下表6及圖4。
第24頁 522021 五、發明說明（21) 表3 : 酮苯丙酸瓜爾膠組合物 組份(wt%) Η I J K L Μ Ν 〇 Ρ A部份： 瓜爾膠 3 - - - - - - 2 2 Jaguar CBS - 2 - - - 2 - - - Jaguar HP 120 - - - 2 2 2 - - HI CARE 1000 - - 2 - - - - - - 水 74 76 76 76 76 61 61 76 61 蔗糖硬脂酸酯 0.5 - B部份： 酮苯丙酸 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 乙醇 15 15 15 15 15 30 30 15 30 Miglyol 840 - - - - - - - - 5 肉豆蔻酸異丙酯 5 5 5 5 5 5 5 5 5 實例1 7 : 酮苯丙酸組合物Q至U 利甩下表4所列之組份分別製備組合物Q至U。 1所使闬的 聚合皮膚穿透加強劑為蒼黃膠 ，其 以 n KELTR0L τ» •之商品 名購自 iMonsanto ( Sa η Diego, CA) 。所使用的 親 脂性溶劑 為乙醇及 肉豆蔻酸異 丙 酯之 混 合物 。嗣 苯 丙酸 皮 膚穿透性 依實例1所述偵測。結果示於下表6及圖5中。
實例1 8 :酮苯丙酸組合物V及W 利用下表4所列之組份分別製備組合物V及W。所使3的 聚合皮膚穿透加強劑為蒼黃膠，其以”KELTROL T”之商品 名購自Μ ο n s a n t 〇 ( S a n D i e g 〇， C A )。所使用的親脂性溶劑 為乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。酮苯丙酸皮膚穿透性
522021 五、發明細（22) --- 依實例1所述偵測。結果示於下表6及圖5及6中。
實例1 9 :酮苯丙酸組合物X至Z 依下表4所列之組份分別製備組合物X至z。所使用之聚 合皮膚穿透加強劑是蒼黃膠（KELTROL T)。所使兩的親脂 性溶劑是乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。如實例1所述 偵測酮笨丙酸皮膚穿透量。結果示於下表6及圖6中。
實例2〇 :酮苯丙酸組合物AA 利用下表4所列之組份製備組合物AA。所使用的聚合皮 膚穿透加強劑是蒼黃膠（KELTROL T)。所使用的親脂性溶 劑是丙二醇及Migl yol 8 1 0，一種癸/辛酸三甘油酯溶液之 混合物，自Huls America 購得（Piscataway，NJ)。酮苯丙 酸皮膚穿透性依實例1所述偵測。結果示於下表6及圖6 中 〇
實例2 1 :嗣苯丙酸組合物B B 利周下表4所列之組份製備組合物BB。所使用的聚合皮 膚穿透加強劑是蒼黃膠（KELTR〇L T)。所使用的親脂性溶 劑是乙酵及有辛酸及癸酸之混合物二酯（M i g 1 y ◦ 1 8 4 0 )之 混合物。酮苯丙鼓皮膚穿透性依實例1所述偵測。結果示 於下表6及圖6中。
苐26頁 522021 五、發明說明（23) 表4:國苯丙酸蒼黃膠組合物 組份(wt%) Q R S T U V A部份: 蒼黃膠 2 2 2 2 2 2 水 61 61 61 61 61 61 B部份: 國苯丙酸 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 乙醇 30 30 30 30 30 10 異丙醇 - - - - - 10 丙二醇 - - - - - 10 表4 : 肉豆蔻酸異丙酯 5 5 嗣苯丙酸蒼黃膠組合物 5 5 5 ，5 組份(wt%) W X Y Z AA BB A部份: 蒼黃膠 2 2 2 2 2 2 水 61 76 76 76 61 61 B部份: 園苯丙酸 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 乙醇 10 15 15 15 30 30 異丙醇 10 - - - - - 丙二醇 10 - - - - - Miglyl 810 - - - - 5 - Mygloyl 840 - - - - - 5 22 ： 肉豆蔻酸異丙酯 5 嗣苯丙酸組合物CC 5 5 5 - -
利闬下表5所列之組份製備組合物CC。所使用的聚合皮 膚穿透加強劑是羥丙基曱基纖維素，其可以Met hoc e 1 E4M
第27頁 522021 五、發明說明（24)
Premium, NFn 之商口口口名講自 Dow Chemical Company (M i d 1 a n d，Μ I )。所使用的親脂性溶劑是乙醇及肉豆蔻酸 異丙酯之混合物。酮苯丙酸皮膚穿透性依實例1所述製 備。結果示於下表6及圖7中。
實例23 :酮苯丙酸組合物DD 依下表5所列之組份製備組合物DD。所使用的聚合皮膚 穿透加強劑是丙二醇藻酸酯。所使周的親脂性溶劑是乙醇 及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。酮苯丙酸皮膚穿透性依實例 1所述偵測。結果示於下表6及圖7中。 表5酮苯丙酸組合物 組份(wt%) CC DD 甲基纖維素 3 編 _PG藻酸酯 - 一> j 水 60 76 酮苯丙酸 2.5 2.5 乙醇 30 15 肉豆蔻酸異丙酯 5 5 A部份: B部份: 實例24 :穿透性概況之比較 如實例1所述地決定酮苯丙酸穿透之累積劑量。結果示 於下表6及圖1至7。 表6示出依本發明製備之各實例組合物，在1、2、4、 8、2 0及2 4小時後酮苯丙酸穿透之累積量，並加上商品化 之樣品（P r 〇 f e n i d )。這些數據說明當與迄今可運周之組合
第28頁 522021 五、發明說明（25) 物比較，本發明在穿皮遞送NSAI藥物上具有極佳能力。圖 1至7是由表6所示.資料所產生之圖型。顯然且如圖型所充 份代表的，本發明組合物經由酮苯丙酸有效的皮膚穿透遞 送，較商品化組合物還要快速。 表6:累積的酮苯丙酸穿透力（微克/公分2) 小時 商品 A B C D E F G 1 0 145 80 59 81 113 85 48 2 0 392 207 142 200 334 246 141 4 〇 650 417 312 487 520 402 351 8 2.1 1432 698 631 1021 976 802 696 18 - 2222 1735 1163 1785 - - - 20 7.8 - - - - 1947 1755 1321 24 13.1 2410 2019 1405 1979 2229 2048 1515 表6 (續 小時 ): Η 累積的酮苯丙酸穿透力（微克/公分 I J K L Μ Ν 0 2) Ρ Q 1 115 74 63 14 21 87 121 57 51 34 2 293 171 161 55 81 245 347 160 233 112 4 487 370 352 153 223 535 745 347 450 302 8 903 761 705 372 511 1257 1532 768 867 800 20 1781 1666 1465 976 1208 2458 2568 1531 2287 1434 24 2024 1865 1635 1167 1403 2677 2738 1738 2501 1764
第29頁 522021 五、發明說明（26) 表6 (續）：累積的嗣苯丙酸穿透力（微克/公分2)
小時 RSTUVWXYZAA 1 160 23 59 96 125 64 31 66 9 3 2 362 97 186 220 299 178 122 160 41 19 4 798 306 473 498 725 460 248 358 134 71 8 1463 785 1159 1130 1417 1020 556 718 343 197 20 2386 1840 2362 2400 2552 2250 1290 1516 896 522 24 2569 2103 2677 2660 2872 2595 1491 1749 1052 596 表6(續）：累積的酮苯丙酸穿透力（微克/公分2) 小時 BB CC DD 1 14 136 60 2 49 263 161 4 128 536 327 8 287 986 575 20 602 1674 1290 24 663 1793 1495 為進一步評估本發明 組合物之效力 ，依美國專利案N ◦. 5，093， 133 Wisniewski e t a 1 (比較$ a合物1 )及美國專利 案No. 4, 393, 076 Nod a e t a 1 (比較$ ;且合物2 )製備比較用 第30頁
522021
五、發明說明（28) 表7比較實例累積的酮苯丙酸穿透力（微克/公分2) -煙__比較組合物1 比較組合物2 1 0 0 2 0 0 4 4 0.4 8 15 5.5 20 73 36 24 103 64 圖解比較表7之數據以選出圖8之組合物。穿透量數據說 明依據本發明之組合物可遞送較多的N S A I藥物，且快速 些’此與先前技藝之組合物比較而言。
實例2 5 ·異丁苯丙酸組合物e E 利用下表8所列之組份製備組合物EE。所使用的聚合皮 膚穿透加強劑是聚丙烯酸聚合物（CARB0P0I? 94 0 )。所使 用的親脂性溶劑是乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。如實 例1所述地偵測異丁苯丙酸之皮膚穿透量，利用和酮苯丙 酸相同之技術。
組合物EE中異丁苯丙酸之穿透量與商品化局部Ibuleve 製劑比較（Diomed Development Ltd. Hitchin，United Kingdon)。和商品化組合物比較下，異丁苯丙酸自組合物 EE以較快速率穿透。穿透研究之結果示於下表9及圖9。 實例26 :異丁苯丙酸組合物FF 利用下表8所列之組份製備組合物F F。所使用的聚合皮 膚穿透加強劑是蒼黃膠（KELTROL T)。所使用的親脂溶劑
苐32頁 522021 五、發明說明（29) 是乙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。如實例1般偵測異丁 苯丙酸之皮膚穿透性。結果示於下表9及圖9。 和商品化組合物比較，異丁苯丙酸自組合物F F較快速穿 透。
實例27 :異丁苯丙酸組合物GG 利用下表8所列之組份製備組合物GG。所使用的聚合皮 膚穿透加強劑是蒼黃膠（KELTROL T)。所使用的親脂溶劑 為乙醇，異丙醇及肉豆蔻酸異丙酯之混合物。結果示於下 表9及圖9。 和商品化組合物比較，異丁苯丙酸以較快之速率穿透自 組合物G G。 表8異丁苯丙酸組合物 組份(wt%) EE FF GG A部份： CARBOPOL 940® 2 - 一 蒼黃膠 - 2 2 水 63 63 63 B部份： 異丁苯丙酸 5 5 5 乙醇 30 30 15 異丙醇 - - 15 肉豆蔻酸異丙酯 5 5 5
522021 五、發明說明（31) 表10:人類皮膚測試累積的酮苯丙酸穿透力（微克/公 分2) 小時 組合物Q 商品 1 34 0 2 112 0 4 302 0 8 800 2 20 1434 8 24 1764 13 證實蛇皮試驗之結果，組合物Q遞送酮苯丙酸較快且較 大程度於商品化之組合物。 上文係用以說明而非限制本發明。在不偏離本發明真義 及範圍上可有許多的變化及修飾。
第35頁
I

Claims (1)

  1. 522021 案號 87Π8431 今（年S月曰_修正未 六、申請專利範圍 1 . 一種適於局部施用，具有半固體稠度之水性醫藥組合 物，其含有： 一種異丁苯乙酸群之非類固醇抗發炎藥，其量為組合物 重量的0. 1至1 0%， 一種非鹼性之聚合皮膚穿透加強劑，其含量足以加強該 抗發炎藥之皮膚穿透力，該聚合皮膚穿透加強劑為水可分 散之酸聚合物，多糖膠及其混合物群中之一員； 一種載劑，其實質上由水組成；及 一種親脂性溶劑，其為脂族C2-C8醇及脂族（：8-c3()酯之混 合物，該親脂性溶劑之含量為1 0至4 0 % ; 該組合物所含該脂族C2-C8醇與該C8-C3。酯之重量比為1至 Ί 〇 2 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該抗發炎藥 是一種芳基丙酸衍生物。 3. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該非類固醇 抗發炎藥是下列中一成員，包括：克苯丙酸 (cliprofen)、芬苯丙酸（fenoprofen)、福苯丙酸 (fluprofen)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、酮苯丙酸 (ketoprofen)、芬吼芬（fenbufen)、醇苯乙酸 (alcofenac)、戊曱苯乙酸納（amfenac Sodium·)、芬可苯 乙酸（fenclofenac)、異丁苯乙酸（ibufenac)、萘普辛 (naproxen)、萘普醇（naproxol)及二芬沙（diflunisal) 〇 4. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該抗發炎藥 是酿1苯丙酸。
    O:\55\55785-910523.ptc 第36頁 522021 案號 87118431 年彡月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中該抗發炎藥 其中該抗發炎藥 其中該聚合皮膚 其中該聚合皮膚 其中該聚合皮膚 ，其中該半乳甘露 ，其中該半乳甘露 ，其中該聚合皮膚 5 ·根據申請專利範圍第1項之組合物 是異丁苯丙酸。 6 .根據申請專利範圍第1項之組合物 是吼若肯（piroxicam) 〇 7. 根據申請專利範圍第1項之組合物 穿透加強劑是聚丙稀酸。 8. 根據申請專利範圍第1項之組合物 穿透加強劑是碳聚物（c ar b om er )。 9 .根據申請專利範圍第1項之組合物： 穿透加強劑是半乳甘露聚糖膠。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之組合物 聚糖膠是瓜爾膠。 1 1 .根據申請專利範圍第9項之組合物 聚糖膠是刺槐木豆膠。 1 2.根據申請專利範圍第1項之組合物 穿透加強劑是多糖膠，選自下列包括：瓊脂膠，藻酸鹽， 碳膠，鹿角菜膠，ghatti膠，瓜爾膠，刺梧桐膠，kadaya 膠，刺槐木豆膠，鼠李聚糖膠，蒼黃膠，及其混合物。 1 3.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該聚合皮膚 穿透加強劑是纖維素衍生物。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之組合物，其中該纖維素 衍生物是選自下列包括：乙基纖維素，曱基纖維素，羥丙 基纖維素及其混合物。 1 5 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該脂族C2- C8
    O:\55\55785-910523.ptc 第37頁 522021 _案號87118431_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 醇是選自下列包括：乙醇，正丙醇，異丙醇，丙二醇，甘 油及其混合物。 1 6.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該脂族 C8-C3Q酯是選自下列包括：乙酸乙酯’乙酸丁酯’月桂酸 乙酯，丙酸曱S旨，丙酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異 丙ί旨及其混合物。 1 7.根據申請專利範圍第1項之組合物，其進一步包括可 提供該組合物在3至7. 4範圍之缓衝ρ Η值之缓衝系統。
    O:\55\55785-910523.ptc 第38頁
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